La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer

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1 La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer
André Delacourte Unité Inserm 422, Lille,France Plaque ou DNF; pathologie Abeta ou pathologie tau: où est la poule,où est l’œuf? Depuis Alois Alzheimer, on se demande quelle est la signification physiopathologique de ces stigmates observés au microscope ou révélés par analyse biochimique. Cette présentation, axée sur l’histoire de tau, mais qui parle d’Abeta, montre leurs rôles respectifs. Une autre présentation, basée sur l’histoire d’Abeta, vient compléter celle ci.

2 Alois Alzheimer, 1907 Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg Z Psychiatr 1907;64: Aloïs Alzheimer, neuropathologiste allemand, a montré qu’il existait des démences d’origine organique. Il a ainsi pu décrire une pathologie caractérisée par deux types de lésionscérébrales: les plaques et la dégénérescence neurofibrillaire. Cette maladie s’appelera la maladie d’Alzheimer. Dès ce premier article, et cela s’est confirmé au cours du temps, les chercheurs ont essayé de savoir laquelle des deux lésions était liée à la cause et donc l’autre à la conséquence. Où est la poule, où est l’œuf ? Deux types de lésions cérébrales dans le néocortex d’une patiente démente, Augusta D.., 53 ans

3 Dessins de DNF d’Alois Aloïs Alzheimer a surtout été intrigué par la DNF et par tous les types de lésions neuronales. C’est lui qui a également mis en évidence les corps de Pick de la maladie de Pick. Ces deux typesde lésion sont argentophiles, et elles sont révélés par des techniques d’imprégnation argentiquesur coupe de tissu, un peu comme une photographie.

4 Thioflavine, un marqueur des plaques et de la DNF
Les plaques amyloïdes: coloration au rouge Congo et thioflavine Les deux lésions de la maladie d’Alzheimer sont colorées par la Thioflavine. La dégénérescence neurofibrillaire (tangles) est donc colorée (flêche, voir également la diapositive suivante). Nous savons actuellement que ce colorant se fixe sur tout type d’agrégat protéique résultant d’un empilement sous forme de structure bêta. Ces’agrégats « amyloïdes » sont particulièrement insolubles et résistantsà la protéolyse, expliquant leur persistence dans le tissu cérébral. Amyloïde est un terme donné dans les années 1930 pour ce type de structure ressemblant aux substances amylacées. Divry, P., Etude histochimique des plaques séniles. J. Belge Neurol. Psy, : p

5 Ghost tangle Coloration par la thioflavine.
Il s’agit ici d’une lésion de dégénérescence neurofibrillaire. Le neurone est en « phase terminale ». La membrane cytoplasmique a disparu, ainsi que le noyau. La DNF qui, aux premiers stades, est essentiellement marquée par des anticorps anti-tau est ici « tau négatif » mais marquée par la thioflavine. Coloration par la thioflavine. Visualisation par immunofluorescence

6 Filaments de la substance amyloïde PHF: paires héloïdales de filaments
La microscopie électronique a montré que les filaments de la dégénérescence neurofibrillaire (DNF) sont différents des plaques. La DNF est constituée de l’empilement de paires de filaments en hélice (PHF) tandis que les plaques amyloïdes sont formées de filaments plus fins, droits. Kidd, H. (1964). “Alzheimer's disease. An electron microscopical study.” Brain 87:

7 1984: le début de l’ère moléculaire
Glenner, G.G. and C.W. Wong, Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun, (3): p : Brion, J.P. et al (1985) Immunological detection of tau protein in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease. Arch.Biol. 95: Pathologie tau intra-neuronale Peptide agrégé A dans le néocortex L’histoire moléculaire de la maladie d’Alzheimer a débuté en 1984 avec la découverte du composé de base des plaques amyloïdes: le peptide Abeta, et en 1985 avec la mise en évidence que les filaments de la dégénérescence neurofibrillaire (DNF) sont composés de protéine tau. Avant 1997, les critères de diagnostic dit certain reposaient uniquement sur les plaques amyloïdes (critère de Katchaturian et du CERAD). Enfait, le nombre de plaques ne permet pas de différencier un Alzheimer infracliniqued’un Alzheimer clinique ( pas de corrélation avec la démence), pas plus que de distinguer un Alzheimer d’une démence à corpsde Lewy (la synucléopathie n’était pas quantifiable). Il a fallu attendre1997 pour revenir au diagnostic neuropathologique correct de la MA tel que décrit par Alois Alzheimer. Effectivement, la DNF est incontournable dans la MA, pour son diagnostic et pour décrire sa physiopathologie. Critères du CERAD Stades de BRAAK Critères pour le diagnostic neuropathologie de la maladie d’Alzheimer: 1997 "Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. The National Institute on Aging, and Reagan Institute Working Group on Diagnostic Criteria for the Neuropathological Assessment of Alzheimer's Disease." Neurobiol Aging 18(4 Suppl): S1-2 ; J Neuropathol Exp Neurol 56(10):

8 Hypothèse de la cascade amyloïde
APP A Hardy, J.A. and G.A. Higgins, Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. Science, (5054): p - Hardy J and Selkoe, D. Science July 2002 Neurodégénérescence Tau Les mutations sur APP et PS1 ou PS2 sont responsables des formes familiales autosomiques dominantes. Ces formes provoquant une surproduction de Abeta, son agrégation et une démence, ceci a généré le concept de la cascade amyloïde, à l’origine de la pathologie Alzheimer. A noter que la DNF est représentée dans une phase très tardive (tangles). Certains diront que c’est déjà une chance qu’elle soit mentionnée. Alors que ce concept était logique et intéressant en 1992, étant donné ce que l’on savait, le fait de récidiver en 2002 est surprenant. En effet, la perception de la pathologie tau a bouleversé le paysage Alzheimer à partir des années 1998. La dominance de cette théorie de la cascade aamyloïde explique les égarements du diagnostic neuropathologique (diapositive précédente). Déficit cognitif

9 La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer
L’analyse biochimique a permis de visualiser ce processus dégénératif. Pour comprendre la pathologie tau, il faut absolument avoir une vision spatio-temporelle.

10 Quantification de la pathologie 
A A A A A A6 Immuno-blot avec un anti-phospho tau (AD2: Ser-P 396/404) C C C C C C6 t69 t64 t60 Protéines tau pathologiques PHF-tau Les protéines tau pathologiques sont analysées dans des homogénats de tissu cérébral prélevés dans le cortex pariétal La technique utilisée est celle des immuno-empreintes (western blot) L'anticorps est dirigé contre un site de phosphorylation. Il s'agit ici de l'anticorps monoclonal AD2 Est comparé ici le cortex pariétal de patients Alzheimer par rapport à celui de témoins âgés On peut noter que les protéines tau pathologiques, reconnaissables car elles sont constituées d'un triplet caractéristique (tau 60, 64, 69), sont détectées uniquement chez les patients Alzheimer. Nous savons qu’il s’agit d’une signature biochimique spécifique, un véritable code-barre, puisque d’autres pathologies tau ont un code barre différent (doublet supérieur de la PDP, doublet inférieur de la maladie de Pick,…). Cette technique visualise le processus de dégénérescence neurofibrillaire, par une approche biochimique. A1-A6 : cortex pariétal de patients Alzheimer, C1-C6 : témoins âgés

11 Visualisation de la pathologie 
DNF Plaque neuritique La pathologie tau affecte les corps cellulaires des neurones et également les extensions neuritiques. Elle touche donc tout le réseau de communication. Chez ce patient au dernier stade de la maladie d’Alzheimer, tous les territoires du néocortex sont touchés de cette manière. Révélation de la pathologie tau avec AD2, un anticorps contre la protéine tau phosphorylée.

12 Le gène tau et les isoformes tau
Microtubule-associated protein 3R 4R Le gène tau et les isoformes tau Gene promoter +1 17q21 -1 1 2 3 4 4A 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 5' 3' 1 4 5 11 12 13 7 9 10 2 3 Central nervous system: mRNA -1 (A) n 352 Foetus kDa CNS: Tau isoforms 4R 441 2+ 3+ 10+ 381 410 383 412 Adult La pathologie tau étant un marqueur puissant de la maladie d’Alzheimer, il convient dese demander à quoi sert cette protéine. - Le gène des protéines tau se trouve sur le chromosome 17. - Dans le système nerveux central, il y a six ARN messagers différents de tau, généré par épissage alternatif. - Il y a donc production de six protéines Tau différentes, six "isoformes". - Les protéines tau diffèrent par l'insertion des régions peptidiques codées par les exons 2, 3 et 10. - Il y a 3 isoformes avec la région exon 10 (10+) - Il y a trois isoformes sans la région de l'exon 10 (10-) - La région peptidique de l'exon 10 correspond à une quatrième zone répétée (R), point d'ancrage compolémentaire sur le dimère de tubuline. Il y a donc 3 isoformes 3R et 3 isoformes 4R. Les 3R sont 10- et les 4R sont 10+. 3R

13 La phosphorylation de Tau contrôle la stabilité du microtubule
La phosphorylation de tau permet de contrôler son interaction avec les dimères du tubuline, pour stabiliser correctement les microtubules. Les microtubules sont des structures labiles, qui doivent être stabilisées tout en gardant une certaine « souplesse » adaptée à la plasticité des connections nerveuses. On peut penser qu’il faut non seulement un niveau de phosphorylation bien adapté, mais également que ce soit des sites spécifiques qui soient phosphorylés, pour une fonction précise. La protéine tau possède environ 80 sites phosphorylables, et les combinaisons sont innombrables.

14 Sites de phosphorylation sur Tau
AD2 PHF-1 AT100 PHF-27, TG3 AP422 PHF-27 / TG3 422 AP422/ 988 Sites pathologiques S409 S208 S210 S404 S412 S202 T212 T205 S214 T403 S413 12E8 S199 T231 S235 S400 S416 S305 1 T39 S46 T50 T69 T153 T175 T181 S198 T217 S237 S241 S262 S285 S324 S352 S356 S396 S422 R1 R2 R3 R4 Les protéines tau sont normalement phosphorylées sur de nombreux sites (Sérine Thréonine). Les sites de phosphorylation sur les protéines tau natives sont indiqués.  - Les anticorps qui reconnaissent ces sites sont mentionnés: ex AT8, AD2.  - Certaines kinases impliquées dans la phosphorylation de tau ont été caractérisées. - Les anticorps qui reconnaissent les sites de phosphorylation "pathologique" (observée uniquement sur les protéines tau des filaments pathologiques) sont cerclés en blanc (ex: AT100, PHF-27, AP422). - Les protéines des PHF sont anormalement phosphorylées. Il s'agit de protéines tau pathologiques.  Nous allons voir que leur détection grâce à des anticorps dirigés contre des sites de phosphorylation sur Tau révèle bien la dégénérescence neurofibrillaire, son intensité, et sa nature. Sites normaux 181 202 205 212 214 231 235 262 396 404 AT270 AT8 AT180 12E8 AD2/PHF-1 Tau 1

15 + Tau 4R + DNF Hyper phosphorylation Phosphorylation anormale N-ter
AT270 (Ser181) pS (Ser ) pT231 (Thr231) pS (Ser ) AD2 N-ter P P P AT100 (Thr212 Ser214) TG3 (Thr231) AP422 (Ser422) P Domaines de liaison (4R) P P DNF C-ter En résumé, il existe des isoformes 4R (schéma de cette diapositive) qui stabilise davantage les microtubules que les formes 3R. Il y a également des variations de phosphorylation possibles sur de nombreux sites qui permettent des régulations très fines de l’interaction de la protéine tau avec lesmicrotubules. Mais chaque erreur dans l’expression de ces isoformes ou au niveau de l’état de phosphorylation va provoquer des dommages collatéraux importants. Hyper phosphorylation + + Phosphorylation anormale

16 Le rôle des protéinesTau
Tau proteins APP PS1, BACE Vésicule cargo microtubule APP Kinésine-2 (ch légère) Kinésine-1 (ch lourde) + 1. Les microtubules sont des filaments du cytosquelette. 2. Ils servent à transporter les matériaux synthétisés par le corps cellulaire du neurone vers les terminaisons nerveuses. 3. Les microtubules sont constitués par l'assemblage de dimères de tubuline. 4. Les microtubules sont des structures labiles, stabilisées par les protéines tau. 5. Les isoformes tau avec la région "exon 10" se fixent plus fortement à la tubuline, et stabilisent davantage les microtubules. 6. L'interaction tau - tubuline est également régulée par le stade de phosphorylation des protéines tau Les protéines tau sont donc les traverses des rails microtubulaires. Indirectement, la protéine tau joue un rôle très important, en évitant les déraillements. Microtubules: les rails du transport intra-neuronal

17 Stratégie d’analyse de la pathologie tau:
MA “Sporadique ” 99,7% MA familiale (0.3%) Les scientifiques voulant explorer la physiopathologie tau ont essentielement deux choix : Travailler sur les formes génétiques de la MA, exceptionnelles, mais qui permettent de travailler avec les gènes app, ps1 ou ps2 pour modéliser la MA familiale, et éventuellement pour extrapoler aux formes sporadiques travailler sur les formes sporadiques de la MA. Cette démarche s’attaque directement aux formes les pluscommunes, mais étant donné qu’il n’y a pas de marqueurs génétiques, il faut trouver des marqueurs biochimiques. - Concernant cette deuxième approche, la seule démarche possible est d’analyser de tissu cérébral de patients Alzheimer à différents stades de la maladie ainsi que des « contrôles » parfaits ou au stade infra-clinique de la MA. - L’important pour ces deux approches est de se rencontrer quelque part, à mi-chemin. Tout le domaine de la maladie d’Alzheimer aura été exploré. APP* PS1*, PS2 Marqueurs biochimiques Marqueurs génétiques

18 Analyse spatiotemporale de la pathologie tau

19 Age >75 ans 60 Le chemin de la pathologie tau au cours du vieillissement et de la maladie d’Alzheimer. 60 MCI 60 Temporal ctx Démence type Alzheimer Delacourte, A. et al. (1999). “The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer’s disease.” Neurology 52: polymodal association ctx Le chemin est - progressif - séquentiel - invariable - hiérarchique Quantification des protéines tau pathologiques (donc de la dégénérescence neurofibrillaire) dans différentes régions cérébrales, par la technique des immuno-empreintes Les régions cérébrales étudiées sont désignées en fonction de la nomenclature de Brodmann (ex: aire 21= temporal moyen) La sonde immunologique utilisée est l'anticorps monoclonal AD2 130 cerveaux ont été étudiés 60 proviennent d'un étude prospective de témoins non-déments 70 proviennent de patients déments, essentiellement des patients Alzheimer L'étude était multidisciplinaire (clinique, neuropathologique, biochimique) Au total, certains patients sont peu touchés par la dégénérescence neurofibrillaire (DNF), d'autres le sont plus, ou sont affectés dans toutes les régions On peut noter que la dégénérescence neurofibrillaire n'est pas située au hasard dans le cerveau, mais qu'elle suit un chemin précis qui est caractéristique, séquentiel, hierarchique, prédictible, de la région hippocampique vers le cortex temporal, puis les régions corticales associatives, puis les régions primaires motrices et sensitives Nous avons distingué 10 stades d'extension de la dégénérescence neurofibrillaire, qui correspondent à 10 régions cérébrales touchées successivement Occipital

20 10 régions affectées séquentiellement = 10 stades
Stage 0: pas de détection de PHF-Tau S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 Stage 1: cortex transentorhinal Stage 2: cortex entorhinal Stage 3: hippocampe Stage 4: pôle temporal Stage 5: cortex temporal inférieur Progression de tau Stage 6: cortex temporal moyen Stage 7: cortex polymodal associatif Stage 8: cortex unimodal Les non-déments peuvent aller jusqu’au stade 6, voire 7. Tous lesMCI ont une pathologie tau. On peut noter que les cas déments, de type Alzheimer, correspondent aux cas où la DNF affecte 7 régions cérébrales ou plus, en particulier les régions corticales associatives, celles qui sont responsables de nos fonctions cognitives. Stage 9a,b,c: cortex secondaire moteur et sensitif Stage 10: cortex primaire moteur et sensitif 10 régions affectées séquentiellement = 10 stades La pathologie Tau connaît l’anatomie

21 Stade 0 Occipital Frontal
Nous avons distingué 10 Stages d'invasion de la pathologie tau, qui correspondent aux 10 régions cérébrales touchées successivement, selon un ordre pratiquement invariable, hiérarchique (de la région hippocampique vers les régions très associatives, puis vers les régions corticales primaires). La pathologie tau est analysée par une approche biochimique. Elle visualise le processus de « dégénérescence neurofibrillaire » visualisé par des observations au microscope optique par les neuropathologiste. La pathologie tau a une signature biochimique de type « Alzheimer », avec son triplet caractéristique (d’autres tauopathies sont caractérisées par d’autres signatures biochimiques et morphologique de la dégénérescence neurofibrillaire). Au Stage 0, aucune région cérébrale n'est affectée par la dégénérescence neurofibrillaire. C'est ce qui est observé dans la population générale jeune (moins de 70 ans) Nota bene pour la suite: Relation anatomo-clinique: Vous ne pouvez pas espérer une relation très précise entre une région touchée et un signe cognitif précis, car interviennent  comme mentionné dans mon site, d’autres facteurs aggravant (atteinte vasuclaire additionnellle possible) ou compensateurs (neuroplasticité plus ou moins effective). Mais il faut retenir que la pathologie tau a un sens, dans la mesure ou le chemin de la pathologie va dans le sens des signes cliniques: perte de mémoire (hippocampe touché) puis progressivement aphasie (cortex temporal médian et supérieur touché (comme dans la démence sémantique), puis frontal antérieur et aire de Broca qui sont différentes aires du langage), apraxie ( frontal touché ) agnosie (pariétal, occipital). L’atteinte frontale peut provoquer également des troubles du comportement.   ( La fonctionnalité de chaque aire cérébrale est mentionnée dans notre lexique: voir aire de Brodmann). Plus la pathologie tau avance dans le cortex , plus le chemin devient variable, selon la vulnérabilité individuelle.  La variation de l’atteinte des régions du cortex associatif puis primaire provoque les variations cliniques inter-individuelles marquées. C’est pour cela que la maladie d’Alzheimer a un profil général et statistique assez précis et constant, mais que chaque cas à sa spécificité. Frontal

22 Stade 1 cortex trans-entorhinal cortex trans-entorhinal
Cortex trans-entorhinal touché. Toutes les personnes agées de plus de 75 ans ont une pathologie tau dans cette région. Cette région charnière fait partie du cortex limbique (cortex associé à la mémoire et aux émotions) cortex trans-entorhinal

23 Stade 2 Cortex entorhinal
La seconde région a etre touchée est le cortex entorhinal (aire de Brodmann 28). Le Stage 2 semble cliniquement silencieux. cortex entorhinal Probabement asymptomatique

24 Stade 3 Hippocampe Trois régions sont touchées par la dégénérescence neurofibrillaire au cours du vieillissement cérébral. La troisième région est l'hippocampe. La région hippocampique est une région vulnérable à la pathologie tau au cours du vieillissement. Cette région comme les deux précédentes sont situées à un carrefour important où transitent toutes les informations concernant la mémoire. Cette région peut etre atteinte par la pathologie tau sans avoir de dépots amyloide Des troubles cognitifs discrets (MCI) sont probables à ce Stage. MCI veut dire Mild cognitive impairment (troubles cognitifs légers et avant-coureur de la maladie d’Alzheimer) (voir les travaux de Dartigues et al). Hippocampe MCI possible

25 Stage 4 Cortex temporal antérieur Cortex temporal antérieur
Après la région hippocampique, le processus de dégénérescence neurofibrillaire s'installe dans le cortex temporal antérieur. Cette aire de Brodmann 38 est également une région « limbique » comme l’hippocampe. A ce Stage, on trouve généralement des dépots discrets de substance amylpide . Le MCI est presque systématique Cortex temporal antérieur MCI probable

26 Stade 5 Cortex temporal inférieur
Ensuite, c'est le cortex temporal inférieur qui est affecté par le processus de dégénérescence neurofibrillaire (aire de Brodmann 20). Les dépots d’amyloide, sauf cas exceptionnel. Sont présents dans le néocortex. On observe une agrégation du peptide Abeta 42. Les troubles cognitifs sont généralement légers. Cortex temporal inférieur MCI très probable

27 Stade 6 Cortex temporal moyen Cortex temporal moyen
Le cortex temporal moyen est également touché par la dégénérescence neurofibrillaire Il s’agit d’une évolution du Stage 5, tant pour la pathologie tau, amyloide que pour les signes cliniques. Cortex temporal moyen Légers troubles cognitifs probables

28 Stade 7 Cortex associatif polymodal Cortex associatif polymodal
La dégénérescence neurofibrillaire va s'installer simultanément dans toutes les régions corticales associatives (polymodales): le cortex frontal antérieur, le cortex temporal supérieur, le cortex pariétal inférieur A ce Stage les troubles cognitifs peuvent correspondre aux premiers Stages de la maladie d’Alzheimer. Les dépots d’amyloide sont significatifs. Cortex associatif polymodal Premiers stades de maladie d’Alzheimer

29 Stade 8 Aire de Broca (BA 44)
Ensuite, les régions moins associatives (dites "unimodales") sont affectées par la DNF, telle l'aire de Broca (aire de Brodmann 44) Il s’agit d’une avancée dans la maladie d’Alzheimer. On peut penser qu’il correspond aux formes modérées de la maladie d’Alzheimer. On peut noter que la progression de la pathologie tau est accompagnée en parallèle par une intensification des processus dégénératifs dans les premières régions touchées (région hippocampique) Aire de Broca (BA 44) Probable MA modérée

30 Stade 9 Aires unimodales Aires unimodales
La DNF va envahir ensuite les régions corticales primaires, visuelles et/ou motrices. Les dépots d’amyloide sont très importants. Il s’agit d’un Stage sévère de la maladie d’Alzheimer. Probable MA modérée à sévère

31 Stade 10 Toutes les régions sont affectées
Dernier Stage d'invasion de la DNF, puisque toutes les régions corticales sont affectées, ainsi que de nombreux noyaux sous-corticaux. Il s’agit du Stage terminal de la maladie d’Alzheimer, où aucune région n’est épargnée. Les dépots d’amyloide sont très importants. Stade terminal de MA

32 Progression de la pathologie tau des formes “sporadiques”
La comparaison avec d’autres pathologies « sporadiques » où la protéine tau joue un rôle prépondérant (tauopathie) permet de mieux comprendre sa progression dans la maladie d’Alzheimer. On peut noter que la pathologie tau peut remonter les connections cortico-corticales (Alzheimer) ou sous-cortico-corticales (paralysise supranucléaire progressive). En général, la pathologie tau tend à se développer en progressant d’une population neuronale où il y a une vulnérabilité « naturelle » à celle qui lui est le plus connectée. Il s’agit d’une réaction en chaîne, qui sous l’influence d’un facteur de risque va continuer sa progression irréversible..

33 Les relations entre tau et A
En fonction de la théorie de la cascade amyloïde, on peut s’attendre à ce que les dépôts de peptide Ab qui forment les plaques précèdent de plusieurs années, voire plusieurs décennies, la pathologie tau Ayant étudié la distribution spatio-temporelle de la pathologie tau chez plus de 150 patients non-déments et déments, et ayant mis au point un dosage de l’Ainsoluble, il nous était possible de vérifier cette hypothèse. Le dosage de A dans le tissu cérébral est expliqué dans un autre slide-show expliquant l’histoire du peptide A

34 Lien évident tau <--> A
Hip Tp Fr Pa Oc TpFPaOc « La bible » de tous les Alzheimérologues: le cerveau humain Tau A x-42 Dans le couloir A 42, 4 régions cérébrales ont été étudiées: le temporal, le frontal, le pariétal,l’occipital. Les cases sont d’autant plus foncées que les valeurs de A étaient élevées. On constate que A 40 arrive plus tardivement dans l’évolution. On constate également que A x-42 et tau se développent en parallèle. Tau peut même être détecté plus tôt. Conclusion: Il y a un lien où une synergie entre tau et A 42. Il est plus logique de penser que c’est A 42 ou la pathologie APP au sens large qui potentialise la pathologie tau et la synergise pour sa conquête de l’espace cérébral. Conclusion: Lien évident tau <--> A A x-40

35 Plaque sénile (ou plaque neuritique)
Neurite dystrophique tau+ (marqué par AD2) Fibrilles de substance amyloïde Il ne faut pas confondre plaque sénile et plaque amyloïde. La plaque sénile, ou plaque neuritique, est formé d’un core amyloïde (plaque amyloïde) entouré de neurites dystrophiques affectés par la dégénérescence neurofibrillaire (donc marquée par des anti-tau). On n’est donc pas surpris que la plaque sénile, qui réunit les deux stigmates de la MA, soit la lésion la mieux corrélée à la pathologie Alzheimer.

36 Tau et APP: une mauvaise rencontre
Hippocampus Entorhinal cortex Temporal pole Inf temporal cortex APP* Primary cortex APP* Polymodal association ctx Unimodal areas APP* Mid temporal cortex APP* Chemin de la pathologie tau Seuil clinique de démence Stades de pathologie tau années Formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer

37 Formes familiales jeunes de la maladie d’Alzheimer
Chemin de la pathologie tau S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 Transentorhinal Primary ctx APP* APP* Entorhinal Hippocampus Temporal pole Temporal inf Temporal mid Association ctx Unimodal ctx APP* La maladie d’Alzheimer familiale se manifeste vers 45 ans en moyenne. Pour cette pathologie génétique mendéléenne, il est clair que les dépôts d’A précèdent la pathologie tau. Mais il faudra attendre les premières traces de pathologie tau, qui arrivent natuellement entre 30 et 50 ans, pour que tout explose et que la pathologie tau se développe d’une manière extrêmement rapide, sous l’influence du dysfonctionnement majeur de APP. Stades de pathologie tau 25 50 40 Années