Les MICI à l’AGA Los Angeles, États-Unis, 20-25 mai 2006 MICI Physiopathologie La Lettre de l’hépato-gastroentérologue.

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1 Les MICI à l’AGA Los Angeles, États-Unis, 20-25 mai 2006 MICI Physiopathologie La Lettre de l’hépato-gastroentérologue

2 Un déficit génétique en peptides antimicrobiens prédispose au développement d’une MICI Rationnel – les peptides antimicrobiens intestinaux (appelés défensines) sont impliqués dans la défense de l’hôte contre les bactéries Méthode – analyse du nombre de copies du gène codant pour la défensine hBD-2 dans le sang total de patients et corrélation avec le niveau d’expression (ARNm) intestinal Résultats – dans la maladie de Crohn (MC), le nombre de copies du gène hBD-2 est plus faible dans les atteintes coliques que dans les atteintes iléales – il existe une corrélation positive entre le nombre de copies du gène et le niveau d’expression de hBD-2 au niveau de la muqueuse rectale  Conclusion. Un déficit génétique en hBD-2 prédispose au développement d’une MC colique AGA 2006 – Schmalzl H et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A359. 1 % < 44> 4 80 60 40 20 0 Nombre de copies du gène hBD-2 MC iléale < 44> 4 80 60 40 20 0 % Nombre de copies du gène hBD-2 MC colique

3 La Lettre de l’hépato-gastroentérologue L’ostéopontine, une molécule pro-inflammatoire impliquée dans la pathogenèse des MICI Rationnel – les taux plasmatiques d’ostéopontine (glycoprotéine sécrétée par les macrophages) sont augmentés au cours de la maladie de Crohn Méthode – conséquences d’un déficit en ostéopontine dans un modèle de colite expérimentale au DSS chez la souris Résultat – l’intensité de la colite et la sécrétion de cytokine pro-inflammatoire (IL-6) sont réduites chez les souris invalidées (OPN-/-) pour l’ostéopontine AGA 2006 – Zhong J et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A549. 2 15 10 5 0 Eau Eau + DSS OPN -/- eau OPN -/- DSS Score histologique p < 0,002 Eau + DSS OPN -/- eau OPN -/- DSS Eau 60 40 20 0 IL-6 plasmatique (pg/ml) NS p < 0,001 80

4 La Lettre de l’hépato-gastroentérologue Une hyperhomocystéinémie liée à une carence en folates et/ou en vitamine B12 est fréquente dans les MICI Rationnel – plusieurs études ont retrouvé une hyperhomocystéinémie légère à modérée au cours des MICI, mais les déterminants génétiques et nutritionnels de cette hyperhomocystéinémie restent mal connus Méthode – 121 malades avec une MICI comparés à 100 témoins sains Résultats AGA 2006 – Peyrin-Biroulet L et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A593. Patients MICI ContrôlesMICI versus contrôles Taux d’homocystéine (μmol/l) 11,810,4p = 0,0004 Taux de folates (ng/ml) 8,611p = 0,0036 Taux de vitamine B12 (pmol/l) 207255p = 0,0082 Polymorphismes des enzymes du métabolisme de l’homocystéine Taux d’homocystéine chez les homozygotes mutés vs non mutés + hétérozygotes MTHFR C677T MTHFR A1298C MTR A2756G MTRR A66G TCN C776G 0,0207 NS 0,0759 NS NS 3  Conclusions  une hyperhomocystéinémie, une carence en folates et en vitamine B12 sont fréquentes au cours des MICI  les taux d’homocystéine plasmatique sont plus élevés chez les patients homozygotes pour la mutation MTHFR C677T

5 La Lettre de l’hépato-gastroentérologue Un régime riche en sucre aggrave l’intensité des colites chez l’animal Rationnel – des études épidémiologiques suggèrent un lien entre consommation de sucre et prévalence des MICI Méthode – analyser les effets de différents régimes alimentaires chez des souris déficientes en IL-10 développant spontanément une colite Résultats – un régime riche en saccharose est associé à une colite plus sévère – un régime riche en fibres n’a pas d’effet bénéfique dans ce modèle AGA 2006 – Lee JW et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A350. CaecumCôlon gauche * p < 0,05 versus contrôles 0 1 2 3 4 * * Score histologique Contrôles  fibres  saccharose 4  Conclusion. Un régime riche en sucre pourrait expliquer l’augmentation de fréquence de l’épidémie de MICI dans les pays riches

6 La Lettre de l’hépato-gastroentérologue La protéine C réactive est surexprimée dans la graisse mésentérique dans la maladie de Crohn Rationnel – augmentation importante de la graisse mésentérique et de la protéine C réactive (PCR) dans la maladie de Crohn (MC) par rapport à la rectocolite hémorragique (RCH) Méthode – prélèvement peropératoire de graisse mésentérique chez l’homme Résultat – la PCR est exprimée physiologiquement chez l’homme dans les tissus adipeux. Elle est surexprimée dans la graisse mésentérique au cours de la MC * p < 0,05 ** p < 0,01 AGA 2006 – Gonzalez F et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2): A29. Graisse mésentérique (n = 16) 10 100 1 000 10 000 100 000 1 000 000 *** MCContrôlesRCH 1 Expression de la PCR (ARNm) 5  Conclusion. Ces résultats expliquent-ils le phénotype plus sévère de la MC chez les obèses ?

7 La Lettre de l’hépato-gastroentérologue L’adiponectine pourrait causer des lésions intestinales dans la maladie de Crohn Rationnel – l’adiponectine possède un effet anti-inflammatoire in vitro et in vivo – le taux d’adiponectine est augmenté dans la graisse mésentérique au cours de la maladie de Crohn Méthode – conséquences d’un déficit en adiponectine dans un modèle de colite expérimentale chez la souris invalidée pour le gène (knockout/KO) AGA 2006 – Fayad R et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A550. Score histologique WT DSS KO DSS KO DSS + APNr 4 2 0 * Résultats  les souris invalidées pour l’adiponectine (KO) sont protégées contre le développement d’une colite  l’injection intrapéritonéale d’une adiponectine recombinante (APNr) provoque une colite d’une intensité identique à celle observée chez les souris sauvages/non mutées (WT) 6

8 La Lettre de l’hépato-gastroentérologue Les leucotriènes, une nouvelle cible thérapeutique ? Rationnel – les leucotriènes (dont le LTB 4 ) sont des dérivés du métabolisme lipidique hautement pro-inflammatoires Méthode – effets d’un inhibiteur spécifique (JNJ 26993135) de l’enzyme de synthèse du LTB 4 (leucotriène A 4 hydrolase/LA 4 H) dans un modèle de colite au TNBS chez le rat Résultat – les inhibiteurs de LA 4 H réduisent l’intensité de la colite et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNF  ) AGA 2006 – Dunford PJ et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2): A346. *p > 0,05 **p < 0,01 * ** 6 4 2 0 Macro-score (1 -10) Contrôle TNBS seul 1030 60 mg/kg/j p.o. JNJ 26993135 + TNBS Score macroscopique ContrôleTNBS seul JNJ 26993135 ** 1 000 750 500 250 0 TNF  pg/mg protéine TNF 7

9 La Lettre de l’hépato-gastroentérologue Le cannabis pour traiter les colites inflammatoires… Rationnel – rôle pro- ou anti-inflammatoire des cannabinoïdes au niveau intestinal ? Méthode – étude du rôle des récepteurs aux cannabinoïdes dans un modèle de colite expérimentale chez l’animal (colite au DSS ou au TNBS) chez l’animal Résultats – les souris invalidées pour le récepteur aux cannabinoïdes (CB2) sont plus sensibles aux colites induites expérimentalement – l’agoniste synthétique de CB2 (molécule FE-200859) est efficace pour prévenir et réduire le développement d’une colite aiguë ou chronique AGA 2006 – Thuru X et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2): A41. 5% DSS FE-200859 ++ - + - - Score histologique ** 1 2 3 4 5 Score macroscopique TNBS 8

10 La Lettre de l’hépato-gastroentérologue La sérotonine expliquerait le syndrome de l’intestin irritable dans la maladie de Crohn en rémission Rationnel – les troubles fonctionnels intestinaux (TFI) sont fréquents dans la maladie de Crohn (MC) en rémission – la sérotonine est impliquée dans la genèse des TFI chez l’homme Méthode – 10 patients avec une MC en rémission (clinique et endoscopique) et présentant des signes de TFI ont été comparés à 10 patients avec une MC sans TFI AGA 2006 – Minderhoud IM et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A700. Résultat –dans la muqueuse colique, les taux d’ARNm de tryptophane hydroxylase (TpH)-1, qui est l’enzyme responsable de la synthèse de sérotonine, sont significativement plus élevés chez les patients avec MC avec TFI qu’en cas de MC sans TFI 0 1 2 3 * Ratio TpH-1/  -actine (ARNm) ContrôlesMC+TFIMC sans TFI * *p < 0,05 9