Définition de l’inflammation

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0 La réaction inflammatoire
Physiologie

1 Définition de l’inflammation
La réaction inflammatoire est la réponse à une agression d’origine exogène: cause infectieuse, traumatique ou endogène: immunologique, syndrome d’ischémie-reperfusion Composante de l’immunité innée, elle est généralement protectrice participant aux processus de défense naturelle et de réparation des tissus endommagés Réaction locale, rapide et le plus souvent d’expression transitoire, strictement contrôlée par de multiples mécanismes régulateurs immunologiques et immuno-neuro-endocriniens

2 Définition de l’inflammation
Reconnue par CELSUS, au 1er siècle, par quatre signes cliniques les signes cardinaux de la réaction inflammatoire Rubor et tumor cum calore et dolor Rougeur et oedème, avec chaleur et douleur

3 Définition de l’inflammation
Accumulation de cellules -leucocytes- et de médiateurs : médiateurs pro-inflammatoires facilitée par des modifications de la perméabilité vasculaire pour protéger l’intégrité de l’organisme, face à une agression Elle peut être locale, au site de l’agression, ou générale (s’accompagnant de signes généraux tels que fièvre, fatigue…) Elle évolue le plus souvent vers la guérison, Elle constitue le signal de danger, qui favorisera, si nécessaire, la mise en place d’une immunité spécifique

4 Définition de l’inflammation
Inadaptée : réaction d’hypersensibilité ou mal contrôlée, inflammation chronique, elle peut devenir agressive, composante majeure des Réactions immuno-pathologiques dans de très nombreuses situations : Infections persistantes, cancers, allergie, maladies auto-immunes…

5 1. Circonstances Agression Réponse de l’organisme Immunité innée
de nature traumatique ou infectieuse Réponse de l’organisme Immédiate Localisée Limitée dans le temps Suivie d’une phase de réparation-cicatrisation Immunité innée vis-à-vis des microorganismes

6 1. Circonstances 1.1.Signaux initiateurs
Différents types d’agression Les plaies, contusions Destructions mécaniques des tissus Arrêt circulatoire (ischémie) Substances figurées dards d’insectes, épines, fibres… Agressions par agents physiques

7 1. Circonstances 1.1.Signaux initiateurs
Différents types d’agression Agressions par des agents physiques Lésions thermiques Brûlures, Congélation-décongélation Lésions électriques Irradiations U.V., X, g, micro-ondes

8 1. Circonstances 1.1.Signaux initiateurs
Différents types d’agression Agressions chimiques: minérales, organiques, inhibiteurs métaboliques blocage de fonctions et/ou poisons mort cellulaire Agressions biologiques Microorganismes et leurs produits (toxines), Venins Caractéristiques communes : phénomènes de « surface » Agent provoquant des modifications de surface des cellules Agent constituant lui-même une surface anormale, activatrice

9 1. Circonstances 1.2.Type de réponse
TISSUS Inflammation aiguë Réaction cellulaire Déclenchée par l’agression Composante de l’immunité innée réaction protectrice Lésions cellulaires -tissulaires cause de morbidité Inflammation suraiguë Survenue brutale, forme sévère ex: le choc septique Formes réactives de l ’oxygène Médiateurs de l ’inflammation Cytokines Y Y Enzymes Inflammation

10 1. Circonstances 1.2.Type de réponse
TISSUS Formes réactives de l ’oxygène Inflammation chronique Inefficacité Persistance du stimulus Forme entretenue, délétère immuno-pathologique Th Médiateurs de l ’inflammation Cytokines B Y Y Enzymes Inflammation

11 2. La réaction inflammatoire 2. 1
2. La réaction inflammatoire 2.1. Initiation exemple : cause traumatique agression = signal Plaie avec brèche vasculaire Cellules endommagées produits dérivés Composants oxydés Microorganismes Tissu de revêtement Peau/muqueuses Capillaires

12 2. La réaction inflammatoire 2.2. Réponse vasculaire
Activation des plaquettes adhésion, agrégation, dégranulation libération de médiateurs vaso-actifs Activation des cellules endothéliales molécules d’adhérence, médiateurs Activation de la coagulation caillot de fibrine  fibrinolyse  fibrinopeptides production de plasmine  activation du complément Activation du système « contact » surface activatrice de la kallikréine  kininogène  libération de bradikinine Libération de facteurs vaso-actifs vasodilatation, modifications de la perméabilité vasculaire Systèmes activés et de composés chimiotactiques

13 2. La réaction inflammatoire 2.2. Réponse vasculaire
Systèmes activés, interconnectés Coagulation du sang lésion des vaisseaux, production de thrombine, caillot , fibrine  fibrinopeptides Bradykinine facteur Hageman activé, clivage du kininogène  peptide vasoactif / nerfs sensitifs Cellules endothéliales  surfaces d’ancrage, et chimiokines Complément différents activateurs (dont la plasmine)  anaphylatoxines C3a C5a Immunoglobulines Complément vasodilatation,  perméabilité vasculaire fuite plasmatique oedème

14 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire
Recrutement des leucocytes Facteurs chimiotactiques anaphylatoxines C3a, C5a Chimiokines origine endothéliale IL-8 peptides bactériens, éventuellement N-formyl peptides: FP fMLP (méthion, leuc, phénylalan) Facteurs chimiotactiques Y C5a C3a FP FP chimiokines Afflux de leucocytes

15 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire
Recrutement des leucocytes Transmigration en réponse aux facteurs chimiotactiques polynucléaires et monocytes en 24 à 48h adhérence à l’endothélium Molécules d’adhérence Familles des intégrines, sélectines… accumulation au sein du foyer inflammatoire

16 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire
Rôle essentiel de la cellule endothéliale interface sang / tissus molécules d’adhérence Sélectines L (roulement) CD62L/ oligosaccharides CD34 (glyCAM-1) ELAM (sélectine E) CD31-PCAM-1/CD31 Intégrines (arrêt) Famille b2 (CD18) LFA-1(CD11a) / ICAMs Famille b1 (CD29) VLA-4 (CD49d) / VCAM-1 facteurs chimiotactiques recrutement et activation

17 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire
Accumulation tissulaire des leucocytes en réponse à des facteurs chimiotactiques chimiokines: IL-8 et MCP-1/CCL2 et à des facteurs libérés par les leucocytes eux-mêmes activés / engagement de récepteurs médiateurs de l’inflammation (PGs et LTs) sous le contrôle des cytokines pro-inflammatoires TNF, IL-1, IL-18... produites par les leucocytes activés, et les cellules endothéliales

18 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire
Propriétés des leucocytes Réponse aux stimuli environnementaux Survie (MM) ou nécrose (PN) Phagocytose des débris, des microorganismes Phagocytose

19 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire
Propriétés des leucocytes Systèmes enzymatiques activés dépendant de l’oxygène NADPH-oxydase NO synthase libération des FRO toxiques enzymes lysosomiales , protéines cationiques …etc Activité bactéricide

20 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire
Activation des leucocytes Activité microbicide  agents toxiques  action intracellulaire mais libération dans l’environnement Prévention des dommages tissulaires  formation d’un réseau fibres extracellulaires = piège composé d’ADN, histones, enzymes (élastase)  rapide: 10mn après activation Phénomène actif, ou stade précoce de la mort cellulaire ? Confinement des microorganismes

21 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire
Activation des leucocytes Médiateurs stockés exocytose Médiateurs néoformés dérivés de l’acide arachidonique Eicosanoïdes : PGs et LTs PAF-acether Médiateurs synthétisés Chimiokines Cytokines pro-inflammatoires phase d’amplification Y C3a C3b C5a Médiateurs de l’inflammation C3a

22 2. La réaction inflammatoire 2.4. Libération de médiateurs
Médiateurs précoces médiateurs stockés TNF, histamine exocytose médiateurs néoformés médiateurs lipidiques dérivés de l’acide arachidonique clivage par la PLA2 Variables selon la cellule Y C3a C3b C5a leucotriènes prostaglandines histamine TNF

23

24 2. La réaction inflammatoire 2.4. Libération de médiateurs
Médiateurs précoces médiateurs stockés histamine / amine vaso-active Augmentation, localement, du flux sanguin de la perméabilité vasculaire Accumulation de liquide, de protéines et afflux de cellules sanguines Mastocytes: localisation tissulaire à proximité des nerfs, vaisseaux

25 Activation cellulaire

26 2. La réaction inflammatoire 2.4. Libération de médiateurs
Médiateurs précoces médiateurs néoformés médiateurs lipidiques dérivés de l’acide arachidonique clivage par la PLA2 Y C3a C3b C5a leucotriènes prostaglandines histamine TNF

27 Activation cellulaire

28 2. La réaction inflammatoire 2. 4. Libération de médiateurs
Médiateurs lipidiques Les prostaglandines Les leucotriènes

29 Perméabilité vasculaire
2. La réaction inflammatoire  Libération de médiateurs Les leucotriènes : propriétés Infiltration cellulaire LTB4 Chimiotactisme Oedème Perméabilité vasculaire Contraction des fibres musculaires LTC4-D4 Bronchoconstriction

30 2. La réaction inflammatoire 2. 4. Libération de médiateurs
Les prostaglandines Libération à partir de l’AA COX-1 / constitutive COX-2/ induite par l’inflammation cellules productrices PGD2/ mastocytes PGI2 /endothélium PGF / utérus PGE2 / très nombreuses cellules Le Thromboxane A2 dérivé de l’AA, dans les plaquettes précurseur commun: PGH2 Thromboxane synthase TXA2

31 2. L’inflammation aiguë 2.4. Libération de médiateurs
Les prostaglandines : propriétés Phospholipides de membrane AA TxA2, PGI2 / vaisseaux, plaquettes PGF2 / muscle lisse (utérin) PGD2 / lymphocytes (Th2) cellules épithéliales PGE2 / neurones, ovaire, ostéoclastes…

32 2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de cytokines
Médiateurs tardifs Cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires contrôle de la réaction

33 2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de cytokines
Récepteurs activés reconnaissance des microorganismes PRRs, Pattern Recognition Receptors dont les TLRs, Toll-like Receptors Protéines NOD reconnaissance de cellules endommagées et de leurs dérivés « inflammation stérile »

34 2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de cytokines
Récepteurs activés Récepteurs membranaires et cytoplasmiques Composants génériques des microorganismes PRR (Pattern Recognition R) dont les TLR (11) Toll-like Recepteur protéines NOD-1 et -2 FPR (formyl-peptide R) Structures dérivées de l’hôte: protéines et lipides oxydés, hsp, ß-défensines… Promoteurs de l’inflammation stérile

35 2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de cytokines
Récepteurs activés Superfamille des récepteurs TLR/IL-1R région cytoplasmique conservée 11 membres dans la famille Toll (mammifères) différents ligands microorganismes et endogènes Produits des gènes NOD (> 20 membres) (nucleotide-binding oligomerization domain) Protéines cytosoliques NOD-1 et NOD-2 ligands bactériens non reconnus par les TLR peptidoglycanes

36 2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de cytokines
Voies de signalisation MyD88-dépendante recrutement de kinases: IRAK activation de NF-kB activation des MAPKinases et MyD88-indépendante NOD

37 2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de cytokines
Cytokines synthétisées Cytokines pro-inflammatoires IL-1, IL-6, TNF + GM-CSF Action locale Recrutement cellulaire Y TNF IL-1 IL-6

38 2. La réaction inflammatoire 2.6. Amplification
migration des effecteurs sur le site de l’agression L-sélectines Adressines VCAM Intégrines ICAM Flux sanguin CD62L LFA-1 VLA-4 TNF Chimiokines IL-8

39 constitution et maintien de l’infiltrat leucocytaire
2. La réaction inflammatoire  Amplification Rôle critique du TNF action locale activation des cellules endothéliales expression des molécules d’adhérence arrêt des leucocytes et transmigration constitution et maintien de l’infiltrat leucocytaire

40 2. La réaction inflammatoire 2.6. Amplification
Manifestations systémiques signes clinico-biologiques effets des cytokines /autres systèmes

41 2. La réaction inflammatoire 2.7. Expression
Rôle des cytokines IL-1, TNF  SNC Fièvre, somnolence, anorexie (amaigrissement) TNF, IL-6  myosine du muscle Cachexie GM-CSF  Moelle hématopoïétique Hématopoïèse IL-6  Hépatocytes Protéines de l’inflammation Signes généraux de l’inflammation

42 2. La réaction inflammatoire 2.8. Marqueurs biologiques
Signes biologiques utiles au diagnostic Protéines de l’inflammation, dont la CRP Profil protéique Vitesse de sédimentation Hémogramme

43 Protéines de l’inflammation protéines de la phase aiguë (PPA) cinétique de production
Variations par rapport à la normale Réponse rapide, grande amplitude, demi-vie courte (1j) 3100 Amplitude modérée, demi-vie plus longue (2-6 j) Phase aiguë 3000 CRP, protéine-C réactive (N < 6mg/L) SAA, protéine sérique amyloïde A x 300 antiprotéases (a1 antitrypsine, chym) haptoglobine, orosomucoïde fibrinogène Concentration plasmatique relative x 200 complément 100 albumine pré-albumine transferrine -100 7 14 21 jours

44 2. La réaction inflammatoire 2.8. Marqueurs biologiques
Examens biologiques Protéinogramme profil protéique, sous la forme d’un graphique fractions (5) des protéines plasmatiques séparées par électrophorèse quantification par densitométrie complété par des dosages: protéines sériques  g/L (adulte) protéine(s) de l’inflammation CRP / protéine C-réactive (< 5mg/mL) précocité / amplitude Haptoglobine (a1-gl) et/ou orosomucoïde (a2-gl) demi-vie plus longue interprété en tenant compte de la volémie hématocrite : hémodilution ou -concentration (en l’absence d’anémie) g/L Albumine 1, g/L a1-globulines g/L a2-globulines g /L b-globulines 7, g/L g globulines

45 2. La réaction inflammatoire 2.8. Marqueurs biologiques
Examens biologiques hémogramme Hyperleucocytose Stimulation de l’hématopoïèse Hyperplaquettose  106 plaquettes / µL Anémie modérée entre 8 et 11g/L d’Hb normochrome, normocytaire microcytaire si l’inflammation persiste

46 2. La réaction inflammatoire 2.8. Marqueurs biologiques
Examens biologiques Vitesse de sédimentation (VS) Examen simple, mais global peu spécifique Vitesse de la « chute » des globules rouges en suspension dans le plasma vitesse variable selon la morphologie et le volume des GR avec la concentration en protéine du plasma accélérée par la formation d’empilements en « rouleaux» / viscosité Mesurée en mm/ heure hauteur de la couche de plasma surmontant la couche de GR après 1, 2 ou 24h Variations par rapport à la valeur normale ≤ 10mm / 1ère heure Accélération dans les syndromes inflammatoires corrélée aux valeurs du protéinogramme pathologique > 15 mm /H et 20 mm/ F chez l’adulte de > 50 ans (  20 et 25 mm) et au cours de la grossesse Faussement normale hyperleucocytose > /µL polyglobulie hyperviscosité/ dysglobulinémie… anti-inflammatoires stéroïdiens

47 Marqueurs biologiques de l’inflammation
Valeurs normales < 6 mg/L g/L 1, g/L g/L g/L < 10 mm /1ère heure Leucocytes /mL Plaquettes /µL 4,2 -5,7 H / 4,0 - 5,3 F/ M/µL Marqueurs biochimiques Protéines de l’inflammation  dosage de la CRP Protéinogramme  globulines a1- globulines a2- globulines  albumine Vitesse de sédimentation (VS) Numération-formule sanguine  hyperleucocytose,hyperplaquettose  anémie (normochrome, normocytaire)

48 2. La réaction inflammatoire 2.9. Expression
Les signes cardinaux de l’inflammation

49 3. Devenir de la réaction Phases tardives de la réaction 3. 1
3. Devenir de la réaction Phases tardives de la réaction Réparation et cicatrisation Les effecteurs cellulaires Rôle des leucocytes (neutrophiles puis macrophages) Phagocytose des débris Mobilisation des fibroblastes (TNF) Stimulation de l’angiogénèse (chimiokines) Rôle des plaquettes Activation des fibroblastes ( PDGF), kératinocytes (EGF) Induction de néo-vaisseaux (ECGF) Rôle des fibroblastes Prolifération, sécrétion de protéines matricielles (collagène) Cicatrisation

50 3. Devenir de la réaction 3.1. Réparation et cicatrisation
Rôles des PPA (protéines de la phase aiguë) Participation à la défense contre une infection Epuration des substances toxiques (endotoxines)/ SAA Opsonisation des microorganismes : CRP Neutralisation des systèmes activés Inhibiteurs de protéases: a1-antitrypsine, -chymotrypsine Protection vasculaire Inhibiteur du PAF : CRP Réparation tissulaire, hémostase Fibrinogène

51 3. Devenir de la réaction 3.2. Réaction transitoire
Si elle est efficace Elimination de l’agresseur, du stimulus Inefficacité Echec de l’immunité non spécifique Persistance du pathogène  lien avec l’immunité spécifique Si elle est contrôlée Les systèmes de contrôle Réaction entretenue Persistance du stimulus Inflammation chronique  domaine de l’immunopathologie

52 4. Contrôle de l’inflammation 4.1. Rétro-contrôle
Réponse anti-inflammatoire: Analogues de récepteurs  récepteurs solubles: sTNFR, sIL-1R  pseudorécepteurs (decoy) dépourvus de domaines fonctionnels, récepteurs silencieux Famille du TNFR, IL-1R Récepteurs de chimiokines Analogues de cytokines  antagonistes de récepteurs: Il-1Ra Cytokines inhibitrices  prévention IL-10, TGFb Mantovani A. 2001,22,6: 328

53 4. Contrôle de l’inflammation 4.1. Rétro-contrôle
Par les PGE2 Rôle immuno-modulateur Inhibition des réponses inflammatoires  TNF, IL-1, IL-12 (DC, Ma) Stimulation de la synthèse de cytokines immunosuppressives  IL-10 (Ma, Th)  TGFb Cf effets indésirables des inhibiteurs de COX-2 retrait du VIOXX® Trends in Immunology.2002,23,3:144

54 4. Contrôle de l’inflammation 4.1. Rétro-contrôle
Contrôle neuro-endocrinien action de l’IL-1 et du TNF sur le SNC, voie « sensorielle » activation de l’axe:  Hypothalamus synthèse de CRF (corticotrophin releasing factor)  Hypophyse libération d’ACTH   Surrénales sécrétion de glucocorticoïdes Propriétés anti-inflammatoires des glucocorticoïdes Relais de l’information du SI au cerveau : voie « humorale » par des substances diffusibles, et voie sensorielle via des récepteurs d’IL-1, de TNF sur les neurones.

55 4. Contrôle de l’inflammation 4.1. Rétro-contrôle
«  réflexe » anti-inflammatoire Voie cholinergique anti-inflammatoire  via l’acétylcholine, neurotransmetteur récepteurs nicotiniques libérée au sein des organes cœur, foie, rate, tube digestif…  inhibition de la synthèse de TNF Récepteurs de l’Ach sur les macrophages dé-activation par Ach ( ≠ Monocytes) inhibition de la libération des cytokines pro-inflammatoires (réponse aux endotoxines) TNF, IL-1, IL-18 (et de médiateurs tardifs /sepsis HMGB1 = high mobility group B1) Avantages: régulation discrète, localisée, de courte durée Acétylcholine TRACEY K.J. Nature, 2002, 420 :854

56 4. Contrôle de l’inflammation 4.2. Contrôle hormonal
Effets anti-inflammatoires bénéfiques / pathologie Th1 Rôle des oestrogènes Observations contradictoires Fluctuations au cours du cycle, des traitements hormonaux, liées à la contraception… Effet biphasique/dose Fortes doses favorisent les réponses TH2 et inhibent les réponses TH1 Influence sur l’évolution des MAI bénéfique - délétère + Effets proTh2 délétères / pathologie Th2

57 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique
Récepteurs activés Nature de l’activateur Cytokines synthétisées TGF-b vs pro-inflammatoires

58 Propriétés de la flore commensale
4. Contrôle de l’inflammation Prévention physiologique Propriétés de la flore commensale

59 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique
Propriétés anti-inflammatoires de la flore commensale Même profil moléculaire que les pathogènes activation des TLRs/ NF-kB/ gènes de cytokines mais effets anti -inflammatoires  Action ciblée sur NF-kB: exportation du noyau  cytoplasme avec l’aide d’un récepteur nucléaire: PPAR-g nouveau complexe avec RelA de NF-kB Bacteroïdes tethaiotaomicron maintien de IkB sous forme active prévient la translocation de NF-kB inhibition de kinases / dégradation de IkB Samonelles non pathogènes Peroxysome proliferation activated receptor g ni 2004,4:15 ne pas nuire/ b. commensales équilibre à trouver: effets pro et anti-inflammatoires

60 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique
L’exception à la règle L’exception l’infection microbienne/ réaction inflammatoire La règle colonisation par la flore commensale muqueuses (digestives), épithéliums peu après la naissance installation et survie dans un habitat stable, riche en sources d’énergie dégradation de produits non digérés compétition avec les nouveaux entrants espace et ressource nutritionnelles La flore commensale exemple de l’intestin 10 12 « individus » par g de contenu  ~ 1000 espèces représentées plus de bactéries que de cellules eucaryotes N gènes bactériens 100 x > gènes eucaryotes composition mal connue  difficile d’accès  difficile à cultiver

61 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique
Propriétés de la flore commensale  stimuler le développement du système immunitaire hypoplasie lymphoïde chez les animaux « germ-free » organes et tissus hypogammaglobulinémie situation réversible après la colonisation  maintenir l’intégrité des barrières naturelles stimule la prolifération des cellules épithéliales  induire une immunité locale production d’IgA/ exclusion ( Ig non activatrices)  en restant ignorée par le système immunitaire niveau systémique du moins

62 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique
Utilisation thérapeutique de la flore commensale  Domaines Prévention des maladies allergiques Réparation des altérations de la barrière intestinale Traitement des maladies inflammatoires de l’intestin  Bactéries Bactéries lactiques: Lactococcus lactis ( industrie laitière) Bactéries transgéniques vectrices de médicaments, de cytokines (IL-10) , de peptides (TFF/ trefoil factors), de vaccins…

63 L ’intestin et ses hôtes
« Faune » intestinale Abondante et multiforme Lactobacillus intestinalis Bifidobacterium longum Mal connue (nature des espèces) Facteur important pour la santé Rôle dans l’activité intestinale Prélèvement des nutriments Élimination des déchets Stimulation de l’immunité Contrôle le développement des pathogènes Tube digestif « Boîte noire » Écosystème microbien Quelles espèces? Quelles sont les bonnes bactéries = probiotiques? Comprendre les mécanismes de leur action Enjeu des « aliments santé » Marché industriel Projets européens de recherche en Santé et Nutrition Utilisation des bactéries commensales comme vecteurs de médicaments

64 4. Contrôle de l’inflammation 4. 4. Contrôle pharmacologique
Contrôle de la migration Anti-intégrine ß1, VLA-4 Natazilumab, Antegren ® L-sélectines Adressines VCAM Intégrines ICAM Flux sanguin CD62L LFA-1 VLA-4 TNF chimiokines Neutralisation de cytokines anticorps anti-TNF Infliximab, Remicade®, Adalimumab - Humira® récepteurs solubles, « pièges », sTNF-R, Etanercept, Enbrel ® antagonistes de récepteurs Anakinra, Kineret®, Il-1RA , analogues de chimiokines, anti-récepteurs ?

65 4. Contrôle de l’inflammation 4. 4. Contrôle pharmacologique
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Inhibiteurs des 5-cyclo-oxygénases (COX-1, COX-2) Aspirine, Ibuprofen, Etodolac... Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 Rofécoxib -VioXX® ( sept 2004/ inf. myocarde et AVC, traitt prolongé) retrait du marché Celécoxib - Celbrex® ...

66 4. Contrôle de l’inflammation 4. 4. Contrôle pharmacologique
Inhibiteurs sélectifs de la COX-2

67 4. Contrôle de l’inflammation 4. 4. Contrôle pharmacologique
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Inhibiteurs des 5-cyclo-oxygénases (COX-1, COX-2) Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 Anti-leucotriènes Antagonistes du récepteur : Montelukast/ Singulair® Inhibiteurs de la 5-lipo-oxygénase : Zileuton Corticostéroïdes Inhibiteurs de la COX-2, des phospholipases A2, et de diverses autres enzymes ( collagénase, NO synthase…) Inhibiteurs de la transcription de nombreux gènes : synthèse (entre autres) des cytokines pro-inflammatoires.

68 4. Contrôle de l’inflammation 4.4. Contrôle pharmacologique
Corticostéroïdes Mode(s) d’action transcriptionnel voie NF-kB Cytokines, COX… synthèse de protéines anti-inflam. non génomique voie de l’annexine-1(lipocortine) inhibition de la PLA2 AA  PGs et LT activation de kinases (PI3K), de phosphatases (MAPK PP-1)…

69 Chair de poule inaugurale huile de S.Dali, 1928

70 Réaction Inflammatoire et Immunité
Immunité innée / spécifique Novembre 2005 Noëlle GENETET

71 Cellule présentatrice d ’antigène
Perception du danger inflammation Ly SYSTEME LYMPHOIDE TISSUS Cellule présentatrice d ’antigène Les sentinelles les cellules dendritiques dérivées des monocytes sanguins attirés sur le site d’une agression inflammation aiguë Cellules spécialisées capables de présenter les antigènes après différenciation maturation environnement inflammatoire

72 T T INFLAMMATION GANGLION LYMPHATIQUE TISSUS SAINS
Vaisseau sanguin INFLAMMATION Monocyte DC immature GANGLION LYMPHATIQUE TISSUS SAINS T lymphe DC mature DC résidente DC immature Activation lymphocytaire T Induction de tolérance

73 Différenciation fonctionnelle
Immunité adaptative Réponse adaptée à la nature de l’antigène Dictée par la cellule qui a pris en charge l’antigène, type cellulaire et circonstances Fonction des informations qu’elle transmet au lymphocyte T spécifique dialogue

74 Type de réponse immunitaire
Nature du signal activateur Récepteurs engagés Cytokines synthétisées Profil de réponse adapté Th1/ cellulaire Cytotoxique Inflammatoire Th2 / humorale Anticorps Inflammation (Ac-dépendante)

75 Y Y Y Y Y Y Y Y Tc NK Réponse cellulaire Th MM T Th Réponse humorale B
TISSUS Immunité innée SYSTEME LYMPHOIDE Tc Lymphocyte T cytotoxique NK Cytotoxité cellulaire Réponse cellulaire AGRESSION Cellule Natural Killer Th MM Réaction Inflammatoire CPA Lymphocyte T auxiliaire « Helper » T Monocyte Macrophage Cellule présentatrice d ’antigène Th mastocyte U Inflammation Y éosinophile Y U Y Réponse humorale Granulocyte Lymphocyte B B Y Production d ’Anticorps Y Y Y Y Immunité spécifique

76 Inflammation chronique
Signal persistant Réaction entretenue Mécanismes divers des anticorps effecteurs cellulaires Nombreuses situations Réactions d’hypersensibilité Antigènes « étrangers » Infections chroniques Allergie Rejet de greffe Antigènes « du Soi » Maladies auto-immunes Lésions tissulaires

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78 1. Circonstances 1.2.Type de réponse
TISSUS Inflammation aiguë Réaction cellulaire Déclenchée par l’agression Composante de l’immunité innée réaction protectrice Lésions cellulaires -tissulaires cause de morbidité Inflammation suraiguë Survenue brutale, forme sévère ex: le choc septique Inflammation chronique, Persistance du stimulus Forme entretenue, délétère immuno-pathologique Formes réactives de l ’oxygène Th Médiateurs de l ’inflammation Cytokines B Y Y Enzymes Inflammation