New England Journal of Medicine ; 351 :

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1 New England Journal of Medicine. 2004 ; 351 : 1391- 402
Comparaison de la caspofungine vs l’amphotéricine B liposomale dans le traitement empirique antifongique des patients adultes neutropéniques fébriles WALSH T. et al. Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. New England Journal of Medicine ; 351 : Les résultats majeurs de cet essai ont été présentés au niveau international au cours d’une intervention en session plénière lors de l’ICAAC 2003 par l’investigateur principal, le Dr. Tom Walsh. La diffusion de ces résultats à la communauté scientifique avec la totalité des données générées se fera par une publication au cours du troisième trimestre de cette année. Comme vous le savez, le développement clinique d’un antifongique dans le traitement empirique chez le patient neutropénique fébrile représente un réel défi pour une firme pharmaceutique. En effet, il faut intégrer entre autre les recommandations des autorités d’enregistrement telles que la FDA et l’EMEA déterminer la méthodologie de l’essai (études de non-infériorité souhaitées par les autorités de tutelle jusqu’alors.) choisir le comparateur le plus pertinent définir la population cible la plus large possible, déterminer le critère de jugement principal le plus approprié et devant être défini obligatoirement comme un critère composite de 5 critères pour l’efficacité en tenant compte notamment des biais des essais empiriques antérieurs et des progrès de la connaissance scientifique et de l’évolution possible de la prise en charge thérapeutique. En raison De son large spectre d’activité in vitro De son efficacité déjà prouvée dans le traitement d’infections fongiques documentées telles que ll’aspergillose invasive et la candidose invasive De son rapport bénéfice/risque particulièrement favorable CANCIDAS présentait tous les atouts requis pour être développé dans le traitement empirique chez le patient neutropénique fébrile.

2 Schéma de l’essai Objectif Comparer l’efficacité et la tolérance de la caspofungine à celle de l’amphotéricine B liposomale, chez des patients adultes neutropéniques fébriles, dans le traitement empirique des infections fongiques présumées. Essai de non-infériorité, randomisé, multicentrique en double aveugle 2 bras : Caspofungine 50 mg/j (après 70 mg à J1) Amphotéricine B liposomale (AMB-L) 3 mg/kg/j La méthodologie qui a été adoptée pour l’essai Cancidas en empirique est des plus rigoureuse. Il s’agit d’un large essai de non-infériorité Randomisé Multicentrique (26 pays) En double aveugle comportant 2 bras thérapeutiques : - La caspofungine administrée à la posologie de 50 mg par jour après une dose de charge de 70 mg à J1 et l’amphotéricine B liposomale à la posologie de 3mg/kg/J*. Par ailleurs et compte-tenu du risque de survenue d’une infection fongique variable selon certaines catégories de patients, une stratification a été réalisée à l’inclusion basée sur les 2 critères suivants : La catégorie de risque des patients (Haut risque et Bas Risque). Plus précisément, les patients considérés à Haut Risque étaient ceux ayant bénéficié d’une greffe de moëlle ou de cellules souches sanguines ou ceux se trouvant en rechute de leucémie aiguë ET L’administration ou non d’une prophylaxie antifongique. * A préciser si besoin : Afin de respecter pleinement le double aveugle et compte tenu des différences de modalité d’administration des 2 traitements à l’essai, tout patient inclus se verra administrer son traitement alloué par randomination ET le placebo de l’autre médicament. Stratification des patients à l’inclusion selon 2 critères Catégorie de risque : Haut Risque = allogreffes de cellules souches hématopoïétiques ou rechute de leucémie aiguë Prophylaxie antifongique

3 Hypothèse primaire de non-infériorité
Schéma de l’essai Hypothèse primaire de non-infériorité Pour l’efficacité La caspofungine ne sera pas inférieure à l’AMB-L sur le critère principal de jugement (ajusté selon les critères de stratification). Critère principal de jugement La réponse globale favorable (exprimée en pourcentage de patients) doit satisfaire chacun des 5 critères suivants : 1. Succès thérapeutique quelle que soit l’infection fongique initiale (IFI), 2. Absence de survenue d’infection fongique au cours du traitement ou dans les 7 jours après la fin du traitement, 3. Survie à 7 jours après la fin du traitement de l’étude, 4. Absence de sortie d’étude due à une toxicité liée au médicament ou à un manque d’efficacité, 5. Disparition de la fièvre au cours de la période de neutropénie. Dans cet essai de non-infériorité, l’hypothèse principale d’efficacité devant être testée était la suivante : la caspofungine ne sera pas inférieure à l’amphotéricine B liposomale sur le critère principal de jugement ajusté selon la stratification (Catégorie de risque ET prophylaxie antifongique). Le critère principal de jugement d’efficacité composite était la Réponse Globale favorable qui devait satisfaire CHACUN des 5 critères suivants : Succès thérapeutique quellle que soit l’infection fongique initiale Absence de survenue d’infection fongique au cours du traitement ou dans les 7 jours après la fin du traitement Survie évaluée à 7 jours (=J7) après la fin du traitement Absence de sortie d’étude due à une toxicité liée au médicament à l’essai ou à un manque d’efficacité Disparition de la fièvre au cours de la neutropénie Si un ou plus des 5 critères n’était pas satisfait, la réponse globale du patient était considérée défavorable Il est important de souligner que certains patients ont pu présenter une infection fongique considérée comme initiale, le diagnostic de certitude ayant été porté après leur inclusion dans l’essai et après récupération notamment des examens microbiologiques. C’est la situation clinique à laquelle les médecins sont confrontés dans la vraie vie quand ils instituent un traitement empirique. * Si un ou plus des 5 critères n’est pas satisfait, la réponse globale du patient est considérée défavorable

4 Hypothèse primaire de non-infériorité
Schéma de l’essai Hypothèse primaire de non-infériorité Pour la tolérance La caspofungine ne sera pas inférieure à l’AMB-L sur le pourcentage de patients ayant développé une néphrotoxicité* Evaluation de la différence entre les deux traitements sur le nombre : d’événements indésirables liés à la perfusion d’événements indésirables liés au traitement d’arrêts pour événements indésirables liés au traitement Concernant l’hypothèse de Tolérance, l’hypothèse de non infériorité étatit que : La caspofungine ne sera pas inférieure à l’amphotéricine B liposomale sur les taux de fréquence suivants : Néphrotoxicité (Créat x 2 ou  1.0 mg/dL si la créat élevée à l’inclusion) Evénements liés à la perfusion Effets indésirables (EI) liés au traitement Arrêt pour EI lié au traitement Les EI liés au TT ont été : frissons, nausées, vomissements, hypokalièmie, augmentation des phosphatases alcalines et de la créatinine. Cet essai a fait l’objet de la constitution d’un Comité d’Experts dénommé DSMB pour Data Safety Monitoring Board dont la mission était d’évaluer de façon indépendante et en aveulge, tous les événements indésirables (EI) déclarés par les investigateurs. Il s’agissait en effet du premier essai évaluant la caspofungine dans une large population de patients neutropéniques fébriles. * (Créatininémie x 2 ou si créatininémie élevée à l’inclusion, augmentation d’au moins 1,0 mg/dL )

5 Schéma de l’essai ATB Début du TT antifongique IV à l’essai
Survenue fièvre et neutropénie > 96 Heures Résolution de la neutropénie Suivi S1 après fin de TT Période de TT antifongique IV à l’essai Suivi S2 après fin de TT Le traitement (TT) continuait jusqu’à 72 heures après la résolution de la neutropénie (PNN > 500 /mm3) La durée maximale de TT pour les patients sans IFI documentée était de 28 jours Les patients avec une IFI documentée devaient être traités pendant une durée minimale de 14 jours et pendant au moins 7 jours après la disparition des symptômes et la résolution de la neutropénie. La durée maximale de TT pour une IFI documentée était de 90 jours La durée du TT préconisée (14 jours après la dernière culture positive) est tout à fait comparable avec les autre essais candidémies et totalement en ligne avec les recommandations thérapeutiques établies par l’IDSA et la 1° conférence de Consensus thérapeutique antifongique française. Le relais par fluconazole après au moins 1O jours de TT par la caspofungine ou par l’amphotéricine B liposomale était autorisé si tous les critères prédéfinis étaient présents. Un traitement complet administré par voie IV était recommandé et a été réalisé pour la plupart des patients, sachant que beaucoup de ces patients étaient toujours hospitalisés au 10°jour de l’essai.

6 Critères d’inclusion Age > 16 ans
Traitement par chimiothérapie anticancéreuse ou transplantation de cellules souches hématopoïétiques et Neutropénie (< 500/mm3) depuis au moins 4 jours et > 4 jours de traitement antibiotique par voie systémique Les critères d’inclusion dans cet essai sont les suivants Age > 16 ans Traitement par chimiothérapie anticancéreuse ou pour transplantation de moëlle ou de cellules souches et Fièvre persistante (T>38.0o C) et neutropénie (< 500/mm3) depuis au moins 4 jours > 4 jours de traitement antibiotique par voie systémique Il s’agira donc d’inclure dans cet essai des patients neutropéniques et fébriles chez lesquels une antibiothérapie empirique s’est avérée inefficace et pour lesquels un contexte d’infection fongique est suspecté. Il s’agit bien là d’une situation d’initiation d’un traitement empirique antifongique. et Fièvre persistante (T > 38°C)

7 Critères d’exclusion Infection fongique documentée connue à l’inclusion Traitement antibiotique inadapté Critères d’exclusion biologiques Plaquettes < 5000/μL; INR > 1,6 (> 4,0 si anticoagulant) Bilirubine > 3 x LSN* AST, ALT > 5 x LSN Phosphatases Alcalines > 3 x LSN Traitement par amphoB IV dans les 10 j précédant l’inclusion Survie attendue < 5 j ou score de Karnofsky < 30 Nécessité d’un traitement concomitant avec rifampicine, ciclosporine A, ou d’un traitement antifongique systémique Les critères d’exclusion sont les suivants : Infection fongique documentée connue à l’inclusion Traitement antibiotique inadapté Il s’agit bien d’un essai en empirique antifongique, sachant que toute infection bactérienne non contrôlée pourrait rendre complexe l’interprétation des données. Critères d’exclusion biologiques Plaquettes < 5000/uL Dans cet essai et compte tenu des connaissances disponibles sur la caspofungine à la conception et à la mise en oeuvre de l’essai empirique il ya plus de 3 ans, les thrombopénies majeures avaient été exclues dans un souci de précaution extrême ; INR > 1.6; Bili > 3 LSN x AST, ALT > 3 x LSN ou Phosphatase Alc > 5 x LSN Traitement par AmphoB IV dans les 10 j précédant l’inclusion Afin de donner toutes leurs chances aux 2 molécules dans cet essai, tout patient prétraité par ampho B devait être exclus afin de ne pas obérer l’efficacité de l’amphotéricine B liposomale. Survie attendue < 5 j ou score de karnofsky < 30 Nécessité d’un traitement concommitant avec rifampicine, ciclosporine A, ou un traitement antifongique systémique * LSN = Limite Supérieure de la Normale

8 Vue globale de l’essai 116 centres investigateurs dont 3 centres français, 26 pays Durée de l’étude : 32 mois (janvier 2000-août 2002) 1123 patients randomisés 1111 patients traités dont 1095 patients (98,6%) évalués en Intention de Traiter Modifiée (ITTM*) Validation en aveugle du diagnostic d’infection fongique invasive par un Comité d’Adjudication selon les critères de l’EORTC/MSG Le plus large essai réalisé à ce jour dans le traitement antifongique empirique Les chiffres clé de cet essai ambitieux ! Plus de 1000 patients inclus sur une période d’environ 3 ans ! 26 pays dans ce développement clinique 116 centres investigateurs dont 3 centres français : Service d’Hématologie à la Salpétrière – Pr. Vernant - Paris Service d’Hémaotologie Clinique – Hôtel Dieu –Pr. Marie Paris Département de Médecine – Institut Gustave Roussy –Dr. Bourhis- Villejuif Au total 1111 patients traités dont patients évalués en Intention de Traiter Modifiée (ITM) Tous les dossiers patients considérés par l’invetigateur comme une IFI probable ou prouvée ont été évalués par un Comité d ’Adjudication en Aveugle afin de confirmer ou non, et de façon indépendante le diagostic d’infection fongique après inclusion dans l’essai et au cours de l’essai selon les critères MSG/EORTC. Il s’agit du plus large essai dans le traitement antifongique empirique jamais réalisé à ce jour. * ITTM : patients neutropéniques fébriles randomisés ayant reçu au moins 1 dose complète du traitement à l’essai

9 Données démographiques
Tous patients traités (Analyse en ITTM) Diagnostic primaire - n(%) Caspofungine n = 556 Age médian (années) (extrêmes) 51 (17-83) Femme (%) LMA (Leucémie Myéloïde Aiguë) 364 (65,5) LLA (Leucémie Lymphoblastique Aiguë) 57 (10,3) LNH (Lymphome Non-Hodgkinien) 58 (10,4) AMB-L n = 539 49 (16-83) 339 (62,9) 50 (9,3) 62 (11,5) Prophylaxie antifongique - n (%) 313 (56,3) PNN < 100/mm3 400 (71,9) Durée du traitement 13.0 Haut risque - n (%) 146 (26,3) Transplantation de cellules souches hématopoïétiques 36 (6,5) Médiane (jours-extrêmes) 11 (1-90) Rechute de leucémie 110 (19,8) 304 (56,4) 406 (75,3) 12.5 122 (22,6) 39 (7,2) 10 (1-90) 83 (15,4) Moyenne (jours) Autres 77 (13,8) 88 (16,3) 238 (42,8) 247 (45,8) Les 2 bras de traitement sont bien équilibrés avec 57.6 % d’hommes dans le bras Cancidas et 54.3% dans le bras Ambisome, un âge médian de 50 ans. Les pathologies sous jacentes ou diagnostic primaire étaient principalement des LMA dans respectivement 65.2 et 62.7 % des cas, des LLA dans respectivement 10.5 et 9.3 % des cas et des LNH dans respectivement 10.5 et 11.3 % des cas*. Pour ce qui est des 2 critères de stratification, les 2 bras à l’essai étaient équilibrés avec respectivement 26.6 et 22.9 % de patients à Haut Risque dont 6.6 et 7.5 % d’allogreffe de moëlle et 20.0 et 15.4 % de rechute de leucémie et environ 56% de prophylaxie antifongique (fluconazole >> itraconazole) La population à l’essai était profondément neutropénique avec 75% des patients dans chaque bras présentant un taux de PNN< 100/µL. La durée médiane de traitement similaire dans les 2 groupes de traitement a été respectivement de 11 et de 10 jours. * A préciser si besoin Les 13.8% et 16.7 % complémentaires de pathologies sous-jacentes correspondaient à des tumeurs solides,des syndromes myélodysplasiques..

10 du patient neutropénique fébrile.
Résultats d’efficacité sur le critère principal composite Analyse en ITTM ajustée selon la stratification* Réponse globale favorable Caspofungine n = 556 n (%) (IC 95 %) 190 (33,9 %) (30,0 ; 37,9) AMB-L n = 539 n (%) (IC 95 %) 181 (33,7 %) (29,7 ; 37,7) Différence observée (%) (IC 95,2 %) 0,2 (– 5,6 ; 6,0) Réponse globale favorable n=1095 10 20 30 40 50 33,9 % Caspofungine (190/556) 33,7 % Amphotéricine B liposomale (181/539) Qu’en est-il des résultats ? La Réponse Globale Favorable a été de 33.9% dans le bras Cancidas et de 33.7% dans le bras amphotéricine B liposomale. l’objectif prédéfini de non-infériorité est bien atteint pour le critère principal de jugement. Il fallait en effet pour que cette hypothèse soit vérifiée que la limite supérieure de l’IC 95 (ici devenu IC95.2 en raison de l’analyse intermédiaire réalisée comme prévu) pour la différence Caspofungine moins ampho B liposomale soit > 0 et la limite inférieure > - 10 %, ce qui est le cas avec une différence à 6 et une limite inférieure à 5.6%. CANCIDAS a été au moins aussi efficace que l’amphotéricine B liposomale dans le traitement empirique du patient neutropénique fébrile. CANCIDAS a été aussi efficace que l’amphotéricine B liposomale * Stratification = catégorie de risque et prophylaxie antifongique

11 Résultats d’efficacité sur les 5 critères
Analyse en ITTM portant sur les données observées Résultats d’efficacité sur les 5 critères Caspofungine Amphotéricine B liposomale 51,9% 14/27 7/27 25,9% 94,8% 527/556 95,5% 515/539 92,6% 515/556 89,2% 481/539 89,7% 499/556 85,5% 461/539 41,2% 229/556 41,4% 223/539 Succès thérapeutique quelle que soit l’infection fongique intiale 2. Absence de survenue d’infection fongique au cours du traitement ou dans les 7 jours après la fin du traitement 4. Absence de sortie d’étude due à une toxicité liée à ce médicament ou à un manque d’efficacité 3. Survie à 7 jours après la fin du traitement de l’étude 5. Disparition de la fièvre au cours de la période de neutropénie 20 40 60 80 100

12 Prophylaxie antifongique
Efficacité selon la stratification (Réponse globale favorable) Catégorie de risque Caspofungine Amphotéricine B liposomale Différence observée : 5,4 (IC 95 % : -6,3 ; 17,2) Différence observée : -1,4 (IC 95 % : -7,7 ; 4,9) Haut risque Bas risque 43,2 % 63/146 37,7 % 46/122 31 % 127/410 32,4 % 135/417 10 20 30 40 50 Prophylaxie antifongique La réponse globale n’a pas été significativement différente en fonction de l’administration ou non d’une prophylaxie antifongique.

13 Résultats obtenus sur le critère « Succès thérapeutique quelle que soit l’infection fongique initiale»* Quand un patient neutropénique fébrile a été confronté à une infection fongique, celle-ci était majoritairement à Aspergillus ou à Candida sp. (91.6%) AMB-L n / m (%) – Autres 1/3 (33,3) – Candida spp. 5/12 (41,7) 8/12 (66,7) Caspofungine n / m (%) – Aspergillus spp. 1/12 (8,3) Global* 7/27 (25,9) 14/27 (51,9) Pour ce critère, il est à noter que les 2 bras sont particulièrement équilibrés avec 27 infections fongiques documentées et validées par le Comité D’Adjudication en Aveugle. Les espèces Aspergillus et Candida sont équitablement réparties dans les 2 groupes de traitement et réprésentent la grande majorités des infection initiales. 41.7 % des patients ayant présenté une infection à Aspergillus ont eu un succès thérapeutique sous CANCIDAS contre seulement 8.3 % des patients traités par l’ampho B liposomale. 66.7 % des patients ayant présenté une infection à Candida ont eu un succès thérapeutique sous CANCIDAS versus 41.7% des patients traités par l’ampho B liposomale. On observe donc avec Cancidas une tendance numériquement supérieure pour une meilleure réponse sur les infections initiales. * Infection fongique « probable » ou « prouvée »

14 Amphotéricine B liposomale
Taux de réponse selon le pathogène responsable des infections fongiques initiales Aspergillus sp. (toutes espèces confondues) Candida sp. (toutes espèces confondues) Dipodascus capitatus Zygomycètes Fusarium sp Moisissure non identifiée TOTAL n/N : nombre de patients en succès thérapeutique /nombre de patients qui présentent une infection 5/12 8/12 0/1 - 1/1 14/27 41,7 % 66,7 % 51,9 % n/N % Caspofungine 1/12 1/2 7/27 8,3 % 25,9 % Amphotéricine B liposomale

15 Caspofungine (n=556) n (%)
Résultats obtenus sur le critère « Absence de survenue d’infection fongique invasive* (IFI) au cours du traitement ou dans les 7 jours après la fin du traitement » Caspofungine (n=556) n (%) AMB-L (n=539) n (%) Absence de survenue d’une IFI 527 (94,8%) 515 (95,5%) Candida sp. (en nombre d’IFI survenues) 16 15 Aspergillus sp. (en nombre d’IFI survenues) 10 9 29 (5,2%) 24 (4,5%) Survenue d’une IFI Le 2° critère correspondait à l’absence de survenue d’une infection fongique invasive au cours du TT ou dans les 7 jours après la fin du traitement. Ce critère a été satisfait pour 95% des patients dans le bras caspofungine et pour 96% dans le bras amphotéricine B, reflétant ainsi l’efficacité d’une l’intervention thérapeutique empirique avec les 2 médicaments à l’essai chez une large population de patients fébriles neutropéniques. Une infection fongique est cependant survenue chez 29 pts du bras caspofungine et chez 27 pts du bras amphotéricine B, principalement due aux espèces Candida et Aspergillus et sans différence entre les 2 bras à l’essai. Des infections par des champignons et des levures rares, Trichosoporon sp. (1), Fusarium sp. (1), Mucor sp. (1) et Rhizopus sp. (1) sont survenues chez des patients du groupe caspofungine et une infection fongique disséminée à levure non identifiée est survenue chez un patient du groupe amphotéricine B. Ce type d’émergence d’infections à levures et champignons rares a déjà été rapporté dans d’autres essais empirique (Ambisome versus AmphoB et Vfend versus Ambisome) et il est établi que ces germes ne sont pas particulièrement sensibles aux posologies des antifongiques administrés dans le cadre d’un traitement empirique. * « Probable » ou prouvée

16 Amphotéricine B liposomale
Répartition des pathogènes responsables des infections fongiques survenues au cours du traitement ou 7 jours après l’arrêt du traitement Trichosporon sp Moisissure non identifiée 1 Aspergillus sp. (toutes espèces confondues) Candida sp. (toutes espèces confondues) Zygomycètes Fusarium sp TOTAL Nombre de patients avec infection survenue* 10 16 2 29 Caspofungine 9 15 24 Amphotéricine B liposomale * Un patient pouvait avoir plusieurs isolats

17 Les résultats ont été comparables entre les 2 groupes
Résultats obtenus sur le critère « Survie à J 7 après la fin du traitement » Survie* Décès Caspofungine n = 556 92,6 % 6,7 % (37 patients) AMB-L n = 539 89,2 % 9,8 % (53 patients) * Les patients perdus de vue ont été considérés comme des échecs. Pour mémoire et comme précisé précédemment dans l’Analyse de la Mortalité, cette analyse a été réalisée lors de la visite J7 après la fin du traitement de chaque patient inclus dans l’essai, traité dans le cadre de l’essai et ayant été revu lors de la visite à J7 après la fin du traitement. Avec les précisions suivantes : 1- Tout patient ayant « sauté » cette visite d’évaluation de survie, mais pour lequel l’information a pu être documentée ultérieurement lors de son suivi dans le service , a fait partie de cette analyse. 2- Tout patient pour lequel aucune information ultérieure après la fin de son traitement n’a pu être récupérée, a été considéré comme un ECHEC . Pour le critère de jugement dénommé « Survie à J7 après la fin du traitement », le taux de survie observé a été de 92.6 % dans le bras CANCIDAS et 89.2 % dans le bras ampho B liposomale avec une différence observée de 3.4% atteignant la limite de la significativité avec un p=0.051. Le taux de décès a été de 6.7% dans le bras CANCIDAS et 9.8% dans le bras ampho B liposomale. Avec CANCIDAS a observe une tendance à l’amélioration de la survie des patients à 7 jours par rapport à l’ampho B liposomale. Les résultats ont été comparables entre les 2 groupes

18 Analyse évaluée pour chaque patient à J 7 après la fin de son TT
Survie - Analyse en Kaplan Meier - ITTM Analyse évaluée pour chaque patient à J 7 après la fin de son TT 70 90 100 Pourcentage de survivants Caspofungine AMB-L Survie 7 14 21 28 35 42 49 56 63 80 Jours dans le cadre de l’essai N (AmB-L) 6 8 10 20 38 80 185 362 523 539 N (Caspofungine) 13 18 37 82 192 412 547 556 1er jour de TT Nb de patients En raison de l’importance du critère survie pour cette pathologie et ce type de patients, Il avait été prédéfini dans le protocole que l’évaluation de la mortalité serait réalisée par une analyse de Kaplan Meier. Cette analyse à partir des données de la survie à J7 en fonction des durées de traitement qui ont été variables pour chaque patient. L’analyse de Kaplan Meier permet d’objectiver que la survie à J7 après la fin de traitement de chaque patient (dont la durée de traitement est variable.) est améliorée sous CANCIDAS par rapport à l’ampho B liposomale (le p est significatif à 0,044 ; mais l’effectif de patients en fin de courbe est faible) A chaque temps d’évaluation, l’effectif des patients observés en nombre (=Nb) de jours dans l’essai correspondant au nb de jours de TT + 7 Jours est indiqué.

19 Résultats obtenus sur le critère « Absence de sortie d’étude due à une toxicité liée au médicament ou à un manque d’efficacité » Arrêts de traitement – Fièvre persistante Manque d’efficacité – Suspicion d’infection fongique Toxicité lié au TT AMB-L n (%) 78 (14,5%) 9 (1,7%) 34 (6,3%) 25 (4,6%) 44 (8,2%) Caspofungine n (%) 57 (10,3%) 6 (1,1%) 30 (5,4%) 24 (4,5%) 27 (4,9%) Le critère “ Absence de sortie d’étude due à une toxicité liée au médicament ou à un manque d’efficacité” a été satisfait dans 89.7 % des cas dans le bras CANCIDAS et de 85.5% des cas dans le bras ampho B liposomale, en faveur de Cancidas. Par définition, la sortie de l’étude d’un patient était due soit à une toxicité liée au médicament soit à un manque d’efficacité. Le manque d’efficacité évalué par l’investigateur était apprécié sur la persistance de la fièvre ou sur la suspicion d’une infection fongique possible. Cet arrêt de traitement a concerné 57 pts soit 10.3% dans le bras Cancidas et 78 pts soit 14.5% dans le bras amphotéricine B. Les arrêts de traitement pour manque d’efficacité ont été comparables dans les 2 bras à l’essai avec respectivement 5.4 et 6.3 % de pts concernés. Dans la majorité des cas, concernant environ ¾ des pts et ce quelque soit le bras à l’essai, le manque d’efficacité avait été noté par l’investigateur en raison de la suspicion d’une infection fongique. En revanche, les arrêts de traitement lié à une toxicité imputable au médicament à l’essai ont été pratiquement deux fois plus importants dans le bras amphotéricine B avec 44 pts ayant dû arrêté leur traitement pour intolérance versus 27 dans le bras caspofungine. CANCIDAS a donc présenté une amélioration par rapport à l’amphotéricine B liposomale sur ce critère d’’arrêt de traitement pour effet indésirable ou pour absence d’efficacité. (p=0.034).

20 Intervalles de confiance de la différence*
Résultats de tolérance* Sur ces critères, la tolérance de CANCIDAS a été meilleure que celle de l’amphotéricine B liposomale Intervalles de confiance de la différence* Différence observée - 8,9 (IC 95% : -12,0; -5,9) -30 -20 -10 10 Différence observée - 3,1 (IC 95% : -6,0; -0,02) Différence observée - 16,4 (IC 95% : -22,2; -0,7) Différence observée - 14,9 (IC 95% : -20,5; -9,2) En faveur de l’AMB-L Différence en pourcentage En faveur de la caspofungine Néphrotoxicité 2.6 % 11,5% p < 0,001 Effets indésirables liés à la perfusion** 51,6% 35,1% p < 0,001 Effets indésirables liés au traitement 69,3% 54,4% p < 0,001 Arrêts dus à un effet indésirable lié au traitement 5% p = 0,04 CANCIDAS a été statistiquement mieux toléré que l’Amphotéricine B liposomale en terme de : Néphrotoxicité EI liés à la perfusion EI liés au traitement Arrêt dû à un EI lié au traitement L’hypothèse de non-infériorité prédéfinie a été assuremment vérifée. En effet et pour chacun des items de tolérance évalués , la limite inférieure de l’IC 95 de la différence Caspofungine moins Ampho B liposomale était bien inférieure à 0 et la limite supérieure était bien inférieure à < 5 %. 8% 20 40 60 80 caspofungine amphotéricine B liposomale * Graphique réalisé à partir des données de la publication ** Les plus fréquemment rapportés ont été : fièvre, frissons, céphalées, nausées et vomissements

21 Conclusion La caspofungine a été aussi efficace que l’amphotéricine B liposomale dans le traitement antifongique empirique chez les patients neutropéniques fébriles. La caspofungine a présenté une meilleure tolérance que l’amphotéricine B liposomale sur les critères étudiés : néphrotoxicité, effets indésirables liés à la perfusion, effets indésirables liés au traitement et arrêts dus à un effet indésirable lié au traitement. 06 06 CAN 05 F 0150 INT L’essai CANCIDAS en empirique permet de conclure que CANCIDAS a été aussi efficace que l’amphotéricine B liposomale dans le traitement empirique chez le patient neutropénique fébrile Sur certains critères, on peut observer une tendance à la supériorité de Cancidas vs l’amphotéricine B liposomale. CANCIDAS a été mieux toléré que l’amphotéricine B liposomale dans le traitement empirique chez le patient neutropénique fébrile Avant de prescrire, veuillez consulter le RCP.