Induction métabolique et conséquences sur la phase II

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1 Induction métabolique et conséquences sur la phase II
COLLOMB Aurélia COURTADON Hélène

2 La phase II Réactions de conjugaison Ajout d’un radical hydrophile
sur le xénobiotique inchangé sur les métabolites fonctionnalisés générés par la phase I Augmente l’hydrophilie de la molécule Facilite son transport Active son élimination par voie rénale ou biliaire

3 Inducteur enzymatique
Substance le plus souvent médicamenteuse Stimule l’activité des EMX Diminue l’efficacité des médicaments administrés en même temps Caractérisation de l’induction : Niveau d’induction (puissance) Aspect qualitatif (mécanismes)

4 Principaux inducteurs enzymatiques Médicaments
Anti-épileptiques (anti-convulsants) Anti-tuberculeux Anti-fongiques Autres substances - Millepertuis - Tabac/ Alcool

5 Modalités d’induction
Certaines substances peuvent faire varier l’expression des enzymes du métabolisme des médicaments - Modification de l’activité: quantité d’enzyme constante, activité variable (activation, inhibition) - Modification de l’enzyme Quantitative Qualitative

6 Mécanismes généraux d’induction enzymatique
Induction de la phase II Conséquences de l’induction de la phase II en clinique Mécanismes de l’induction des enzymes de la phase II

7 Mécanismes généraux d’induction enzymatique

8 Mécanismes d’induction des enzymes
3 niveaux

9 Induction de l’expression
Facteurs de transcription: protéines capables de se lier à l’ADN et à de nombreux cofacteurs Effet activateur (ou inhibiteur)

10 I = inducteur I R + R I noyau R I transcription cellule

11 Classification des inducteurs des enzymes métabolisant les médicaments

12 Médicament Métabolite actif Métabolite inactif Bioactivation :
Détoxification : Phase II (UDP GT) Bioinactivation: phase II (GST) Bioactivation : phase I (P450)

13 II. Induction de la phase II

14 1. Réactions inductibles de la phase II
Glucuronoconjugaison Glutathion conjugaison N acetyl conjugaison

15 2. Substances inductrices de la phase II
UDP-glucuronyl transférase oltipras Rifampicine Anticonvulsants aromatiques : Phenytoine Phenobarbitone Primidone carbamazepine Acide valproic Glutathion-S-transférase SAMe Oltipras sulforaphane Anticarcinogènes : Butylated hydroxyanisole Bis ethylxanthogen Benzyl isiocyanate (papaye)

16 III. Conséquences de l’induction des enzymes de la phase II en clinique

17 1. Variation de la clairance en fonction de l’induction enzymatique et Fi
Fi= fraction de la clairance associée à l’enzyme (isoforme) CLu=clairance du xénobiotique R=Vmax(I)/Vmax (représente l’importance de l’induction)

18 2. Augmentation du 1er passage
Enzymes de la phase II = enzymes hépatiques Voie orale => 1er passage Félodipine par voie orale + phénobarbitone diminution de 95% de l’AUC 1% de la dose est disponible dans la circulation générale

19 3. Diminution du temps de demi-vie
Lamotrigine: éliminée par glucuronoconjugaison T1/2 lamotrigine seule= 29h T1/2 lamotrigine + anticonvulsant aromatique= 15h

20 Conclusion Induction de la phase II => augmentation de Cl des molécules éliminées par cette phase - Diminution de l’exposition (T1/2) Diminution de la biodisponibilité (1er passage) =>interactions médicamenteuses => adaptation de la posologie

21 IV. Mécanismes de l’induction des enzymes de la phase II
1. Régulation de la transcription

22 1. Par augmentation de la transcription
-Mécanisme majeur de l’induction des enzymes de la phase II -inducteurs spécifiques de la phase II sont souvent des anticarcinogénèses Oltipras : induit GST et UDP GT Sulforaphane (issu du brocolis) : induit GST

23 Chimioprévention : exemple
Agent de chimioprévention: 4 bromoflavone (4’BF) Induction des isoformes de la glutathion S transférase et de la quinone réductase (QR) Augmentation taux de glutathion dans foie, glandes mammaires, colons et reins Diminution de la liaison du benzoapyrène à l’ADN cellulaire (carcinogène et mutagène) Régime d’administration de 4’BF diminue incidence et multiplicité des tumeurs mammaires.

24 2. Par augmentation de cosubstrat
SAMe=S adénosylméthionine (étudiée dans les intoxications au paracétamol) Augmentation du ratio GSH/GSSG Diminution effet du stress oxydatif Mécanismes possibles : Augmentation de la synthèse de GSH Réduction de GSSG en GSH (le plus probable)

25 Conclusion Réaction adaptative ayant pour but de protéger l’organisme vis à vis de toxiques éventuels clairance => T1/2 vie effet de 1er passage Adaptation des doses et interactions médicamenteuses Mécanisme majeur : augmentation de la transcription.

26 Bibliographie Relevance of induction of human drug-metabolizing enzymes:pharmacological and toxicological implications B. K. PARK, N. R. KITTERINGHAM, M. PIRMOHAMED & G. T. TUCKER1 -S-adenosylmethionine (SAMe) in a feline acetaminophen model of oxidative injury CB Webb1*, DC Twedt1, MJ Fettman2, G Mason2

27 Merci de votre attention