Place de la Pharmacocinétique en Recherche/Développement dans l’industrie pharmaceutique Xavier Declèves Chaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique.

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1 Place de la Pharmacocinétique en Recherche/Développement dans l’industrie pharmaceutique Xavier Declèves Chaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique

2 Cursus Universitaire 1988-1994 Etudes de Pharmacie Paris 5
1993: MSBM Pharmacologie 1994: Internat en Pharmacie des hôpitaux Paris 1996: DEA de Pharmacologie 1999: DES de Pharmacie spécialisée Doctorat en Pharmacie 2000: Doctorat d’Université Paris 5 dans la spécialité Pharmacocinétique

3 Expérience Professionnelle
Groupe de Recherche SERVIER: Centre de Pharmacocinétique et Métabolisme Chef de Projet Criblage ADME Chef de Projet Pharmacocinétique Animale Depuis 2004 Faculté de Pharmacie Paris 5 Maître de conférence: Chaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique Hôpital Hôtel-Dieu: Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie Praticien Attaché

4 La filière Pharmacocinétique à la faculté de Pharmacie Paris 5
3ème et 4ème années de Pharmacie Master M1 Parcours Physiologie, Pharmacologie, Toxicologie (Pr AT Dinh-Xuan, Cochin) ou Chimie (Pr S. Giorgi-Renault) ou autre Master équivalent 6ème année de Pharmacie Master M2

5 Raisons du retrait des molécules pharmaceutiques en développement (121 NCE, Caldwell, 2000)
Efficacité insuffisante 40 % (PK, PD) Raisons économiques 7% Divers 7% Sécurité insuffisante 46% (effets indésirables, toxicité)

6 Toxicologie court terme et mutagénèse In vitro-in vivo correlations
Place de la Pharmacocinétique et du Métabolisme dans le développement des médicaments Recherche Préclinique Clinique Marketing Toxicologie long terme (Reproduction et cancérologie) Toxicologie court terme et mutagénèse Toxicocinétique Chimie Pharmacologie In vitro-in vivo correlations Formulation Sélection candicat “First in Man” Phase 3 Phase 1 Phase 2 Enregistrement Vigilance Pharmacocinétique animale Pharmacocinétique Humaine Criblage ADME Pharmacocinétique/ métabolisme Métabolisme in vitro : Interactions médicamenteuses Radio- labelled drug synthesis

7 La Pharmacocinétique Grande diversité des métiers
De la Recherche à la mise sur le marché Travail en laboratoire ou de « bureau »

8 Découverte de médicaments
RECHERCHE PHARMACOLOGIE CHIMIE CRIBLAGE ADME Découverte nouvelles cibles Identification “HIT” Méthode analytique, Absorption, Stabilité métabolique, Solubilité, Etc…. Relation Structure/métabolisme Amélioration de séries chimiques Optimisation “LEAD” Pharmacocinétique Toxicologie Physicochimie Développement préclinique Sélection candidat

9 Criblage Pharmacocinétique des molécules au stade de la Recherche
Modèles in vitro VOIE ORALE 1 10 100 1000 4 8 12 16 20 24 Time (h) Concentration AUC Exposure INTESTIN Caco-2 Solubilité Prédiction Fabs, ClH, F Veine porte FOIE Bile Microsomes Hépatocytes PK in vivo CIRCULATION TISSUS BHE in vitro Kp cerveau/plasma EXCRETION Fu in vitro

10 Evolutions techniques majeures en biopharmacie
LC/MS/MS Analyse de mélange administré à un même animal DETECTION * ** ** * * * * * * * * * * * * * * * ** HPLC ANALYTIQUE PREPARATION D ’ECHANTILLONS Automates (plaques 96 puits) MODELES SUBCELLULAIRES MODELES CELLULAIRES (Caco2, hépatocytes) OUTILS GENETIQUES (DNA Humain) ANALYSE DE DONNEES Microsomes hépatiques (animal + Homme) Relations structure-activité Modélisation pharmacocinétique 1988 1990 1994 Par combinaison Outils de screening en biopharmacie

11 CRIBLAGE ADME (1) un partenaire de la recherche
Expertise Pharmacocinétique Métabolisme Biochimie et biologie cellulaire Biologie Moléculaire Chimie Informatique Banques de données/modélisation Fonctions Travail de laboratoire Encadrement de techniciens Développement de nouveaux outils de prédiction Valorisation des résultats avec la recherche

12 CRIBLAGE ADME (2) un partenaire de la recherche
Profils recherchés cadres « juniors » Doctorat d’Université voire Post-Doctorat Pharmacocinétique Métabolisme Biochimie Chimie Publications +++ Capacité pour la recherche

13 Développement Pharmacocinétique
Préclinique Clinique Méthode analytique PHASE 1 PHASE 2/3 Validation : animal + man Pharmacocinétique dose unique Rat et grosse espèce Pharmacocinétique volontaires sains Balance + métabolisme rat, grosse espèce Passage lait et fœtal Rat Etudes complémentaires Distribution tissulaire, fixation protéine, etc. Autorisation : « First in Man » Balance Homme Synthèse Molécule marquée Pharmacocinétique dose répétée Toxicocinétique rat et grosse espèce Pharmacocinétique Volontaires/ patients

14 PHARMACOCINETIQUE ANIMALE (1) développement préclinique
Expertise Pharmacocinétique Métabolisme Analytique Informatique Fonctions Activité de laboratoire Encadrement de techniciens Rédaction des protocoles de pharmacocinétique animale Interprétation et valorisation des résultats Rédaction des rapports

15 PHARMACOCINETIQUE ANIMALE (2) développement préclinique
Cursus recherché Pharmaciens ! Master M2 Pharmacocinétique Interne en Pharmacie spécialisé en pharmacocinétique Thèse d’université en pharmacocinétique

16 PHARMACOCINETIQUE HUMAINE (1) développement clinique Partenaire de la Pharmacologie clinique
Expertise Pharmacocinétique Essais cliniques Informatique Fonctions Activité de laboratoire Encadrement de techniciens Rédaction des protocoles de pharmacocinétique animale Interprétation et valorisation des résultats Rédaction des rapports

17 PHARMACOCINETIQUE HUMAINE (1) développement clinique Partenaire de la Pharmacologie clinique
Trois types de métiers Pharmacocinéticien de laboratoire Pharmacocinéticien « modélisateur » Pharmacocinéticien clinique

18 Processus de découverte et descripteurs de biopharmacie
Optimisation de têtes de séries Amélioration de successeurs HTS SDS Développement préclinique Administration chez l ’homme 100 produits 10 produits 3 produits 1000 produits Absorption intestinale Stabilité métabolique Voies métaboliques Isoenzymes P450 Potentiel inhibiteur Potentiel inducteur Passage BHE It ’s why I want to focus my presentation more on the adaptation of some of these tools to the different stages of the drug discovery process described here. The first stage corresponds to the High Through put Screening (HTS) for series of 100 to 1000 or more molecules. What I have called Selective Drug Screening (SDS) for series of 10 to 100 molecules, corresponds to the screening for the optimisation a lead after a first HTS, or for the improvement of a back-up. And the third stage for series of 1 to 10 molecules corresponds more to early preclinical development. But the screening process have been stretched out to the first administration to Man with small series of molecules. Increasing the number of molecules to be tested necessitates an increase of the metabolism descriptors simplicity but which paralleles a risk of decrease of in vivo predictability. And the major question to be addressed is whether we are really able to maintain in vivo predictability when methods are simplified to be compatible with HTS. My presentation is going now to try to answer this question with examples or comments on 6 different metabolic parameters, intestinal absorption, metabolic stability, metabolic routes, Nature of the P450 isoenzymes implicated and inhibition and induction potential, selected for their real impact in drug development. Simplification des méthodes Diminution du caractère prédictif

19 Métabolisme dans le développement des médicaments
PHASE 1 PHASE 2/3 Préclinique Clinique COMPARAISONS INTER-ESPECES RAT Urine, fècess, bile Grosse espèce Urine, fèces Volontaires sains Urine, fèces In vitro inter-espèces COMPARISON : vitesse et profile INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Potentiel inhibiteur Homme Indentification Enzymes Homme Potentiel inducteur Animal, homme Etudes complémentaires Prédiction