Mechanical Reperfusion in Patients With Acute Myocardial Infarction Presenting More Than 12 Hours From Symptom Onset A Randomized Controlled Trial A. Schöming,

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1 Mechanical Reperfusion in Patients With Acute Myocardial Infarction Presenting More Than 12 Hours From Symptom Onset A Randomized Controlled Trial A. Schöming, J. Mehilli, D. Antoniucci, G. Ndrepepa et all … JAMA June 15, 2005-Vol 293, N°23

2 INTRODUCTION  De nombreuses études ont démontré que dans l’infarctus du myocarde avec sus-décalage persistant du segment ST la reperfusion précoce dans les 12 heures est le meilleur garant du pronostic car elle limite l’étendue de la nécrose et préserve la fonction ventriculaire gauche. (Fibrinolytic Therapy Trialists’ Collaborative Group Lancet 1994) L’efficacité de la thrombolyse dépend du délai de prise en charge (Newby J Am Coll Cardiol 1996)  Malheureusement 8.5 à 40% des patients avec un IDM se présente tardivement après le 1° symptôme. ( Barron Circulation 1998, Cohen Circulation 2003)  Des études récentes suggèrent qu’un traitement de reperfusion peut être bénéfique même tardivement; la reperfusion myocardique est possible après plus de 12H d’ischémie. (Sabia NEJM 1992, Schultz Circulation 1993, Milavetz J AM Coll Cardiol 1998)

3  Certaines études ont prouvé non seulement la supériorité de l’angioplastie / à la thrombolyse mais également que le délai de prise en charge peut être plus long avec l’angioplastie. (Grines NEJM 1993, Kastrali Lancet 2002, Cannon JAMA2000, Schöming Circulation 2003)  De nombreuses études suggèrent que l’angioplastie est efficace même plus de 12H après l’apparition du 1° symptôme. (Zahn J Invasive Cardiol 2001, Elad J Am Coll Cardiol 2002)  Le but de cette étude est d’évaluer si l’angioplastie est efficace pour limiter la taille de la nécrose des patients présentant un IDM avec sus décalage du segment ST se présentant plus de 12 heures après le 1° symptôme par rapport au traitement conventionnel non invasif

4 Méthodes Etude de la population Critères d’inclusion - Patients de 18 à 80 ans - Episode de douleur thoracique d’au moins 20 mn dans les 12 à 48H précédant une modification électrocardiographique (élévation du segment ST > 0.1mV dans plus ou moins 2 territoires ou  0.2mV dans plus de 2 dérivations précordiales ou l’apparition d’une onde Q pathologique )

5 Critères d’exclusion : - Persistance douleur angineuse - Choc cardiogénique - Instabilité électrique - Insuffisance cardiaque sévère ou œdème pulmonaire - AVC de moins de 3 mois - Thrombolyse préalable pour IDM - Saignement actif - Traumatisme récent ou chirurgie majeure datant de moins d’un mois - Paramètres hématologiques (Hb 34%; Plaquettes < 100 G/l; GR < 3) - Néoplasie - Angioplastie récente (<1mois) - Grossesse - Impossibilité de suivi - Absence de signature de consentement éclairé

6 Etude de la population (suite) Randomisation Une randomisation informatisée a été utilisée pour classer les patients entre les 2 groupes de traitement (invasif et conventionnel) Procédures Pour tous les patients : dose initiale de clopidogrel (300 à 600 mg) ou ticlopidine (500mg) 500mg d’aspirine bolus de 70UI/kg d’héparine Traitement conventionnel : Héparine non fractionnée 12UI/kg/H (maximum 1000UI/H) ou HBPM

7 Traitement invasif Transfert immédiat en salle de cathétérisme Décision entre angioplastie (+/- stent ) ou pontage aortocoronarien basée sur la sévérité des lésions et la localisation de l’IDM De l’abciximab (reopro) est administré pendant et après l’angioplastie (0.25 mgKg en bolus puis 0.125  g/kg/mn pendant 12 H avec une dose maximale de 10  g/mn) Dans le groupe traitement conservateur un test d’effort était réalisé avant leur sortie Les patients étaient réorientés vers un traitement invasif s’ils présentaient : - un angor récurrent, - une instabilité hémodynamique ou électrique, - une insuffisance cardiaque sévère, un oedème pulmonaire, - des complications mécaniques, - des modifications ECG, - une ré-élévation des CPK ou CPKMB de plus de 50% - des signes d’ischémie à l’effort

8 Dans les 2 groupes Monitoring hémodynamique pendant 48H 75 mg clopidogrel ou 500 mg ticlopidine pendant 4 semaines 200 à 325 mg d’aspirine au long cours Traitement recommandé : B bloquant, IEC, statines Mesure de la taille de l’infarctus Scintigraphie au Tc99m 5 à 10 jours après la randomisation mesure en % de la taille du VG Evaluation angiographique Perfusion coronarienne : utilisation de la classification TIMI (0 à 3) Evaluation de la circulation collatérale selon les critères de Rentrop

9 Suivi ECG CPK, CPK MB Taux hémoglobine, plaquettes H0, H8, H16, H24 Interview téléphonique à J30 et J90 Notification de tous les évènements cliniques indésirables Critère de jugement principal : taille de l’infarctus déterminé par scintigraphie Critère de jugement secondaire : association des différentes causes de décès, récurrence d’IDM, ou AVC dans les 30 jours Confirmation des AVC par TDM ou IRM Diagnostic de rechute IDM sur clinique, ECG et CPK MB Suivi des complications hémorragiques majeures : hémorragie intracérébrale ou autre hémorragie avec une chute de l’hémoglobine de plus de 5g/dl ou une hématocrite de moins de 15% Monitoring des thrombopénies majeures : < 20 G/l

10 Analyses statistiques Taille moyenne de la nécrose ventriculaire attendue chez les patients se présentant après H12 : 20% Résultats attendus de l’angioplastie : diminution d’au moins 30% de la taille de l’infarctus Nécessité d’au moins 150 patients dans chaque bras Majoration à 365 patients devant l’absence possible de scintigraphie myocardique Recherches des différences entre les 2 groupes par un test de Fischer et un test de Wilcoxon Utilisation de la méthode de Kaplan Meyer pour évaluer la survie et d’un modèle de régression linéaire pour identifier les paramètres indépendants prédictifs de la taille de l’infarctus

11 RESULTATS Caractéristiques des patients 365 patients inclus de Mai 2001 à Décembre 2004 182 patients traités de façon invasive et 183 de façon conventionnelle

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13 Caractéristiques des patients

14 Données de l’angiographie

15 Dans le groupe de patients traités de façon invasive : 90 patients (49.5%) avaient une perfusion coronarienne TIMI à 0 dont 56% avec un réseau de collatéral avec un grade 0, 28% grade 1, 12% grade 2, 4% grade 3 Traitement réalisé : 159 patients (87.4%) : angioplastie avec stent 13 patients (7.2%) : angioplastie par ballonnet seul 7 patients (3.8%) : pontage aorto-coronariens 3 patients (1.6%) n’avaient pas de traitement devant l’absence de sténose significative retrouvée Données de l’angiographie

16 Résultats scintigraphiques Réalisation chez 95.1% Délai de réalisation Groupe traitement invasif : 7.1 jours Groupe traitement conventionnel : 7.3 jours Non réalisation chez 8 patients dans le groupe traitement invasif contre 10 patients dans le groupe traitement conventionnel 8.7 % des patients du groupe traitement conventionnel ont bénéficié d’une angioplastie secondaire en raison : - récidive angor pour 7 patients, - insuffisance cardiaque pour 4 patients - arythmie sévère pour 1 patient - préférence personnelle pour 1 patient - décision médicale pour 2 patients

17 Taille de l’IDM significativement plus petite dans le groupe de patients traités de façon invasive : 8% / 13% pour les patients traités de façon conventionnelle P<0.001 Différence de taille moyenne de la nécrose : moins 6.8% Taille moyenne de la nécrose chez las patients qui ont bénéficiés d’un traitement conventionnel en excluant ceux qui ont eux une angioplastie dans un 2° temps : 12% Parmi les patients se présentant entre H12 et H24 taille moyenne de la nécrose : 9% dans le groupe de patients traités de façon invasive contre 10.5% dans le groupe de patients traités de façon conventionnelle; p=0.06 Groupe de patients se présentant entre H24 et H48 : taille de la nécrose = 6.5% / 15% ; p<0.001

18 Construction de 2 modèles de régression linéaire multiples pour rechercher des critères indépendants prédictifs de la taille finale de la nécrose dans le groupe de patients traités de manière invasive. 1° étude : variables = perfusion coronarienne initiale (classification TIMI), état des collatérales, délai de PEC en angioplastie 2° étude : ajout de la perfusion coronarienne post angioplastie Seul paramètre indépendant prédictif de la taille finale de la nécrose = classification TIMI initiale de la perfusion coronarienne (p=0.04)

19 Clinical Uutcome Décès à J 30 : 3 patients (1.6%) dans le groupe traités de façon invasive et 7 (3.8%) dans le groupe traité de façon conventionnelle (p=0.21) Récidive IDM : 5 patients (2.7%) dans le groupe traitement invasif 8 (4.4%) groupe traitement conventionnel AVC : 1 patient dans le groupe traitement conventionnel En cumulant décès, récidive IDM et AVC : 4.4% dans le groupe traité de façon invasive / 6.6% dans le groupe traité de façon conventionnelle

20 Analyse de Kaplan Meier

21 Réalisation d’une angioplastie secondaire pour 2 patients (1.1%) dans le groupe traité de façon invasive et 60 (32.8%) dans le groupe traité de façon conventionnelle Complications hémorragiques majeures 6 patients (3.3%) dans le groupe traité de façon invasive 2 (1.1%) groupe traité de façon conventionnelle p=0.28 Thrombopénie majeure : 2 patients (1.1%) groupe traitement invasif 0% groupe traitement conservateur p=0.50 Suivi à J90 chez 95.9% patients Incidence cumulée des décès, récidive IDM et AVC : 4.9%(n=9) dans le groupe traitement invasif 7.1% (n=13) dans le groupe traitement conventionnel p=0.39

22 DISCUSSION  Il n’existe pas de recommandations dans la PEC des patients se présentant tardivement (après H12) avec un IDM La restauration précoce du flux coronaire est le meilleur garant du pronostic (ERAMAS Lancet 1993, LATE Lancet 1993)  L’étude d’Ellis (J Am Coll Cardiol 1989) non randomisée retrouve un taux de décès intra-hospitalier de 13.7% chez les patients bénéficiant d’une angioplastie simple par ballonnet entre H6 et H48 d’un IDM  3 études randomisées ont recherché un bénéfice à l’utilisation de l’angioplastie simple par ballonnet dans l’IDM pris en charge tardivement (Dzavik Am J Cardiol 1994, Horie Circulation 1998, Steg DECOP Eur Heart J 2004)  Plusieurs études ont montré un intérêt en terme de diminution de mortalité à la réalisation d’une angioplastie après H12 si la thrombolyse est impossible (Mac Cullough MATE J Am Coll Cardiol 1998, Kastrali J Am Coll Cardiol 2004)

23  Une potentialisation du traitement antithrombotique à lui seul ne peut pas apporter un tel bénéfice chez les patients contre indiqués à la fibrinolyse (Cohen TETAMI J Am Coll Cardiol 2003)  La taille de la nécrose myocardique mesurée par scintigraphie chez les patients dans le groupe traité de façon conventionnelle est plus faible que celle retrouvée chez les patients se présentant avant H12 selon les données des études (Schöming NEJM 2000, Kastrali Lancet 2002,Gibbons NEJM 1993)  La proportion de patients avec un flux coronarien TIMI 0 ou 1 dans le groupe de patient traité de façon invasive est également plus faible que celle retrouvée chez les patients se présentant avant H12 (Stone NEJM 2002)  Il existe une diminution significative de la taille de la nécrose chez les patients traités de façon invasive pour un IDM avec une PEC après H12 : traitement associant angioplastie avec stent et abciximab / en comparaison avec les patients traités de façon conventionnelle  La taille de la nécrose ventriculaire est un bon marqueur pronostic et est reconnu comme marqueur de reperfusion efficace (Gibbons J Nucl Cardiol 2002, Gibbons Circulation 2000)

24  Il existe une tendance à un meilleur pronostic dans le groupe traité de façon invasive Mais ce résultat est à interpréter avec précautions en raison du faible nombre de patients et du faible pourcentage d’évènements intercurrents  Le rôle de l’ajout d’abciximax en systématique dans le groupe traité de façon invasive n’est pas connu. Il a été démontré un rôle bénéfique à l’adjonction d’abciximax chez les patients bénéficiant d’une angioplastie avant H12 (Neumann Circulation 1998, Montalescot NEJM 2001, Antoniucci J Am Coll Cardiol 2003) et il est possible que ce traitement améliore la perfusion coronarienne en association avec l’angioplastie pour les IDM pris en charge après H12.

25  Il existe plusieurs explications à l’efficacité de ce traitement : Plusieurs études cliniques et expérimentales ont montré la persistance d’une viabilité myocardique après 12 heures d’occlusion coronarienne Plusieurs facteurs interviennent comme une occlusion et reperfusion intermittente (Yusuf Br Heart J 1981 ), des facterus pré-requis à l’ischémie (Kloner Circulation 1998 ), la persistance d’un flux résiduel dans l’artère concernée, le recrutement de collatérales (Rentrop J Am Coll Cardiol 1989) … La présence de collatérale avant une angioplastie chez les patients présentant un IDM est associée à une réduction de taille de la nécrose (Clements Circulation 1993 ) Cela accrédite la théorie qu’un myocarde peut demeurer viable longtemps après le 1° symptôme d’IDM et qu’une reperfusion peut être réalisée même tardivement.

26 CONCLUSION Etude contrôlée démontrant que : le traitement invasif basé sur l’angioplastie avec stent et adjonction d’abciximab réduit de manière significative la taille de l’infarctus chez les patients se présentant après H12 pour un IDM avec sus ST

27 Acute PCI for ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Il Later Better Than Never ? RJ Gibbons, CL Grines JAMA, June 15,2005- Vol 293, N°23

28  Démonstration de l’efficacité de la reperfusion précoce dans les 12 heures suivant un IDM avec sus ST  2 études ont montré que les patients se présentant après H12 constituent entre 8.5 et 31.3% de la population totale de ces patients (Eagle GRACE Lancet 2002, Grzybowski JAMA 2003)  Il a été démontré que la thrombolyse n’apportait pas d’intérêt après H12  L’étude de Schöming montre l’intérêt d’une reperfusion même tardive entre H12 et H48 par angioplastie avec une diminution significative de la taille de l’IDM  Les résultats sont provoquants Démonstration d’une réduction de taille de l’IDM de 5% en moyenne avec le traitement invasif / au traitement conventionnel alors que des bénéfices en terme de mortalité à J30 ont été démontrés à partir d’une réduction de 3% de la taille de l’IDM(Chareonthaitawee Heart 2000)

29  L’absence de différence significative en terme de survie s’explique par le petit nombre de patients  La diminution de risque de 33% pour les décès, les récidives d’IDM et les AVC à J30 dans le groupe traité de façon invasive est rassurante  La taille de l’ IDM de 13% retrouvé dans le groupe contrôle est particulièrement faible en comparaison des données de la littérature après traitement précoce par angioplastie qui retrouvent une taille de 20% (Faxon HALT-Mi study J Am Coll Cardiol 2002, Stone JAMA 2005)  Explications physiopathologiques proposées à l’efficacité d’une angioplastie tardive : persistance d’un flux antérograde du à une occlusion incomplète, existence de collatérales 50% des patients ont un flux antérograde persistant au niveau du vaisseau occlus et parmi ces patients 44% ont des collatérales Dans l’étude seulement 27% patients ont un flux TIMI 0 avec un réseau de collatérales grade 0; un flux résiduel a pu préserver la viabilité du myocarde chez 73% des patients et permettre l’efficacité de l’angioplastie

30  La taille modeste de la nécrose dans le groupe contrôle peut s’expliquer par la persistance d’un flux discret dans le territoire nécrosé  L’angioplastie n’est donc pas forcément recommandé en phase tardive pour tous les patients Nécessité d’une 2° étude de grande envergure pour confirmer ces données et permettre la recommandation de ce traitement avec un accord fort  Les auteurs de l’étude ont utilisé la symptomatologie clinique pour dater le délai de PEC; plusieurs études n’ont pas utilisé les signes cliniques comme critères d’inclusion Les données cliniques ne préjugent pas de la viabilité du myocarde  Il sera difficile de mobiliser les équipes d’angioplastie 24h/ 24 pour ce type de patients pris en charge après H12

31  Il reste encore 30% des IDM pris en charge avant 12H qui ne bénéficient pas de geste de reperfusion Il est pour le moment plus important de se focaliser sur la PEC de ces patients et sur les moyens à mettre en oeuvre pour diminuer le délai de PEC  Nécessité d’une éducation des patients pour qu’ils viennent à l‘hôpital le plus précocement possible après l’apparition des 1° symptômes

32 En conclusion Cette étude lance un défi intéressant et contribue à l’amélioration des connaissances Mais ces résultats ne justifient pas un changement radical des pratiques cliniques