Posologie adéquate de méthadone

Présentation au sujet: "Posologie adéquate de méthadone"— Transcription de la présentation:

1 Posologie adéquate de méthadone
Pr Christophe Lançon, Marseille Dr Xavier Aknine, Aulnay-sous-Bois Dr Dominique Liné, Soissons et Dr Marc Shinderman, Chicago Ce diaporama est un travail collectif de praticiens exerçant soit en milieu hospitalier, soit en CSST, et ayant une pratique courante d’initiation de traitement par la méthadone. Il fait appel à de nombreuses références bibliographiques et à l’expérience de ses concepteurs. DPPAM0204, le 16/02/2004

2 En préambule, il est opportun de rappeler que la caractéristique du quotidien d’un héroïnomane est l’alternance, plusieurs fois par jour, de pics euphoriques liés à la prise d’héroïne et de périodes de manque, rythmée par les fluctuations du taux d’héroïne dans le sang. La recherche d’une prise quotidienne ‘efficace’, mettant l’usager en situation normale pendant 24 heures est impossible dans ce cas.

3 A l’inverse, un traitement par la méthadone doit avoir comme conséquence la disparition des périodes de manque, sans créer de pics euphoriques. Dans ce cas, les propriétés pharmacologiques de la méthadone permettent la recherche d’une posologie quotidienne efficace, permettant au patient d’être dans un état normal 24 heurs durant

4 Mise en place du traitement
jour Posologie de méthadone 1 30 mg 2 40 mg 3 50 mg/jour pendant 4 à 10 jours en moyenne 7 à 13 60 mg/jour pendant 5 jours 12 à 18 70 mg/jour pendant 5 jours Tous les 4 à 10 jours + 10 mg/jour si nécessaire Ceci est un schéma d’initiation standard proposé par le Dr TENORE de New-York. Il doit être adapté, notamment dans les premiers jours en fonction d’éléments que nous verrons plus loin (niveau supposé de dépendance et de tolérance aux opiacés). Cette progression est conditionnée par les propriétés pharmaco-cinétiques de la méthadone et a pour finalité, l’obtention de la posologie adaptée à chaque patient, dans les meilleures conditions de sécurité. Clinical Concepts – Guidance on Optimal Methadone Dosing. Peter L. TENORE, Division of Substance Abuse, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY. A.T.F. Volume XII-2, spring 2003

5 Mise en place du traitement
‘Commencer bas et augmenter doucement’ * La première prescription ne doit pas excéder 40 mg/jour L’apparition d’une forte sédation dans les 3 à 4 heures qui suivent la prise de méthadone est le signe d’alerte d’un surdosage La quasi-totalité des signes physiques de manque disparaît à 40 mg/jour A partir de 40 mg, la posologie doit être augmentée par palier de 10 mg. Ces paliers doivent durer de 4 à 10 jours (nécessaires pour atteindre le steady-state), pour éviter le risque d’accumulation de la méthadone * En cas de prises connues ou suspectées de benzodiazépines et/ou d’alcool, une surveillance renforcée des effets de la prise de méthadone doit être envisagée dans les heures qui suivent (3 à 8 heures notamment). Quelques règles du même Dr TENORE; (Concernant la règle 5, la diapo suivante éclaire sur l’atteinte du steady-state). Concernant la règle 6, on peut envisager de décaler la prise de BZD par rapport à la prise de méthadone. *: Clinical Concepts – Guidance on Optimal Methadone Dosing. Peter L. TENORE, Division OF Substance Abuse, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY. A.T.F. Volume XII-2, spring 2003

6 Atteinte du steady-state
On voit clairement ici que dans les premiers jours de traitement, à posologie quotidienne constante, le steady-state n’est vraiment atteint qu’au bout de 5 à 6 jours.

7 Mise en place du traitement
Les patients pour lesquels on connaît un haut niveau de dépendance et de tolérance doivent bénéficier d’une posologie à l’induction de 25 à 40 mg/jour, et d’une adaptation de posologie par palier de 10 mg. A l’inverse, à ceux pour qui le niveau de dépendance et de tolérance est présumé faible ou difficile à apprécier, la posologie à l’induction ne doit pas dépasser 10 à 20 mg/jour, et les augmentations de posologie doivent se faire par palier de 5 mg Cette diapo apporte un complément d’information par rapport au schéma d’initiation de TENORE. Un haut niveau de dépendance peut être le fait de plusieurs situations (multiprises quotidiennes d’héroïne de ‘bonne qualité’, injecteur pluri-quotidien de buprénorphine, posologie élevée de morphine L.P., ou patients dont on connaît une prise antérieure de méthadone à l’étranger). Ceci a été souligné récemment dans une mise au point du Dr Leavitt (USA) qui rappelle notamment l’ensemble des précautions à prendre dans la phase d’initiation du traitement. Methadone Dosing & Safety in the Treatment of Opioid Addiction, Stewart B. Leavitt, on

8 Mise en place du traitement
La prise d’une dose égale de méthadone sur 3 jours (initiation ou ajustement), entraîne une augmentation progressive des taux sanguins. On comprend pourquoi, il est indispensable d’attendre au moins 3 jours avant de mesurer l’effet de cette dose de méthadone. Une augmentation trop rapide peut entraîner un risque de surdosage. D’après Preston, 1999

9  Score médecin Score patient
La cotation se fait pendant que le patient remplit son auto questionnaire, en l’observant sur une période de 5 minutes et non en lui posant des questions : Score patient Veuillez répondre aux questions suivantes en cochant pour chaque item la case qui vous paraît le mieux correspondre à votre état en ce moment : Pas du tout 1 Léger 2 Modéré 3 Intense 4 Extrême Je suis anxieux Je baille Je transpire Mes yeux larmoient J’ai le nez qui coule J’ai la chair de poule J’ai des tremblements J’ai des frissons chauds J’ai des frissons froids Mes os et mes muscles me font mal Je me sens nerveux J’ai des nausées J’ai des vomissements Mes muscles tressautent J’ai des crampes d’estomac Je suis à bout de nerfs SCORE TOTAL Cocher 0 si absent 1 si présent Bâillement (1 ou plus pendant la période d’observation) Rhinorrhée (3 reniflements ou plus pendant la période d’observation) Piloérection (observée sur le bras du patient) Transpiration Larmoiement Mydriase Tremblement (mains) Frissons (le sujet grelotte et se recroqueville) Agitation (changement fréquent de position) Vomissements Fasciculations musculaires Crampes abdominales (le sujet se tient le ventre) Anxiété (le sujet pianote, tape du pied, se plaint de difficultés à respirer ou de palpitations, etc) SCORE TOTAL Le score de Handelsman permet au médecin et au patient d’apprécier dans les premiers jours l’efficacité de la méthadone sur les signes physiques du manque. L’utilisation du score de Handelsman permet au patient de participer activement à l’initiation de son traitement.

10 Score patient Score médecin
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 1 2 3 5 6 7 8j 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 8j On peut apprécier sur plusieurs jours la baisse du score relative à l’action du médicament sur les signes ‘propres’ à la pharmaco-dépendances aux opiacés, en dehors des autres conséquences de la toxicomanie.

11 Recherche de la posologie adéquate *
Phase 1 : disparition des signes physiques du manque, obtenue dès les premiers jours (baillements, rhinorrhée, mydriase, larmoiement, agitation, douleurs abdominales…) Phase 2 : rechercher la réduction maximale des symptômes cliniques subjectifs (anxiété, irritabilité, réveil précoce, pulsion pour les drogues – craving…) Phase 3 : obtenir l’arrêt de la consommation d’opiacés illicites Selon Jean-Jacques Deglon, dans un travail d’analyse bibliographique sur le sujet, la recherche de la posologie adéquate doit se faire en trois phases……….. « L’usage continu d’opiacés illicites est une indication absolue à augmenter le dosage de la méthadone » * : Importance d’un dosage de méthadone individuellement adapté pour un suivi efficace des héroïnomanes polytoxicomanes, Dr Jean-Jacques DEGLON, THS 3 Nice, 15/11/1997

12 Recherche de la posologie adéquate
« Les doses inférieures à 60 mg sont associées à une moindre compliance au traitement et à des prises plus irrégulières d’héroïne »* Entre autres, les études de Capelhorn & Bell en 1991, et Maxwell & Shinderman en 1999 établissent une corrélation entre le dosage de méthadone, le taux de rétention et les résultats des analyses urinaires. De nombreuses études cliniques apportent les mêmes conclusions : Il y a une relation étroite entre la posologie de méthadone, le taux de rétention et la consommation d’opiacés illicites objectivé par les analyses urinaires. * : La méthadone, D. TOUZEAU, J. BOUCHEZ, Toxibase 2ème trimestre 1998

13 La ‘grande’ étude de Ball et Ross confirme que seules les posologies supérieures à 60 mg conduisent à la réduction significative, voire à l’arrêt de la consommation d’opiacés illicites pour la plupart des patients.

14 Posologie de méthadone et consommations d’héroïne
L’objectif d’un traitement par la méthadone est une réduction, puis une abstinence aux opiacés illicites (Guidelines d’Euromethwork). La persistance d’une consommation d’héroïne est un facteur de mauvaise rétention dans un programme de maintenance à la méthadone. Mieux comprendre pourquoi des patients continuent à utiliser des opiacés pendant le traitement est essentiel. * En résumé, on peut dire que ….. Ce sont les conclusions de différentes ‘sources’ bibliographiques. …Mais aussi La ‘vision libérale’, qui consiste à dire qu’une prise récréative d’héroïne est sans conséquence sur la qualité du traitement doit être reconsidérée. Dans les études cliniques, les patients qui consomment toujours des opiacés ont des résultats moins satisfaisant sur l’ensemble des critères médico-psycho-sociaux. Le sous-dosage a pour conséquence la persistance d’un craving et des prises compensatrices d’opiacés. MAGURA and al. Pre- and in-treatment predictors of retention in methadone treatment using survival analysis. Addiction 1998, 93(1), 51-60

15 Recherche de la posologie adéquate, cadre légal
L’AMM de Méthadone chlorhydrate AP-HP : Dose d’entretien : elle est obtenue par augmentation de 10 mg par semaine et se situe habituellement entre 60 et 100 mg/jour. Des doses supérieures peuvent être nécessaires. La circulaire DGS/DHOS n°2002/57 du 30 janvier 2002, relative à la prescription de méthadone par les médecins exerçant en établissement de santé, dans le cadre de l’initialisation d’un traitement de substitution : La dose d’entretien est obtenue par augmentation de 10 mg par semaine et se situe habituellement entre 60 et 100 mg/jour. Des doses supérieures peuvent être nécessaires. Les modifications de posologie sont alors déterminées après réévaluation clinique et des prises en charge associées. Le cadre légal de mise à disposition de la méthadone en France ne s’oppose pas, (comme on l’entend parfois), à une pratique d’adaptation de la posologie, notamment pour les patients qui requièrent des posologies supérieures à 100 mg/jour.

16 Adaptation de la posologie : en résumé
Facteurs déterminants La situation clinique du patient ; disparition des signes objectifs et subjectifs du sevrage aux opiacés * L’absence de forte sédation dans les 3 à 4 heures qui suivent la prise L’arrêt de la consommation d’opiacés illicites Facteurs influents Les comorbidités psychiatriques Le poids des patients Les facteurs génétiques et le métabolisme Le statut sérologique pour l’hépatite C La consommation d’alcool Le niveau de dépendance Un grand nombre de facteurs détermine ou influe sur la posologie de méthadone, adéquate pour chaque patient. Nous venons de voir les facteurs qui déterminent la recherche de la posologie adaptée à chacun. Nous allons passer maintenant passer en revue les différents facteurs qui, cette fois, influent sur cette posologie. * Leavitt S and al.. When "enough" is not enough: new perspectives on optimal methadone maintenance dose. Mt Sinai J Med. 2000;67(5-6):

17 Les facteurs influençant la posologie de méthadone
Les comorbidités psychiatriques : 90 sujets dépendants aux opiacés stabilisés (résultats des analyses urinaires, ré-insertion sociale, respect des règles du centre,…)*: Posologie moyenne chez ceux ayant une comorbidité psychiatrique : 154 mg/jour Posologie moyenne chez ceux n’ayant pas de comorbidité psychiatrique : 99 mg/jour *: Maremmani I, Zolesi O, Aglietti M, Marini G, Tagliamonte A, Shinderman M, Maxwell S. Methadone dose and retention during treatment of heroin addicts with Axis I psychiatric comorbidity. J Addict Dis. 2000;19(2):29-41. Dans cette étude, on voit bien que les patients qui ont des comorbidités psychiatriques requièrent des posologies plus élevées que ceux qui en sont exempts, et ce, pour obtenir un même résultat clinique

18 Les facteurs influençant la posologie de méthadone
Le poids des patients : Les patients dont le BMI est élevé vont nécessiter une posologie plus importante, pour avoir des taux sanguins comparables à des patients dont le BMI est normal* IMC inférieurs à 18, à 90 mg/jour IMC entre 18,6 et 24,9 30 à 120 mg/jour IMC entre 25 et 29,9 50 à 160 mg/jour IMC supérieurs à à 200 mg/jour *: Poids, posologie et taux sanguins de méthadone, C. Gerbaud, LE FLYER n° 9, septembre 2002 Le poids, lui aussi a une nette influence sur la posologie de méthadone Un patient avec un Indice de Masse Corporel élevé aura probablement besoin de plus de méthadone. Mais aussi, un patient qui prend du poids, nécessitera une adaptation de sa posologie.

19 Les facteurs influençant la posologie de méthadone
Les facteurs génétiques : La méthadone subit d’importantes variations interindividuelles dans son métabolisme, variation déterminée par l’environnement et par des facteurs génétiques propres à chacun. Une partie des patients peut nécessiter une posologie supérieure à 100 mg, liée entre autres facteurs, à une élimination hépatique élevée. Il n’y a pas de données cliniques convaincantes qui s’opposent à l’usage de posologies supérieures à 100 mg, une fois les risques de dépression respiratoire et de cardiotoxicité écartés. Chin B. EAP and al. Interindividual variability of the clinical pharamacokinetics of methadone.Clin. Pharmacokinet. 2002; 41 (14): Voici les principales conclusions de l’étude de Chin EAP, qui travaille depuis longtemps sur les variations du métabolisme de la méthadone

20 Les facteurs influençant la posologie de méthadone
Les facteurs génétiques : « A côté du caractère essentiel de la prise en charge globale, sociale, éducative, familiale, psychologique, psychiatrique, le traitement pharmacologique de la dépendance aux opiacés, comme tout autre médicament, doit être conduit avec les standards de qualités nécessaires. » Chin B. EAP and al. Interindividual variability of the clinical pharamacokinetics of methadone.Clin. Pharmacokinet. 2002; 41 (14): Toujours selon EAP, à côté…… Autrement dit, ce n’est pas parce que nous sommes face à des patients toxicomanes, que l’on doit perdre les repères habituels en terme de rigueur scientifique qui ont cours dans la prise en charge de nombreuses pathologies chroniques. Recherche de la posologie la mieux adaptée, usage pertinent des examens biologiques,…

21 Les facteurs influençant la posologie de méthadone
La consommation d’alcool : Elle a pour conséquence une augmentation du pic plasmatique et une accélération de la pente d’élimination (effet turbo recherché par certains patients à la recherche de ‘sensations’, ou effet compensateur recherché par des patients sous-dosés). La consommation d’alcool a pour conséquence….. Sur la diapo suivante, on voit bien comment cela s’exprime

22 Le taux sanguin de méthadone est augmentée dans les heures qui suivent (effet turbo).
Et la posologie ne ‘tient’ plus 24 heures. En quelque sorte, le patient ‘devient’ un métaboliseur rapide.

23 Posologie de méthadone et alcool
Il y a une corrélation entre la posologie de méthadone et le craving pour l’héroïne et l’alcool. Les patients recevant des posologies basses présentent plus de symptômes de psychopathologie, et un plus fort craving pour l’héroïne et l’alcool. La recherche d’une posologie adéquate est un facteur essentiel de succès du traitement, car elle minimise ce craving, en même temps qu’elle réduit les symptômes de psychopathologie. LUBRANO S. et al. Is craving for heroin and alcohol related to low methadone dosages in methadone maintained patients ? Heroin Add & Rel Clin Probl. 2002; 4(2): 11-18 Dans cette étude, les auteurs ont établi la relation qu’il pouvait y avoir entre posologie de méthadone et consommation d’alcool, même s’il faut se garder d’avoir des conclusions simplistes, dans ces cas difficiles de co-dépendances.

24 Les facteurs influençant la posologie de méthadone
L’hépatite C : Elle semble associée à la nécessité d’augmenter les posologies de méthadone. Okruhlica et Klempova (2) apportent la confirmation que dans un programme sans dose limite de méthadone, les patients HCV+ ont en moyenne une posologie de 30 mg supérieure aux patients HCV-. Les patients séropositifs pour l’hépatite C nécessitent des posologies de méthadone plus élevées (1)(169 mg/d vs. 100 mg/d, p<0,05). Cette différence est indépendante de la durée de l’addiction et du temps de traitement. Cela suggère que l’hépatite C pourrait être associée à des modifications métaboliques qui conduisent à augmenter la posologie de méthadone. 1. MAXWELL Sarz and al. Correlation between hepatitis C serostatus and methadone dosz requirement in 1163 methadone maintened patients. Heroin Add & Clin Probl; (2): 5-10 2. Okruhlica L., Klempova D., Hepatitis C infected patients and higher doses of methadone. Heroin Add & Rel Clin Probl 2000; 2 (2): Voici la synthèse de 2 études qui confirme que l’on retrouve des posologies de méthadone plus élevées, pour les patients porteurs de l’hépatite C, pour un résultat clinique comparable en terme de réponse au traitement.

25 Les facteurs influençant la posologie de méthadone
Le niveau de dépendance : Le niveau de dépendance influe sur la posologie nécessaire au patient. Il est lié à la quantité de drogue consommée, sa qualité (pureté), ainsi que la durée de consommation. Il est fort probable que ce niveau de dépendance puisse être également lié à des facteurs de susceptibilité individuelle, à l’âge des premières prises, et à l’âge du patient au moment des dernières consommations. Il n’y a, en fait, aucune raison pour que des usagers de drogue, ayant chacun des parcours différents en terme de consommation (durée, qualité, quantité, fréquence…), se retrouvent au final avec des niveaux de dépendance et des posologies similaires. Surtout, si l’on ajoute à cela, les autres facteurs influents (hépatite C, comorbidités psy, poids).

26 D’autres facteurs peuvent conduire à des adaptations de la posologie :
La grossesse et les modifications physiologiques et métaboliques qu’elles entraînent : les femmes enceintes peuvent avoir des signes de manque, notamment pendant le 3ème trimestre. Le syndrome de manque aux opiacés peut alors avoir pour conséquence des complications maternelles et fœtales : avortement spontané, prématurité,… Les posologies doivent être augmentées, avec possibilité de bi-prise, si les symptômes persistent. *: JARVIS MAE et al., Altérations in methadone metabolism during late pregnancy. J Addict Dis. 1999; 18(4)51-60 Et comme si cela ne suffisait pas, d’autres facteurs événementiels peuvent conduire à……

27 D’autres facteurs peuvent conduire à des adaptations de la posologie :
L’induction d’une co-prescription ou l’arrêt de celle-ci * Les médicaments inducteurs du métabolisme de la méthadone peuvent entraîner l’apparition de signes de manque ( ex : Tegretol®, Viramune®, Sustiva®, Agenerase®), et nécessiter rapidement une augmentation de la posologie. C’est plus particulièrement spectaculaire avec la rifampicine A l’arrêt de cette co-prescription, il est souvent nécessaire de revenir au dosage antérieur. * : BARTOLO K., Les interactions médicamenteuses, Programme de formation méthadone

28 D’autres facteurs peuvent conduire à des adaptations de la posologie :
L’induction d’une co-prescription ou l’arrêt de celle-ci * Les médicaments inhibiteurs du métabolisme de la méthadone en augmentent les taux plasmatiques sur plusieurs jours (ex : Ciflox®, Ziagen®, Prozac®, Deroxat®). Une baisse de la posologie peut être envisagée en cas de signes de surdosage. A l’arrêt de cette co-prescription, il est souvent nécessaire de revenir au dosage antérieur. * : BARTOLO K., Les interactions médicamenteuses, Programme de formation méthadone

29 La mesure de la méthadonémie
L’état clinique du patient est prépondérant dans l’adaptation de la posologie. La méthadonémie en soutien à la clinique, peut permettre de s’extraire de situations cliniques incohérentes : persistance de la consommation d’opiacés illicites, absence de stabilisation clinique malgré l’augmentation de la posologie, demande inconsidérée du patient à augmenter la posologie. A partir de 120 (ou 150 mg/jour, selon les auteurs), il est justifié de faire une méthadonémie, pour éviter tout risque d’overdose. Celle-ci doit se situer entre 400 et 500 ng/ml pour la plupart des patients.

30 Les méthadonémies Méthadonémie résiduelle Signes cliniques
Inf. à 200 ng/ml Signes de manque probables, inefficacité thérapeutique 200 à 400 ng/ml Peu ou disparition des signes de manque, blocage des récepteurs opiacés incomplet 400 à 500 ng/ml Optimal : habituellement plus de signes de manque, blocage des récepteurs opiacés effectif 500 à 700 ng/ml Signes de manque improbables, monitoring clinique (risque d’overdose) Sup. à 700 ng/ml Signes de manque improbables, rechercher les raisons d’une posologie/méthadonémie élevée, monitoring clinique (/OD) Ce tableau vaut pour la majorité des patients (il s’agit de méthadonémié résiduelle). Pour autant, la littérature fait état de patients nécessitant des posologies entraînant des méthadonémies supérieures à 500 ng/ml ou inférieures à 400 ng/ml pour être bien. Néammoins, un grand nombre d’étude et d’expériences cliniques valide ce taux de 400 à 500 comme étant celui que l’on retrouve chez une majorité de patients chez lesquels le traitement est efficace (amélioration médico-psycho-sociale). Clinical Concepts – Guidance on Optimal Methadone Dosing. Peter L. TENORE, Division OF Substance Abuse, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY. A.T.F. Volume XII-2, spring 2003

31 De façon visuelle, on voit ici la différence entre une méthadonémie conséquence d’un dosage adéquat, ou conséquence d’un dosage inadéquat.

32 La bi-prise quotidienne
Quand ?: Signes cliniques : patients hyper-sédatés dans les 3 heures qui suivent la prise, avec apparition de signes de manque avant la prise suivante Confirmation : la méthadonémie au pic est 2 fois supérieure à la méthadonémie résiduelle Même si le principe d’une mono-prise quotidienne efficace sur 24 heures doit prévaloir, il est évident que pour certains patients, la meilleure solution est la bi-prise. *: Clinical Concepts – Guidance on Optimal Methadone Dosing. Peter L. TENORE, Division OF Substance Abuse, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY. A.T.F. Volume XII-2, spring 2003

33 On voit clairement sur ce graphique l’intérêt d’une bi-prise quotidienne, par rapport à une mono-prise trop dosée qui génère un pic à 3-4 heures trop élevé, sans pour autant que cette mono-prise tienne 24 heures. La bi-prise dans ce cas permet de maintenir le patient dans la ‘zone de confort’, sans pic plasmatique trop élevé. On constate, que sur la courbe monoprise, la méthadonémie au pic est 2 fois supérieure à la méthadonémie résiduelle.

34 Méthadone et allongement du QT
Précaution : « En raison des risques de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointe), nous formulons la recommandation de ne pas prescrire un dosage entraînant une méthadonémie à 24 heures de plus de 1000 ng/ml, ce taux ayant fait la preuve de son innocuité cardiaque toutes ces dernières années chez de très nombreux patients ». Il peut être utile de préconiser un ECG à l’initiation du traitement (notamment en cas de co-prescriptions avec des médicaments allongeant le QT), ou en cas de posologie inhabituelle. BOURQUIN et al., Méthadone à haut dosages et risque de torsade de pointe, FLYER 8, Juin 2002 Pour finir, nous rappelons cette règle essentielle de sécurité.