La Lettre de l’Infectiologue Stratégie thérapeutique Étude ANRS-100 PRIMSTOP (1) CROI 2002 - D’après B. Hoen, Besançon, abstract 530, actualisé Étude prospective.

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1 La Lettre de l’Infectiologue Stratégie thérapeutique Étude ANRS-100 PRIMSTOP (1) CROI 2002 - D’après B. Hoen, Besançon, abstract 530, actualisé Étude prospective multicentrique ouverte évaluant l’effet des interruptions thérapeutiques programmées après la primo-infection Inclusion n = 29 patients traités dès la primo-infection symptomatique association ddI, d4T, NFV et HU pendant 34 semaines Interruptions programmées de traitement à partir de S34 si CV < 50 copies/ml 3 périodes d’interruption thérapeutique de 2, 4 puis 8 semaines, chaque fois suivie d’une reprise de traitement de 12 semaines arrêt de tout traitement à S84 et suivi jusqu’à S108 reprise du traitement antiviral - en cas de récidive de primo-infection clinique - CV > 50 000 copies/ml - CD4 < 300/mm 3 99

2 La Lettre de l’Infectiologue Stratégie thérapeutique Étude ANRS-100 PRIMSTOP (2) CROI 2002 - D’après B. Hoen, Besançon, abstract 530, actualisé Résultats préliminaires valeurs médianes à l’inclusion CV = 5,28 log 10 copies/ml CD4 = 476/mm 3 tous les patients ont un rebond de charge virale après les deux premières interruptions diminution de 0,6 log 10 copies/10 6 PBMC de l’ADN proviral entre J0 et la fin du deuxième cycle d’interruption 0 - 1 - 2 - 3 - 4 020406070 Temps (semaines) Arrêts de traitement Variations CV (log 10 )/baseline 100

3 La Lettre de l’Infectiologue Stratégie thérapeutique CD4 < 200/mm 3  oui 200 < CD4 < 350/mm 3  oui  mais le moment optimal reste à déterminer CD4 > 350/mm 3  non Quand la charge virale est “élevée”  non  mais la surveillance doit être rapprochée Quand le patient est prêt  oui  autant que faire se peut Quand commencer un traitement antirétroviral ? CROI 2002 - D’après R. Chaisson, Baltimore, États-Unis, abstract S17, actualisé 101

4 La Lettre de l’Infectiologue Stratégie thérapeutique Traitement par ritonavir 400 mg x 2/j et saquinavir-sgc 400 mg x 2/j patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux Randomisation en ouvert : adjonction d’éfavirenz dès J0 ou retardée à J29, suivi M12 Évaluation de la tolérance et de l’efficacité  Tolérance similaire entre les deux bras Traitement initial sans INTI CROI 2002 - D’après C.L. Cooper, Ottawa, Canada, abstract 479, actualisé M12 (n = 13) (n = 11)(n = 12)M1 100 %* - 2,13 + 0,43 + 164 + 120 4,76 + 0,47 286 + 140 RTV/FTV puis EFV (n = 12) NS100 %*% CV < 50 copies/ml NS- 2,13 + 0,39Variation de CV ( log 10 ) 0,04+ 65 + 100Variation des CD4 (/mm 3 ) NS4,78 + 0,41CV moyenne, log 10 copies/ml NS247 + 129CD4 taux moyen (/mm 3 ) pRTV/FTV/EFV (n = 12) À l’inclusion *Sous traitement 102

5 La Lettre de l’Infectiologue Étude de phase IV, ouverte, randomisée, multicentrique (13 pays) 306 patients (25 % naïfs de traitement, 39 % naïfs d’IP, 38 % prétraités par IP avec ARN < 400 copies/ml, 23 % prétraités par IP avec ARN > 400 copies/ml) [IDV/r 800/100 x 2/j versus SQV/r 1 000/100 x 2/j] + 2 ARV (INTI[s] ± INNTI[s]) Analyse de la tolérance et des succès/échecs virologiques en ITT/population exposée Stratégie thérapeutique SQV/r (n = 148) n = 45 17 % 8 % 36 % 71 % 16 % IDV/r (n = 158) n = 75 27 % 21 % 35 % 66 % 13 % Événement indésirable (EI) grade 3-4 Arrêt avant S24 Dont arrêt pour EI ARN < 100 copies/ml à J0 ARN < 100 copies/ml à S24 Échec virologique à S24 CROI 2002 - D’après A. Castagna, Milan, Italie, abstract 450, actualisé Indinavir/r versus saquinavir/r : étude MaxCmin1 103

6 La Lettre de l’Infectiologue Stratégie thérapeutique Switch d’une trithérapie avec IP vers une trithérapie sans IP : essai NEFA CROI 2002 - D’après E. Martinez, Barcelone, Espagne, abstract LB17, actualisé Étude randomisée, ouverte, multicentrique sur 498 patients Étude NEFA - Résultats à M12 sur 460 patients – – – 0,006 0,056 0,019 p 121Décès 200Événement sida 040Switch/grossesse 926 Switch pour intolérance 871Sortie d’étude 1558CV > 200 copies/ml (OT) ABC (n = 149) EFV (n = 156) NVP (n = 155) Nombre de patients NS77 %72 %77 % Taux de succès en ITT (Switch = échec) 104

7 La Lettre de l’Infectiologue Immunothérapie Cohorte SSITT : résultats à S96 CROI 2002 - D’après B. Hirschel, Genève, Suisse, abstracts S18 et 528, actualisés Étude prospective d’interruption de traitement 133 patients, 4 cycles 2 semaines d’arrêt de traitement, 8 semaines de traitement 90 patients Arrêt du traitement à S40 67 patients 23 répondeurs S0 43 sorties 23 sorties 44 non-répondeurs 12 reprises de traitement 4 reprises de traitement 32 patients19 patientsS96 S52 S40 En arrêt de traitement à S96 105

8 La Lettre de l’Infectiologue Immunothérapie 118 patients inclus dans une étude randomisée comparant l’efficacité d’un traitement par d4T-3TC-IDV avec ou sans IL-2 (74 semaines) Étude ANRS 079 : suivi à long terme (1) CROI 2002 - D’après Y. Levy, Créteil, abstract 514, actualisé 2,081.87Charge virale à S74 (log 10 ) 3,954,16Charge virale à l’inclusion (log 10 ) + 835+ 262Augmentation des CD4 à S74 + 641+ 354Augmentation des CD4 à S122 1,951,96Charge virale à S122 (log 10 ) 343334CD4 à l’inclusion (/mm 3 ) 17,722,5Médiane de traitement antérieur (mois) 32 (55,2)34 (58)Pas de traitement antiviral avant l’inclusion 58 Nombre de patients Avec IL-2Sans IL-2 n (%)Paramètres106

9 La Lettre de l’Infectiologue Immunothérapie CROI 2002 - D’après Y. Levy, Créteil, abstract 514, actualisé 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 04286090138122 Antirétroviraux seuls Semaines IL-2 1 400 1 200 1 000 800 600 400 200 0 04122844607490106138122 IL-2 Semaines Antirétroviraux seuls Pourcentage de patients avec augmentation des CD4+ > 80 % CD4/mm 3 Pourcentage de patients Évolution des CD4 avec et sans IL-2 IL-2 ARV seuls Étude ANRS 079 : suivi à long terme (2) 107

10 La Lettre de l’Infectiologue Immunothérapie Étude ouverte sur 3 patients Étude RHIDE : un nouvel échec d’éradication virale (1) CROI 2002 - R.J. Pomerantz, Philadelphie, États-Unis, abstract 405, actualisé Depuis plus d’un an Traitement antirétroviral CD4 > 500/mm 3 CV < 400 copies/ml Adjonction de ddI et hydroxyurée pendant un mois OKT3 à J1 IL-2 (J2-J15) Poursuite ddI/HU Arrêt des traitements à M6 si : – – diminution de l’ADN proviral – – absence de virus répliquant 108

11 La Lettre de l’Infectiologue Immunothérapie Résultats  tous les patients ont une récidive de la réplication virale dans les semaines qui suivent l’arrêt du traitement  les effets indésirables restent modérés (neutropénie) Conclusion  malgré le schéma rigoureux, la tentative d’éradication virale est un échec Étude RHIDE : un nouvel échec d’éradication virale (2) CROI 2002 - D’après R.J. Pomerantz, Philadelphie, États-Unis, abstract 405, actualisé ZDV/3TC/NFV1 1344,82Patient 3 ZDV/3TC/NFV1 1835,02Patient 2 ZDV/3TC/NFV5804,25Patient 1 Traitement à l’entréeCD4CV (log 10 ) avant traitement109

12 La Lettre de l’Infectiologue Mère-Enfant Analyse de 2 087 grossesses statut VIH+ connu avant la grossesse : 60 % médiane CD4 = 392/mm 3 * médiane CV = 4 021 copies/ml* *au moment du diagnostic de la grossesse Évolution des pratiques Étude PACTG 367 (1) CROI 2002 - D’après D. Shapiro, Boston, États-Unis, abstract 114, actualisé 29 86 1,6 2000 < 0,0012912Césarienne programmée (%) < 0,017874Multithérapie (3 e trimestre, %) 0,034,14,3Transmission (%) p19991998Paramètres 110

13 La Lettre de l’Infectiologue Mère-Enfant Taux de transmission Étude PACTG 367 (2) CROI 2002 - D’après D. Shapiro, Boston, États-Unis, abstract 114, actualisé < 0,001 5,3Monothérapie (3 e trimestre) 1,8Multithérapie 2,6Césarienne programmée = 0,12 4,2Voie basse 0,9CV < 3 log 10 * < 0,001 6,4CV > 4 log 10 * pTaux de transmission (%)Paramètres * À l’accouchement 111

14 La Lettre de l’Infectiologue Mère-Enfant Évaluation de la tolérance et de l’efficacité de l’association ddI/d4T/NFV dès le diagnostic de l’infection VIH 20 enfants infectés verticalement, essai prospectif ouvert multicentrique de phase I/II un décès et 4 événements indésirables graves considérés comme non reliés au traitement diminution rapide de la CV après le début du traitement Étude PENTA-7 : traitement précoce de l’infection VIH chez l’enfant CROI 2002 - D’après A. Compagnucci, Villejuif, abstract 809, actualisé Taux de CD4 médian (% lymphocytes totaux) Médiane CV (log 10 copies/ml) n 33% (24-46)5,51 (5,40-6,20)20Inclusion + 1 % + 5 % – Variation du taux de CD4 11,1 %184 40 %2024 38,9 %1848 % CV < 400nSemaine 112

15 La Lettre de l’Infectiologue Infections opportunistes 358 patients avec infections opportunistes. 379 prophylaxies secondaires Suivi après l’interruption de la prophylaxie : 781 patients-années Interruption des prophylaxies secondaires sous HAART (1) 26292018 Médiane de suivi après l’arrêt (en mois) 190231297320 Médiane CD4 à l’arrêt de prophylaxie (/mm 3 ) 8101230 Médiane CD4 lors de l’IO (/mm 3 ) 1031623975 Nombre de patients MACCMVCryptococcoseToxoplasmoseParamètres CROI 2002 - D’après O. Kirk, Copenhague, Danemark, abstract 37, actualisé 113

16 La Lettre de l’Infectiologue Infections opportunistes 5 rechutes, soit 5/781 patients-années Caractéristiques des 5 rechutes observées Interruption des prophylaxies secondaires sous HAART (2) 28 1 220 129 6 MAC 232616 Nombre de mois de prophylaxie < 200705140 000< 200CV (copies/ml) 27022191316CD4 lors de la rechute (/mm 3 ) 112537CD4 initiaux (/mm 3 ) MACCMV Toxoplasmose Incidence de rechute pour 100 patients-années (IC 95 ) 0,90 (0,11-3,2)0,54 (0,07-1,9)0,0 (0-5,4)0,84 (0,03-4,7) MACCMVCryptococcoseToxoplasmose CROI 2002 - D’après O. Kirk, Copenhague, Danemark, abstract 37, actualisé 114

17 La Lettre de l’Infectiologue Nouvelles molécules Méthodologie étude randomisée, comparative, trois bras en insu, chez 85 patients en échec virologique. Atazanavir : étude BMS-009 (1) CROI 2002 - D’après D. Haas, Nashville, États-Unis, abstract 42, actualisé   Évaluation de l’efficacité et de la tolérance à S48 10 3 100 cellules/mm 3 Randomisation Groupe I (n = 34) Atazanavir :400 mg x 1/j Saquinavir :1 200 mg x 1/j 2 INTI Groupe II (n = 28) Atazanavir : 600 mg x 1/j Saquinavir : 1 200 mg x 1/j 2 INTI Groupe III (n = 23) Ritonavir : 400 mg x 2/j Saquinavir : 400 mg x 2/j 2 INTI 115

18 La Lettre de l’Infectiologue Nouvelles molécules Résultats arrêts de traitement : de 24 à 52 % selon les bras meilleur profil lipidique dans les bras atazanavir (ATV) + saquinavir SQV (évaluation sous traitement) CROI 2002 - D’après D. Haas, Nashville, États-Unis, abstract 42, actualisé 52 %29 %24 %Arrêt de traitement RTV-SQVATV600-SQVATV400-SQV + 11 %- 5 %+ 1 %Cholestérol + 93 %- 27 %- 5 %Triglycérides + 23 %- 7 %- 1 %LDL-C Évolution (% des valeurs initiales) à S48 Paramètres Atazanavir : étude BMS-009 (2) - 1,66- 1,19- 1,44Variation CV (log 10 ) + 149+ 55+ 109Variation CD4 (/mm 3 ) 116

19 La Lettre de l’Infectiologue Nouvelles molécules TMC125 CROI 2002 - D’après B. Gazzard, Londres, Royaume-Uni, abstract 4, actualisé 439> 10 000V106A + F227L 443> 10 000K103N + Y181C 19> 10 000 K103N + L100I 2344> 10 000G190S 1113 465G190A 51386 722Y188L 725 351Y181C 1392 467K103N 338638L100I 1,4185LAI (souche sauvage) EC 50 (nM) Mutations TMC125ÉfavirenzNévirapine Nouvel inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, actif contre les souches de VIH-1 hautement résistantes à la névirapine et à l’éfavirenz 117

20 La Lettre de l’Infectiologue Nouvelles molécules TMC125 - Étude C207 CROI 2002 - D’après B. Gazzard, Londres, Royaume-Uni, abstract 4, actualisé Étude de phase IIA chez 16 patients ayant une à quatre mutations INNTI (L100I, K103N, Y181C et G190A/S) évaluant l’activité antirétrovirale du TMC125 Schéma thérapeutique administration orale de TMC125, 900 mg x 2/j pendant 7 jours Diminution rapide de la charge virale médiane (J7) - 0,9 log 10 (- 0,18 ; - 1,71) Effets indésirables de grade I diarrhée  5/16 (31 %) céphalées  4/16 (25 %) 2468 - 6- 4- 2- 8 3,0 3,5 4,0 4,5 Temps (jours) Ancien traitement Traitement par TMC Charge virale (log 10 copies/ml) 118

21 La Lettre de l’Infectiologue Nouvelles molécules Essai de phase II randomisé ouvert comparant 3 doses de T-20, évaluant la réponse immunovirologique et la tolérance chez 71 patients en échec virologique d’une trithérapie Schéma thérapeutique : 4 groupes groupe 1 (contrôle) : quadrithérapie seule : abacavir (300 mg x 2/j), éfavirenz (600 mg/j), ritonavir (200 mg x 2/j) et amprénavir (1 200 mg x 2/j) groupes 2, 3 et 4 : quadrithérapie + T-20 50 mg, 75 mg ou 100 mg x 2/j par voie s.c. Historique des traitements premier échec : 32 % (groupe 1) et 33 % (groupes T-20) jamais de traitement par INNTI T-20 - Essai T20-206 Résultats à S48 (1) CROI 2002 - D’après J. Lalezari, San Francisco, États-Unis, abstract 418, actualisé 119

22 La Lettre de l’Infectiologue Nouvelles molécules T-20 - Essai T20-206 Résultats à S48 (2) CROI 2002 - D’après J. Lalezari, San Francisco, États-Unis, abstract 418, actualisé 68,5 %-Réaction au site d’injection 38,5 %*47,4 %Arrêt avant S48 47,1 %36,8 %CV < 50 copies/ml 54,9 %36,8 %CV < 400 copies/ml - 2,24- 1,87Diminution CV S48 (log 10 copies/ml) 4,284,25Charge virale J0 (log 10 copies/ml) 201279CD4 J0 (médiane) T-20 (n = 52)Contrôle (n = 19)Paramètres * 62,5 % d’arrêt dans le groupe T-20 100 mg x 2/j Efficacité immunovirologique  Profil de tolérance : comparable dans les groupes T-20 et contrôle 120

23 La Lettre de l’Infectiologue Nouvelles molécules SCH-C inhibiteur du CCR5 – forme orale – T1/2 : 24 heures essai de phase II chez 12 patients VIH+, non traités depuis 8 semaines. Posologie SCH-C : 25 mg x 2/j Inhibiteur d’entrée SCH-C CROI 2002 - D’après J. Reynes, Montpellier, abstract 1, actualisé   Tolérance – – augmentation modérée du QTc (+ 11,5 msec. à J10) – – bonne tolérance globale   Efficacité – – 10/12 patients ont une réduction de charge virale > 0,5 log 10 121

24 La Lettre de l’Infectiologue Nouvelles molécules Évolution de la charge virale sous monothérapie par SCH-C CROI 2002 - D’après J. Reynes, Montpellier, abstracts 1 et 2, actualisés 25 30 5 1015 20 0 - 0,75 - 0,50 - 0,25 - 0,00 Temps (jours) 0,25 0,50 Traitement (25 mg x 2/j per os, n = 12) Modification de la charge virale/baseline 122

25 La Lettre de l’Infectiologue Nouvelles molécules Inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 Utilisable par voie orale Essais in vitro l’IC 50 sur l’intégrase du VIH-1 est de 20 nM sur cellules MT4 - efficacité : EC 50 = 200 + 40 nM - toxicité : CC 50 = 110 000 + 70 000 nM activité conservée sur les souches présentant une résistance aux INTI, INNTI ou IP Pas de toxicité chez le chien et le rat aux doses thérapeutiques Début des essais de phase I en 2002 Inhibiteur d’intégrase S-1360 CROI 2002 - D’après T. Yoshinaga, Osaka, Japon, abstract 8, actualisé 123