La Lettre de l’Infectiologue Nouveaux paramètres pharmaco-virologiques Quotient inhibiteur = QI C min CI 50 (phénotype) Quotient inhibiteur virtuel = vQI.

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1 La Lettre de l’Infectiologue Nouveaux paramètres pharmaco-virologiques Quotient inhibiteur = QI C min CI 50 (phénotype) Quotient inhibiteur virtuel = vQI C min [CI 50 (souche sauvage) x phénotype virtuel] Quotient inhibiteur normalisé = nQI QI patient/QI référence C min /augmentation (x fois) CI 50 (patient) C min /niveau de résistance phénotypique (y fois) CI 50 (référence*) * Référence = données fixées à partir des études de population Nouveaux paramètres pharmaco-virologiques CROI 2002 - D’après D. Back, Liverpool, Royaume-Uni, abstract S20, actualisé = 43

2 La Lettre de l’Infectiologue Nouveaux paramètres pharmaco-virologiques Sous-étude pharmacologique rétrospective chez 34 patients qui évalue la corrélation entre QI et réponse virologique ACTG 359 : étude contrôlée, randomisée chez les patients en échec d’IDV mis sous SQV en association avec un autre IP SQV 400 mg + RTV 400 mg (2 x/j)  delavirdine  adéfovir SQV 800 mg + NFV 750 mg (3 x/j)  delavirdine  adéfovir Quotient inhibiteur et réponse virologique au saquinavir-sgc (1) CROI 2002 - D’après C.V. Fletcher, Minneapolis, États-Unis, abstract 129, actualisé 44

3 La Lettre de l’Infectiologue Nouveaux paramètres pharmaco-virologiques Résultats < 0,00117201QI S4 0,0448182QI S8 0,0446192QI S12 0,42135175QI S16 Charge virale par rapport à baseline p Identique ou supérieure (n = 7) Diminuée (n = 27) Valeur QI Semaine Quotient inhibiteur et réponse virologique au saquinavir-sgc (2) CROI 2002 - D’après C.V. Fletcher, Minneapolis, États-Unis, abstract 129, actualisé 45

4 La Lettre de l’Infectiologue Nouveaux paramètres pharmaco-virologiques Patients ayant reçu une première ligne d’IP, recevant l’association APV-LPV/r depuis plus de 3 mois (n = 24) Définition des valeurs médianes de vQI amprénavir : 5,17 versus 0,87 (p < 0,01) respectivement chez les patients indétectables (< 50 copies/ml) et détectables lopinavir : 12,28 versus 1,82 (p = 0,01) respectivement chez les patients indétectables (< 50 copies/ml) et détectables Résultats : patients ayant atteint les objectifs en vQI 86 % des patients indétectables versus 24 % des patients détectables (p < 0,01) 100 % des patients ayant une diminution de charge virale > 1 log ont un vQI > 5 (n = 12) Quotient inhibiteur virtuel et réponse virologique à l’association amprénavir-lopinavir/r CROI 2002 - D’après E. Phillips, Toronto, Canada, abstract 130, actualisé 46

5 La Lettre de l’Infectiologue Nouveaux paramètres pharmaco-virologiques 52 patients recevant LPV/r + autres ARV au sein d’une cohorte de patients prétraités par IP nQI calculé à partir de données moyennes de population de référence C min LPV = 5,5 µg/ml niveau de résistance phénotypique fixé à 10 fois CI 50 nQI du LPV calculé à partir de données médianes chez les patients C min LPV = 6,17 µg/ml augmentation CI 50 = 1,6 fois Quotient inhibiteur normalisé et réponse virologique au lopinavir/r (1) CROI 2002 - D’après A. Castagna, Milan, Italie, abstract 128, actualisé Calcul nQI LPV = C min /X fois CI 50 (patients) 5,5/10  nQI médian LPV = 3,7 47

6 La Lettre de l’Infectiologue Nouveaux paramètres pharmaco-virologiques Tous les patients ayant un nQI > 10 ont une réduction de charge virale > 1 log 10 à S48 > 14,52,8 2,6-14,51,5 0,6-2,61,1 < 0,60,7 Valeur nQIDiminution médiane charge virale S48 (log 10 ) 0,030,010,0010,003Phénotype virtuel NS 0,046p = 0,003 0,00010,0250,029NSnQI NS C min CROI 2002 - D’après A. Castagna, Milan, Italie, abstract 128, actualisé Quotient inhibiteur normalisé et réponse virologique au lopinavir/r (2) Relation avec réponse virologique àParamètres S48S24S12S4 CV à baseline 48

7 La Lettre de l’Infectiologue Pharmacocinétique Influence du sexe sur la pharmacocinétique du saquinavir (SQV) CROI 2002 - D’après R.C. Brundage, Minneapolis, États-Unis, abstract 779, actualisé 5100 100 Temps écoulé après la prise (heures) 1 000 15 10 20 10 000 hommes femmes Concentration (ng/ml) Sous-étude PK de SQV-sgc chez les sujets de l’étude ACTG 359 49

8 La Lettre de l’Infectiologue Pharmacocinétique Étude ouverte, prospective, randomisée en cross over chez 24 volontaires sains recevant l’association SQV/r 1 000 mg/100 mg x 2/j pendant 20 jours comparant Invirase ® [SQV-hgc] (n = 12) à Fortovase ® [SQV-hgc] (n = 12) Pharmacocinétique comparative Fortovase ® /r (SQV-sgc) et Invirase ® /r (SQV-hgc) 1 000 mg/100 mg x 2/j CROI 2002 - D’après M. Kurowski, Berlin, Allemagne, abstract 432, actualisé * Invirase ® /r versus Fortovase ® /r Invirase ® /r (SQV-hgc) était mieux tolérée que Fortovase ® /r (SQV-sgc) 0,00238,9 %5 7457 979ASC 0-12 (ng.h/ml) 0,002335 %1 0011 318 C max (ng/ml) moyenne géométrique 0,014741,9 %153217 C min à 12 heures (ng/ml) moyenne géométrique pDifférence moyenne*SQV-sgc/rSQV-hgc/rParamètres PK 50

9 La Lettre de l’Infectiologue Pharmacocinétique Étude ouverte prospective d’efficacité de SQV-sgc/r + EFV chez 42 patients VIH prétraités 32 patients ont participé à l’étude pharmacocinétique, évaluant aussi la tolérance et l’efficacité Pharmacocinétique [SQV-sgc/r (1 200/100 mg) + EFV (600 mg)] x 1/j CROI 2002 - D’après L.F. López-Cortés, Séville, Espagne, abstract 441, actualisé 144 (70-984)C min (ng/ml) [n = 32] 16 230 (6 704-49 454)ASC 0-24 (ng.h/ml) [n = 19] 2 360 (699-6 395)C max (ng/ml) [n =19] Paramètres pharmacocinétiques moyens SQV 2,8 (0,5-6,3)C min (µg/ml) [n = 32] 88,9 (17-161,9)ASC 0-24 (µg.h/ml) [n = 19] 6,4 (1,7-8,9)C max (µg/ml) [n = 19] Paramètres pharmacocinétiques moyens EFV 51

10 La Lettre de l’Infectiologue Pharmacocinétique 185,2  73,4 (estimée à 2 fois ASC 0-12 ) 84 (36-174) 5,51  2,68 9,81  3,66 4,4  2,4 LPV/RTV 400/100 mg x 2/j (n = 19) NS < 0,05 NS < 0,05 p 164,9  67,5 ASC 0-24 (µg.h/ml) 40 (3,6-220)QI 2,46  2,63 C min (µg/ml) 10,94  2,81 C max (µg/ml) 6,6  2,8 T max (h) LPV/RTV 800/200 mg x 1/j (n = 17) Paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre Paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du LPV à l’état d’équilibre CROI 2002 - D’après R. Bertz, Abbott Park, États-Unis, abstract 126, actualisé ; J. Eron, Chapel Hill, États-Unis, abstract 409, actualisé Analyse randomisée de 38 patients naïfs, comparant lopinavir/r en 1 et 2 prises/j 52

11 La Lettre de l’Infectiologue Pharmacocinétique Interaction avec EFV ATV 6 jours, puis ATV + EFV (600 mg x 1/j), 14 jours étude PK ouverte chez 31 volontaires sains  ATV n’affecte pas la pharmacocinétique d’EFV Principales interactions pharmacocinétiques avec l’atazanavir (ATV) 400 mg x 1/j (1) CROI 2002 - D’après S. Preston, Albany, États-Unis, abstract 443, actualisé 20 658,823 368,50239,01ATV seul (J6) ASC 0-24 (ng.h/ml)C max (ng/ml)C min (ng/ml) 5 462,35 (  59 %) 1 374, 74 (  74 %) 26,34ATV + EFV (J20) 53

12 La Lettre de l’Infectiologue Pharmacocinétique Interaction avec EFV et RTV ATV 14 jours puis ATV + EFV (600 mg x 1/j) + RTV (200 mg x 1/j) étude PK ouverte chez 20 volontaires sains Principales interactions pharmacocinétiques avec l’atazanavir (ATV) 400 mg x 1/j (2) CROI 2002 - D’après E. O’Mara, Princeton, États-Unis, abstract 444, actualisé Paramètres pharmacocinétiques ATV 5,5318 590,721492 307,55ATV (J14) T1/2  (h) ASC 0-  (ng.h/ml)C min (ng/ml)C max (ng/ml) Traitement 9,8863 472,971 1495 167,97ATV/EFV/RTV (J28) 54

13 La Lettre de l’Infectiologue Pharmacocinétique Détermination des taux des dérivés triphosphorylés intracellulaires du d4T (d4T-TP) et de la ddI (ddA-TP) chez 28 patients naïfs Étude ouverte évaluant l’efficacité et la tolérance de l’association d4T + ddI + EFV (n = 40 patients VIH+) variabilité interpatient sur le dosage des dérivés triphosphorylés intracellulaires –ddA-TP : 59 % –d4T-TP : 48 % corrélation significative entre d4T-TP intracellulaire et d4T plasmatique (r = 0,6 ; p < 0,005) patients (charge virale < 200 copies/ml) à M6 : concentrations médianes –d4T-IP : 34 fmol/10 6 cellules –ddA-TP : 8 fmol/10 6 cellules Intérêt du dosage des dérivés triphosphorylés intracellulaires des INTI (1) CROI 2002 - D’après F. Becher, Paris, abstract 452, actualisé 55

14 La Lettre de l’Infectiologue Pharmacocinétique L’étude MALIBU phosphorylation –mesure de la contribution de la phosphorylation intracellulaire dans les échecs virologiques –chez 91 patients de l’étude prospective MALIBU –résultats : concentration 3TC-TP + faible chez les patients en échec virologique (p = 0,0031)  Corrélation positive Intérêt du dosage des dérivés triphosphorylés intracellulaires des INTI (2) CROI 2002 - D’après P.G. Hoggard, Liverpool, Royaume-Uni, abstract 455, actualisé 56

15 La Lettre de l’Infectiologue Pharmacocinétique Étude ouverte de phase I de recherche de dose du RTV utilisé en association avec ZDV + 3TC chez la femme enceinte (n = 7) Pharmacocinétique du ritonavir (RTV) chez la femme enceinte et le nouveau-né Prédose : 0,06-7,5 C 2 h : 1-14.2 C 6 h : 5,8-22,2 Accouchement : > 3 (n = 3) Sang du cordon : < 0,6 (n = 4) Rapport = 5,3 % (0,1-11) (n = 3) Prédose : < LD*-10 C max : 3,6-17,6 C 12 h : 1-5,9 Post-partum (n = 3)Per-partum (300 mg toutes les 6 h) Pré-partum (n = 4) Pharmacocinétique du RTV chez la mère (500-600 mg x 2/j) Concentrations RTV (mg/l) CROI 2002 - D’après G. Scott, Miami, États-Unis, abstract 794, actualisé Pharmacocinétique du RTV chez l’enfant de 8-12 jours (dose unique 350 mg/m 2 ) C max : 2,1-4,8 mg/l * limite de détection 57

16 La Lettre de l’Infectiologue Pharmacocinétique Étude ouverte de phase I de recherche de dose du NFV utilisé en association avec ZDV + 3TC chez la femme enceinte (n = 21) Pharmacocinétique du nelfinavir (NFV) chez la femme enceinte et le nouveau-né CROI 2002 - D’après Y. Bryson, Los Angeles, États-Unis, abstract 795, actualisé C max : 5,01 mg/l* C min : 1,6-2,77 mg/l ASC : 43,4 mg.h/ml* Accouchement : 1,35 mg/l Sang du cordon : 0,23 mg/l Rapport = 13 % C max : 3,9 mg/l C min : 0,53-1,45 mg/l ASC : 28,3 mg.h/ml Post-partumPer-partumPré-partum Pharmacocinétique du NFV chez la mère (1 250 mg x 2/j) Semaine 6 C max : 2,1 mg/l, C min : 0,53-1,6 mg/l, ASC : 19,4 mg.h/l Semaine 1 C max : 2,4 mg/l, C min : 0,9-1,4 mg/l ASC : 19,2 mg.h/l Pharmacocinétique du NFV (40 mg/kg x 2/j) chez l’enfant (n = 18) * p < 0,04 58

17 La Lettre de l’Infectiologue Pharmacocinétique Étude ouverte évaluant la pharmacocinétique à équilibre de l’IDV libre dans le LCR chez 7 patients recevant l’association IDV (800 mg x 2/j) + RTV (100 mg x 2/j) forme libre IDV : 98,6 % LCR versus 55,9 % plasma T max LCR : 5,3 heures, plasma : 1 heure rapport des ASC (LCR/plasma) en IDV libre : 17,5 % concentrations en IDV libre efficaces car C max et C min > 100 nM utilisation du RTV augmente d’un facteur 2 à 3 les paramètres C max, C min et ASC de l’IDV libre dans le LCR Pharmacocinétique de l’indinavir (IDV) libre dans le LCR et étude de l’influence du ritonavir (RTV) CROI 2002 - D’après D.W. Haas, Nashville, États-Unis, abstract 437, actualisé 59

18 La Lettre de l’Infectiologue Pharmacocinétique Rapports concentrations LCR/CI 50 et niveau de charge virale dans le LCR et dans le plasma CROI 2002 - D’après K. Robertson, Chapel Hill, États-Unis, abstract 746, actualisé Diffusion LCR ÉlevéeBasse 2 3 4 1 6 7 5 2 3 4 6 5 1 Moyenne + SD Moyenne - SD Moyenne + SE Moyenne - SE Moyenne Extrêmes Évaluation rétrospective sur les prélèvements LCR de 98 patients VIH+ traités par ARV Pas de différence en termes d’efficacité virologique dans le LCR quel que soit le degré de diffusion de l’ARV dans le LCR Charge virale plasmatique Charge virale LCR 60

19 La Lettre de l’Infectiologue Monitoring pharmacologique Objectif : évaluer le bénéfice virologique du dosage pharmacologique avec adaptation des doses en association avec les tests génotypiques, chez les patients en échec multiple Schéma de l’étude prospective, randomisée Caractéristiques de la population (n = 134) durée moyenne de traitement : 5,5 à 5,8 ans ; nombre d’ARV reçus : 7 à 8 CV : 4 log copies/ml ; CD4 : 293/mm 3 Étude GENOPHAR (1) CROI 2002 - D'après P. Bossi, Paris, abstract 585, actualisé Bras G (génotype) Bras GP (génotype + pharmacologie) Génotype de résistance Génotype de résistance + dosage pharmacologique S0S4S8S12S18S24 Fin de l’étude Dosage pharmacologique en aveugle jusqu’à S12 CV + dosage pharmacologique CV + dosage pharmacologique CV + dosage pharmacologique 61

20 La Lettre de l’Infectiologue Monitoring pharmacologique Résultats sur l’efficacité virologique et immunologique  Absence de bénéfice du suivi pharmacologique dans la population de patients en échec multiple Étude GENOPHAR (2) CROI 2002 - D'après P. Bossi, Paris, abstract 585, actualisé NS+ 63+ 75  CD4/mm 3 à S24 NS+ 29+ 49  CD4/mm 3 à S12 NS- 1,5-1,3  CV log copies/ml à S24 NS- 1,4- 1,3  CV log copies/ml à S12 NS60 %52 % de patients < 200 copies/ml à S24 NS43 %45 % % de patients < 200 copies/ml à S12 pGroupe GP (n = 67) Groupe G (n = 67) 62

21 La Lettre de l’Infectiologue Monitoring pharmacologique (TDM) Définition des corrélations entre exposition, efficacité et toxicité via les études PK/PD doit prendre en compte les caractéristiques du génotype et/ou phénotype viral (QI, vQI, nQI) doit prendre en compte l’influence de la fixation aux protéines plasmatiques des ARV (CI 50 et EC 50 ) cibles thérapeutiques différentes selon les patients naïfs versus prétraités Gestion de la variabilité interindividuelle Mesure et prise en charge des effets indésirables adaptation des posologies (diminution) et efficacité ? Monitoring pharmacologique des ARV Arguments pour CROI 2002 - D’après D. Back, Liverpool, Royaume-Uni, abstract S20, actualisé 63

22 La Lettre de l’Infectiologue Monitoring pharmacologique (TDM) Variabilité intra-individuelle importante Signification des concentrations basses infrathérapeutiques  problème de l’observance Conséquences de la fixation aux protéines plasmatiques des ARV mal élucidées Index thérapeutiques non définis Logistique compliquée horaires de prélèvements validation des méthodes de dosage, assurance qualité Difficulté d’interprétation des résultats par les experts Manque d’études cliniques randomisées prospectives Monitoring pharmacologique des ARV Arguments contre CROI 2002 - D’après D. Back, Liverpool, Royaume-Uni, abstract S20, actualisé 64

23 La Lettre de l’Infectiologue Monitoring pharmacologique (TDM) Utilisation de la pharmacocinétique de population (NONMEM) diminution du nombre de prélèvements pour le patient possibilité de prélever de façon aléatoire extrapolation des concentrations L’observance aux traitements est essentielle TDM devrait s’inscrire dans le cadre d’une démarche multidisciplinaire gestion de l’observance (consultations spécialisées) analyse clinique, virologique et pharmacologique simultanée Solutions pratiques pour optimiser le monitoring pharmacologique CROI 2002 - D’après D. Back, Liverpool, Royaume-Uni, abstract S20, actualisé 65

24 La Lettre de l’Infectiologue Monitoring pharmacologique (TDM) Indications du monitoring pharmacologique (British HIV Association) Niveau de recommandations Non indiquées en routine - À discuter si posologies “inhabituelles” Toxicité : réduction posologie si concentrations élevées Échec thérapeutique Suivi de l’observance Interactions médicamenteuses (inducteurs, inhibiteurs du CYP3A4, notamment en cas d’association IP + INNTI ou IPs) Enfants Pathologies hépatiques III : basé sur des données de cohorte observationnelles Indications groupe C (optionnelles) C III Indications groupe B (recommandées, devraient être habituellement suivies) B III CROI 2002 - D’après C.D. Back, Liverpool, Royaume-Uni, abstract S20, actualisé 66

25 La Lettre de l’Infectiologue Nouveaux schémas d’administration Conséquences concentrations APV Conséquences concentrations LPV Référence étude  37 %  Baldini et al. (C min )  40 %  Raguin et al. (ASC)  51 %  Solas et al. (C min )  50 %Tendance  Peytavin et al.  40-60 % Fatkenheuer et al.  50 % Mauss et al. Le point sur les interactions pharmacocinétiques amprénavir (600 mg x 2/j) - lopinavir/r CROI 2002 - D’après D. Back, Liverpool, Royaume-Uni, abstract S20, actualisé ; F. Baldini, Rome, Italie, abstract 423, actualisé ; G. Raguin, Paris, abstract 420, actualisé ; C. Solas, Marseille, abstract 440, actualisé 67

26 La Lettre de l’Infectiologue Nouveaux schémas d’administration 16 patients = sous-groupe pharmacocinétique de l’étude BMS 096 Étude de phase II randomisée en double aveugle (n = 150 patients naïfs) Traitements d4T XR (100 mg en une prise) + d4T IR (placebo) + 3TC + EFV d4T XR (placebo) + d4T IR (40 mg x 2/j) + 3TC + EFV Profils pharmacocinétiques comparables à l’état d’équilibre (J14) Pharmacocinétique de la stavudine à libération prolongée (XR) - Comparaison avec la stavudine à libération immédiate (IR) 1,512533,0114,23520,19d4T IR 10,301746,94323,87237,47d4T XR T1/2 (h)ASC 0-24 (ng.h/ml)T max (h)C min (ng/ml)C max (ng/ml)d4T CROI 2002 – D’après S. Kaul, Princeton, États-Unis, abstract 430, actualisé 68