PHYSIOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE

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1 PHYSIOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE
A DUPONT 2011

2 INTRODUCTION Reperméabilisation vasculaire
Lyse d’un caillot de fibrine constitué Rétablir la circulation sanguine Limiter l’extension d’un thrombus Système d’activateurs et d’inhibiteurs (régulateurs) Processus intriqué avec l’activation de l’hémostase

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4 LES ACTEURS

5 Dégradation de la fibrine

6 LE PLASMINOGENE Biosynthèse Glycoprotéine de synthèse hépatique
Localisation Sang circulant et espaces extracellulaires Surface des cellules endothéliales et des plaquettes Zymogène Précurseur inactif activé en enzyme protéolytique (plasmine) par # activateurs Forte affinité pour la fibrine 5 Kringle : K1 à K4 :Sites de fixation à la fibrine LBS (Lysine-binding-site) dégrade fibrine si formé en excès : dégrade aussi fibrinogène, FV, FVIII, vWF, … 0 : site de coupure / t-PA ou urokinase Zymogene : proenzyme à l’état inactif His ser asp histidine serine acide aspartique : triade catalytique de la plasmine Liaison à fibrine permet de localiser la fibrinolyse sur le caillot de fibrine là ou elle est nécessaire

7 LES ACTIVATEURS DE LA FIBRINOLYSE
Il existe 3 voies distinctes entrainant l’activation du plasminogeneen plasmine

8 L’ACTIVATEUR TISSULAIRE DU PLASMINOGENE (t-PA)
Biosynthèse Cellules endothéliales (+++), plaquettes Tissus : utérus , poumons , placenta, ovaires, prostate, tissus cancéreux Inductible : Hypoxie; inflammation, thrombine, … Structure 2 Kringle dont un avec site de Δ Fibrine (K2) 1 site protéolytique 1 domaine Finger : site de Δ Fibrine Fonctions Activation du plasminogène X1000 (plasminogène fixé sur la fibrine) Formation d’un complexe ternaire : plasminogène/t-PA/fibrine Activité basale circulante fonction du taux de PAI-1 0 : site de coupure / plasmine, FXa

9 SYSTEME PROUROKINASE - UROKINASE
Biosynthèse Cellules épithéliales, monocytes, macrophages Sous forme de pro-urokinase Activation en u-PA sous l’effet de la plasmine (amplification) Faible affinité pour la fibrine Activation du plasminogène lié à la fibrine dégradée SYSTEME CONTACT FXII et Prékallicréine Rôle mineur d’activation de la fibrinolyse Prékallicréine active pro-urokinase en urokinase Prourokinase a été identifiée dans l’urine, les surnageant de cultures de cellules rénales et le plasma Prourokinase : pas de fixation directe à la fibrine

10 LES INHIBITEURS DE LA FIBRINOLYSE

11 INHIBITEUR DES ACTIVATEURS DU PLASMINOGENE : PAI-1
Régulation négative de la fibrinolyse Biosynthèse et localisation « ubiquitaires » Cellules endothéliales, macrophages, mégacaryocytes et plaquettes Fibroblastes, hépatocytes, adipocytes Sang circulant En excès dans le plasma normal ↑ Thrombine, hypoxie, agents vasoactifs… ↑ grossesse, inflammation, DNID, obésité, tabagisme Fonction(s) Serpine : Inhibition rapide du t-PA et de urokinase(complexes inactifs) Neutralisation « immédiate » du t-PA non lié à la fibrine Inefficace sur le t-PA lié à la fibrine

12 Thrombin activable fibrinolysis inhibitor
α-2 ANTIPLASMINE Biosynthèse Hépatique Fonction Serpine Neutralisation « immédiate » de la plasmine circulante TAFI Thrombin activable fibrinolysis inhibitor Synthèse hépatique Activé en Carboxypeptidase B / Complexes Thrombomoduline-Thrombine Protéolyse des sites de fixation de la fibrine pour le plasminogène et le t-PA TAFI : lien coagulation fibrinolyse

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14 FIBRINOLYSE Thrombine, inflammation   Fibrine

15 DEGRADATION DE LA FIBRINE
produits de dégradation de la fibrine D dimères ou PDF : reflet de la présence de fibrine dans l’organismes et de sa lyse Produits spécifiques de la dégradation de la fibrine = D Dimères

16 HÉMOSTASE: ÉQUILIBRE PHYSIOLOGIQUE
Acteurs et activateurs Plaquettes FvW Plasminogène Facteurs de coagulation : tPA XII - XI - IX- PK - KHPM – VIII - VII - X - II - I - V Urokinase Hémostase primaire Fibrinolyse Coagulation Constitution du caillot Dissolution du caillot Inhibiteurs antithrombine Système protéine C/ protéine S TFPI PAI-1 Alpha 2 antiplasmine

17 ANOMALIES DE L’HEMOSTASE
SYNDROMES HEMORRAGIQUES Défaut de l'hémostase primaire : Thrombopénie : ↓ taux de plaquettes Thrombopathie : Altération des fonctions plaquettaires (déficits en GP de membrane) Maladie de Willebrand Coagulopathie : ↓ d'un ou plusieurs facteurs de coagulation Insuffisance hépatique Coagulation Intravasculaire Disséminée (CIVD) Déficit isolé en facteur VIII ou IX : hémophilie A ou B Surdosages en traitements anticoagulants Hyper fibrinolyse : Excès d'activation ou défaut d'inhibiteurs

18 ANOMALIES DE L’HEMOSTASE
THROMBOSES Formation inopportune d’un caillot dans un vaisseau sanguin intact si : Activation excessive de la coagulation : - déficit des inhibiteurs de la coagulation (AT, PC, PS) - excès de facteur de la coagulation ex VIII Hypofibrinolyse