Les MICI à l’AGA Los Angeles, États-Unis, mai 2006

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1 Les MICI à l’AGA Los Angeles, États-Unis, 20-25 mai 2006
Épidémiologie Histoire naturelle La Lettre de l’hépato-gastroentérologue

2 Facteurs d’environnement au cours de la rectocolite hémorragique
10 But identifier dans une grande cohorte de patients atteints de MICI les facteurs d’environnement liés à la rectocolite hémorragique (RCH) Méthode enquête par questionnaire standardisé Résultats OR IC95 Apparenté MICI 2,52 1,30-3,65 Fumeur 0,69 0,5-0,95 Ancien fumeur 1,92 1,4-2,37 Appendicectomie 0,41 0,27-0,63 Protection contre les oreillons 0,53 0,38-0,65 Potager pendant l’enfance 0,66 0,46-0,93 Chauffage au charbon 1,50 1,16-1,94 Chauffage électrique 0,72 0,56-0,92 0-2 3-6 6 -12 >12 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Durée de l’allaitement maternel Odds-ratio (IC95) OR = 0,71 [0,52 -0,98] Une étude de cohorte néo-zélandaise a tenté d’identifier les facteurs d’environnement dans une cohorte de patients atteints de MICI (668 RCH, 715 MC) comparés à un groupe contrôle. Certains facteurs modifiant le risque ont déjà été rapportés : augmentation du risque en cas d’antécédent familial de MICI et de tabagisme actif, diminution du risque chez le non-fumeur, en cas d’antécédent d’appendicectomie, et pour les classes socioprofessionnelles élevées. De nouveaux facteurs étaient mis en évidence : le chauffage au charbon et la vie en chambre commune augmentaient le risque, tandis que le chauffage électrique, un potager dans l’enfance diminuaient le risque. Par ailleurs, un effet lié à la durée d’exposition était noté pour l’allaitement maternel en période néonatale (p = 0,002). Le rôle protecteur de l’ allaitement maternel suggère que le risque ultérieur de développer une RCH est peut-être influencé par la composition de la flore intestinale. Enfin, l’influence favorable du potager souligne le rôle potentiellement important de l’alimentation au cours de la petite enfance. AGA 2006 – Gearry RB et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A137, données actualisées.

3 Facteurs de risque de corticodépendance et corticorésistance au cours de la maladie de Crohn
11 Patients et méthodes 188 patients atteints de la maladie de Crohn (MC) recherche prospective d’une corticodépendance ou d’une corticorésistance Résultats Corticorésistance : 15,4 %, corticodépendance : 21,3 % OR : 1,9 (0,8-4,3) OR : 1,4 (0,5-3,9) OR : 3,7 (1,5-9,1) OR : 1,3 (0,5-2,9) NS p < 0,05 Corticorésistance : analyse univariée 12 % 21 % 14 % 19 % 31 % 17 % Odds-ratio (IC95) Manifestations extra-intestinales (MEI) 3,78 (1,75-8,16) Tabac 3,82 (1,56-9,37) ATCD familiaux de MC 2,96 (1,08-8,12) Cette étude espagnole a étudié la survenue d’une dépendance ou d’une résistance aux corticoïdes chez 188 patients consécutifs atteints de maladie de Crohn (MC). La corticodépendance était définie par la survenue d’une rechute 30 jours après l’arrêt des corticoïdes ou en cours de décroissance à deux reprises pendant les 12 derniers mois. La corticorésistance était définie par un échec de corticothérapie à une dose d’au moins 50 mg/j pendant au moins 7 jours. Une corticodépendance survenait chez 21,3 % des patients, une corticorésistance dans 15,4 % des cas. En analyse univariée, seule l’appendicectomie apparaissait comme facteur de risque de corticorésistance. En analyse multivariée, la survenue de manifestations extra-intestinales, le tabagisme et les antécédents familiaux de MC étaient associés au risque de corticodépendance. Aucun des facteurs génétiques étudiés (mutations de Card 15, de TLR-4 et de CD14) n’était prédictif de ce risque. Corticodépendance : analyse multivariée AGA 2006 – Barreiro-Acosta M et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A40.

4 L’activité inflammatoire est un facteur de risque de dysplasie et de cancer colorectal au cours de la rectocolite hémorragique 12 Rationnel 2 études rétrospectives ont montré que la présence d’une inflammation chronique au cours de la rectocolite hémorragique (RCH) pancolique était un facteur de risque de dysplasie et de cancer colorectal (CCR) Étude cas-contrôle, rétrospective incluant 56 RCH avec CCR et 90 RCH sans lésion dysplasique ou néoplasique appariée sur l’âge, l’ancienneté et l’étendue de la maladie. Les biopsies ont été lues par deux anatomopathologistes avec une grille d’inflammation de 0 à 5 Résultats résultats en univarié et multivarié sur l’association score d’inflammation et dysplasie/cancer Univarié Multivarié 4 6 8 9 2 0-1 3-5 Odds-ratio, IC95 7 5 3 1 L’activité inflammatoire est un facteur de risque indépendant dans la survenue de la dysplasie et de cancer colorectal (CCR) au cours de la rectocolite hémorragique (RCH). Ce sont les conclusions rapportées par D.T. Rubin et al. dans une étude cas-contrôle rétrospective. Les auteurs ont inclus 56 patients porteurs de CCR et 90 patients porteurs de RCH sans lésions préoncogènes. Les biopsies ont été relues de manière prospective par deux anatomopathologistes experts, en aveugle du diagnostic. Le score histologique choisi dans cette étude variait pour quantifier l’inflammation de 0 à 5 avec une variabilité faible inter-observateur. En analyse multivariée, outre la présence d’une pancolite, la présence d’une inflammation nette ressortait comme facteur associé à un risque de cancer (OR : 2,73 ; IC95 [1,44-5,18] ; p = 0,002). Ces résultats confirment le travail de M.D. Rutter et al. (1), également rétrospectif. Les auteurs de ces travaux supposent que l’inflammation au cours de la RCH est un phénomène constant, ce que personne n’a démontré. Malgré tout, ce travail confirme l’importance d’obtenir une cicatrisation muqueuse, même si ce but n’est pas encore admis par tous. 1. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH et al. Cancer surveillance in longstanding ulcerative colitis : endoscopic appearances help predict cancer risk. Gut 2004;53(12): OR : 2,73 IC95 [1,44-5,18] Degré d’inflammation AGA 2006 – Rubin DT et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A2.

5 L’utilisation des 5-ASA augmente la survie dans le cancer colorectal chez les patients atteints de rectocolite hémorragique 13 Rationnel l’inflammation chronique favorise l’oncogenèse et son inhibition pourrait diminuer la sécrétion de facteurs de prolifération cellulaire au cours du cancer Méthodes étude de population : patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH) depuis au moins 10 ans, traités par 5-ASA depuis au moins 2 ans et présentant un cancer colorectal (CCR) analyse de la survie et recherche d’une corrélation avec la prise de 5-ASA Résultats 76 CCR 90 % 65 % 27 % Survie à 5 ans Régulière > 75 % Intermittente : 25 à 75 % Faible < 25 % Prise de 5-ASA La rectocolite hémorragique (RCH) peut se compliquer de cancers. De nombreux facteurs de risque sont clairement identifiés, comme une durée de la maladie supérieure à dix ans, la présence d’une pancolite, d’une cholangite sclérosante primitive, d’antécédents de cancer colorectal (CCR) dans la famille et d’une inflammation chronique (1). En revanche, aucune donnée n’est rapportée sur les facteurs péjoratifs associés à la présence d’un CCR au cours des RCH pouvant influencer leur survie. F. Velayos et al. ont recherché dans un travail rétrospectif si l’utilisation préalable de 5-ASA et de la coloscopie de dépistage améliorait la survie en cas de CCR. L’utilisation du 5-ASA devait être supérieure à deux ans avant l’apparition du cancer. Trois groupes étaient définis en fonction de l’utilisation de la molécule : régulière (> 75 %), intermittente (25 à 75 %), faible (< 25 %). Soixante-quatorze patients porteurs de CCR ont été suivis sur 5 ans. Trente décès étaient rapportés, dont 25 directement liés au cancer. Les taux de mortalité étaient significativement plus élevés dans le groupe 5-ASA à utilisation faible (63 % versus 35 % dans le groupe prise intermittente et 10 % en cas de prise régulière). En analyse multivariée, deux facteurs de risque étaient associés à la mortalité par cancer : CCR stade 3 ou 4 (OR : 4,8) et utilisation faible du 5-ASA. En revanche, les auteurs ne retrouvaient pas que la surveillance coloscopique améliorait la survie des CCR ! Ces résultats montrant, de manière indépendante, l’importance du 5-ASA dans la survie des CCR imposent d’être confirmés par des études plus larges. Le mécanisme du 5-ASA sur cette évolution devra être expliqué. 1. Itzkowitz SH, Present DH, Crohn's and Colitis Foundation of America Colon Cancer in IBD Study Group. Consensus conference: Colorectal cancer screening and surveillance in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11(3): AGA – Velayos F et al. Gastroenterology 2006;128(suppl.2):A2.

6 Facteurs de risque de cancer colorectal au cours de la maladie de Crohn
14 But de l’étude identifier les facteurs modifiant le risque de cancer colorectal au cours de la maladie de Crohn (MC) Méthodes étude cas-contrôle rétrospective à partir d’un registre de plus de patients 27 patients atteints de MC colique étendue et d’un adénocarcinome colique ou rectal appariés à 27 patients atteints de MC sans dysplasie ni cancer (plus de 25 ans d’évolution) Résultats coloscopie pour surveillance : OR = 0,21 [0,04-0,77] ; p = 0,02 tendances : 5-ASA : OR = 0,30 (NS), appendicectomie : OR = 0,30 (NS), tabac : OR = 4 (NS) si la coloscopie de découverte du cancer est motivée par des symptômes, le stade était plus évolué (1,3 versus 3,4) et le pronostic plus sévère (11 décès sur 19 versus 0 décès sur 6) Cette étude multicentrique américaine a recherché les facteurs modifiant le risque de survenue d’un cancer colorectal au cours de la maladie de Crohn (MC). Il s’agissait d’une étude cas-contrôle rétrospective ayant inclus 27 patients (33 % de femmes) atteints de MC depuis plus de 25 ans touchant au moins un tiers du côlon et d’un adénocarcinome colique ou rectal. La prise d’immunomodulateurs, de corticoïdes par voie orale, de calcium, d’acide folique ne semblait pas modifier le risque. Il existait un bénéfice en termes de survie si une coloscopie était réalisée pour surveillance par rapport à une coloscopie motivée par des symptômes. Ces données suggèrent l’intérêt des programmes de surveillance par coloscopie au cours de la MC colique au même titre que pour la rectocolite hémorragique.  Conclusion. Ces données suggèrent l’intérêt des programmes de surveillance par coloscopie au cours de la MC colique étendue ancienne au même titre que pour la RCH AGA 2006 – Siegel CA et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A2.

7 L’anastomose iléo-anale aggrave le taux d’infertilité au cours de la rectocolite hémorragique
15 Rationnel l’anastomose iléo-anale (AIA) augmente l’infertilité au cours de la rectocolite hémorragique (RCH), mais ces taux sont variables d’une étude à l’autre Étude méta-analyse sur 7 études retenues Nombre d’études Taux d’infertilité chez les patients traités médicalement pour RCH Taux d’infertilité après AIA 7. Hétérogénéité : p = 0,273 14,6 % 48 % p < 0,05 L’infertilité après anastomose iléo-anale (AIA) est aggravée chez la femme porteuse de RCH, probablement du fait de lésions des trompes de Fallope (1). Malgré tout, les études étaient source de biais : faible puissance, possible biais racial, effet centre. A. Waljee et al. ont présenté les résultats d’une méta-analyse concernant huit études sur ce sujet. Les auteurs montrent un surrisque d’infertilité dans ce premier travail avec un OR : 2,42 ; IC95 [1,99-2,96], mais l’hétérogénéité des études était forte : p = 0,004. En effet, un travail était très discutable. Dans un second temps, une nouvelle méta-analyse excluant l’étude discutable montrait alors un risque relatif de 3,17 (2,41-4,18). Les auteurs montraient que les taux d’infertilité après AIA sont trois fois plus importants qu’au cours d’une RCH sans anastomose (48 % versus 14,6 %). Enfin, dans ce travail, la notion de transfusion sanguine en peropératoire était associée à une infertilité, sans doute du fait de la difficulté du geste. Même si ces données étaient globalement connues, leur confirmation nous impose de discuter de ce type d’intervention chez la jeune femme souhaitant un enfant. 1. Johnson P, Richard C, Ravid A et al. Female infertility after ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2004;47(7): 2. Gorgun E, Remzi FH, Goldberg JM et al. Fertility is reduced after restorative proctocolectomy with ileal pouch anal anastomosis: a study of 300 patients. Surgery 2004;136(4):  Conclusion. Risque d’infertilité multiplié par trois après AIA AGA 2006 – Waljee A et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A39.

8 Une MICI active est-elle un facteur de complication au cours de la grossesse ?
16 Étude américaine Méthodes étude cas-témoin rétrospective chez 461 patientes enceintes diagnostic de MICI préalable à la grossesse Étude autrichienne Méthode étude prospective chez 56 patientes enceintes atteintes de MICI Événements avortement : 23 % prématurité : 18 % malformation : 3,6 % Facteurs de risque Maladie active Rémission p Prématurité 7/13 (53,8 %) 3/30 (10 %) 0,004 Évolution défavorable 11/17 (64,7%) 13/39 (33,3 %) 0,04 Une étude californienne cas-témoin rétrospective a inclus 461 femmes enceintes chez lesquelles une MICI avait été diagnostiquée précédemment. Peu de patientes étaient en poussée au moment de la conception et pendant la grossesse. Il n’y avait pas de lien significatif entre l’activité de la maladie et les risques d’avortement spontané, de grossesse pathologique ou de pathologie néonatale. Une étude autrichienne a inclus prospectivement 58 patientes (77 % atteintes de maladie de Crohn) sur une période de 6 ans. Quarante pour cent des patientes étaient sous immunosuppresseurs. La survenue d’un accouchement prématuré était augmentée significativement en cas de maladie active. Globalement, le risque d’évolution défavorable au cours de la grossesse était lié à la présence d’une maladie active. Ces études semblent contradictoires, mais les méthodologies utilisées et les populations étudiées sont différentes. Le risque accru de complications de la grossesse au cours des MICI est confirmé, et il semble que l’activité de la maladie soit un facteur aggravant, en particulier pour le risque de prématurité. MC inactive Poussée légère Poussée modérée Poussée sévère  Conclusions peu de patientes sont en poussée au moment de la conception et pendant la grossesse pas de lien significatif entre l’activité de la maladie et les risques de grossesse compliquée  Conclusion la rémission est un objectif thérapeutique majeur au cours de la grossesse AGA 2006 – Mahadevan U et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A39 ; Dejaco C et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A39.

9 Les aminosalicylés n’aggravent pas les risques d’effets indésirables ou de malformations fœtales chez la femme enceinte porteuse de MICI 17 Rationnel de nombreuses études n’ont pas montré de risques liés au 5-ASA ou à la salazopyrine (SZP) au cours de la grossesse, mais les données étaient souvent parcellaires, venant de centres tertiaires Méthode étude de cohorte de l’ensemble des femmes enceintes présentant une MICI comparée à une cohorte de femmes enceintes appariées sur l’âge et l’hôpital référent Résultats malformations congénitales Toutes patientes ASA versus sans ASA OR SZP versus sans SZP Conception - T1 10,6 % versus 10,7 % 1,07 (0,52-2,2) 18 % versus 9,8 % 2,0 (0,83,4,87) T2/T3 12,2 % versus 10,2 % 0,97 (0,47-2,0) 15,9 % versus 9,95 % 1,37 (0,55, 3,4) La grossesse est un événement souhaité mais souvent craint au cours des MICI. Une des grandes questions est de savoir si nos traitements ne sont pas à risque. U. Mahadevan et al. ont recherché si les aminosalicylés (5-ASA et salazopyrine) pouvaient être à risque au cours de la grossesse. La réponse est négative, tant pour les 5-ASA que pour la salazopyrine, confirmant ainsi des études plus anciennes. Un travail récent a malgré tout rapporté un cas d’anémie hémolytique sous SZP au cours de la grossesse (1). En revanche, il est dommage que, dans cette vaste étude de cohorte, les auteurs n’aient pas pris en compte l’activité de la maladie et la dose de 5-ASA. En effet, même si P. Marteau et al. (2) n’avaient pas montré de surrisque avec des doses de 5-ASA élevées, quelques cas de tumeurs de Wilms ont malgré tout été rapportés chez l’enfant. De plus, il faut noter qu’on pouvait remarquer un discret signal d’augmentation du risque de malformations congénitales sous salazopyrine avec un OR : 1,35 mais avec un IC95 [0,55-3,4]. 1. Bokstrom H, Holst RM, Hafstrom O et al. Fetal hemolytic anemia associated with maternal sulfasalazine therapy during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2006;85(1): 2. Marteau P, Seksik P, Couve S, Jian R. Safety of high doses of mesalazine during pregnancy. Am J Gastroenterol 2005;100(8): AGA 2006 – Mahadevan U et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A40.

10 Risque de dysplasie du col utérin au cours des MICI
18 Étude de Chicago Patientes RCH (n = 5), maladie de Crohn (n = 30) surveillées par frottis itératifs comparaison rétrospective à une série historique Résultats Étude de Milwaukee Patientes 518 femmes atteintes de MICI 25 patientes (4,82 %) ont un frottis anormal étude rétrospective des facteurs de risque Résultats Pas d’influence de l’AZA ni du méthotrexate sauf en association avec l’infliximab  Conclusions le traitement immunosuppresseur et le tabac semblent être des facteurs de risque nécessité d’une surveillance gynécologique vaccination contre HPV ? Odds-ratio IC95 p Tabagisme 4,72 1,83-12,15 0,0001 IFX en cours 5,0 2,11-11,85 OR = 3,1 [1,4-6,5] ; p = 0,005 % de frottis anormaux 35,5 % 14,6 % L’étude de Chicago a inclus 35 patientes surveillées par frottis itératifs. L’exposition à un traitement immunomodulateur augmentait le risque : 44,6 % versus 22 % pour les patientes non exposées (OR = 2,9). Toutes les lésions de haut grade décelées étaient associées à la présence du virus HPV 16 et 18. L’équipe de Milwaukee a réalisé une étude observationnelle rétrospective chez 518 femmes suivies pour MICI dont 25 (4,82 %) avaient un frottis anormal. En analyse multivariée, les facteurs de risque significatifs étaient représentés par le tabac et un traitement en cours par infliximab. Aucun cancer invasif du col ne survenait pendant un suivi moyen de 5 ans. Ces données conduisent à conseiller la réalisation d’un frottis avant et pendant un traitement immunosuppresseur au cours des MICI. L’utilité des vaccinations contre l’infection par HPV sera à évaluer dans cette population. % de femmes avec plus d’un frottis anormal Exposées (IS > 6 mois) Non exposées 44,6 % 22 % OR = 2,9 [1,2-4,1] ; p = 0,02 AGA 2006 – Kane SV et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A2, données actualisées ; Venkatesan T et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A3, données actualisées.

11 Hyperplasie nodulaire régénérative du foie en l’absence d’exposition aux thiopurines au cours de la maladie de Crohn 19 But de l’étude décrire la survenue d’anomalies histologiques hépatiques chez des patients atteints de MICI non exposés aux thiopurines Patients biopsie hépatique chez 85 patients opérés pour MICI Résultats  Conclusion. Compte tenu de ces données, il est possible que l’association entre la prise de thiopurines et la survenue d’une hyperplasie nodulaire régénérative ait été surévaluée dans certaines séries n = 85 patients MICI Absent Présent HNR 84 % 6 % Cirrhose 100 % 0 % Minime (0-1/3) Modéré (1/3-2/3) Sévère (2/3-3/3) Dilatation sinusoïdale 67 % 20 % 9 % 4 % Fibrose 69 % 19 % 12 % Stéatose 62 % 24 % 13 % 1 % Cette étude hollandaise avait pour but de décrire la survenue d’une hyperplasie nodulaire régénérative (HNR) chez les patients atteints de MICI et non exposés aux thiopurines. Une biopsie hépatique était réalisée chez 85 patients opérés d’une atteinte intestinale de leur MICI. L’analyse statistique montrait une corrélation entre l’âge au moment de la biopsie et la découverte d’une HNR (r = - 0,267 ; p = 0,014). Quinze patients (18 %) avaient au moins une enzyme hépatique élevée dans le sang à au moins deux fois la valeur supérieure de la normale. Des anomalies histologiques hépatiques sont fréquentes chez les patients atteints de MICI et non exposés aux purines. Il semble donc possible que l’association entre la prise de purines et la survenue d’une HNR ait été surévaluée dans certaines séries. AGA 2006 – De Boer NK et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A198.

12 Évolution à long terme de la maladie de Crohn
20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 20 40 60 80 100 14 % 27 % 38 % Suivi (années) n = 237 Probabilité cumulée (%) But décrire l’évolution de la maladie de Crohn (MC) d’une cohorte de patients suivis prospectivement pendant 10 ans après la date du diagnostic Résection chirurgicale (n = 85) Évolution clinique (n = 197) 14 % 86 % 44 % 56 % 40 80 5 premières années 5 années suivantes % de patients Rémission Rechute Facteurs de risque de chirurgie Phénotype à l’inclusion OR IC95 p MC colique 0,4 0,2-0,8 0,02 MC iléocolique 0,3 0,2-0,6 0,001 Âge ≥ 40 ans 0,005 MC sténosante 2,2 1,2-3,8 0,008 MC pénétrante 5,2 2,9-9,6 < 0,001 Une étude norvégienne avait pour but de décrire l’évolution de la maladie de Crohn au sein d’une cohorte de patients suivis prospectivement pendant dix ans après la date du diagnostic. Il y avait un nombre significativement plus important de patients restant en rémission pendant les cinq dernières années du suivi en comparaison des cinq premières. Le risque cumulé à 10 ans de chirurgie intestinale était de 38 % (31 %-44 %). Le sexe, le tabagisme et les antécédents familiaux n’avaient pas d’influence sur ce risque. La prescription d’immunosuppresseurs s’avérait nécessaire chez 87 patients (44 %) pendant les cinq dernières années de suivi. L’augmentation significative de la proportion de patients en rémission au cours des cinq dernières années de suivi suggère une diminution d’activité de la maladie avec le temps. AGA 2006 – Solberg IC et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A85.

13 Mortalité au cours des MICI
21 Étude de cohorte du registre de Californie 9 076 patients Résultats pour les patients atteints de MICI mortalité globale augmentée de 20 % pour les patients atteints de maladie de Crohn (MC) mortalité globale augmentée de 40 % MC Décès en excès RCH Décès en excès Respiratoire 16 5 Infection 9 6 Cancer colorectal 4 Maladie digestive 3 Cancer intestin grêle 2 MC RCH MICI Mortalité observée 224 282 545 Mortalité attendue 164,3 275,3 470,2 OR (IC95) 1,4 (1,2-1,6) 1,0 (0,9-1,2) 1,2 (1,1-1,3) Cette étude américaine a tenté de décrire les causes de mortalité dans une cohorte de patients atteints de MICI inscrits dans le registre de Californie du Nord entre 1996 et Le nombre de décès observés était de 545 pour 470,2 décès attendus (74 décès supplémentaires). La mortalité globale était augmentée de 20 % en cas de MICI, et cette augmentation était essentiellement le fait de la maladie de Crohn (+ 40 %). AGA 2006 – Hutfless S et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A137, données actualisées.