Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs IP  FLAMINGO  GS-236-0103.

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1 Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs IP  FLAMINGO  GS-236-0103

2 DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 EVG/c/FTC/TDF 150/150/200/300 mg QD ATV/r + TDF/FTC placebo ATV/r 300/100 mg + TDF/FTC QD EVG/c/FTC/TDF placebo Etude GS-236-0103 : EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD n = 355 n = 353 S48S192 GS-236-0103  Schéma de l’étude  Objectif –Non infériorité de EVG/c/FTC/TDF à S48 : % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter, analyse snapshot (borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = -12 %, puissance 95 %) Randomisation* 1 : 1 Double aveugle > 18 ans, naïfs d’ARV ARN VIH > 5 000 c/ml Pas de restriction sur CD4 DFGe > 70 ml/min * Randomisation stratifiée sur ARN VIH ( 100 000 c/ml) à l’inclusion

3 EVG/c/FTC/TDF n = 353 ATV/r + FTC/TDF n = 355 Age moyen, années3839 Femmes8 %11 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane 4,8±0,614,8±0,62 ARN VIH > 100 000 c/ml42 %40 % CD4 (/mm 3 ), médiane351366 CD4 < 200/mm 3 15 %11 % Coinfection VHB / VHC1 % / 5 %2 % / 3 % Interruption avant S489,3%11,3 % Pour manque d’efficacitén = 4n = 1 Pour événement indésirablen = 13n = 18 Perdu de vuen = 7 Non respect du protocolen = 5 Interruption avant S9614 %15 % DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013;62:483-6 GS-236-0103 Caractèristiques à l’inclusion et disposition des patients Etude GS-236-0103 : EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

4 DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 GS-236-0103 Augmentation moyenne CD4/mm 3 : + 207 (EVG/c/FTC/TDF) vs + 211 (ATV/r + FTC/TDF) Réponse à S48 Taux de suppression virale élevé dans les 2 bras, pour les différents sous-groupes, y compris les patients avec ARN VIH > 100 000 c/ml à l’inclusion 25 50 100 75 89,5 86,8 Différence ajustée (IC 95 %) = 3,0 % (- 1,9 ; 7,8) 97,5 97,7 Différence ajustée (IC 95 %) = -0,1 % (- 2,6 ; 2,4) ITT, snapshotPer protocole EVG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF % 0 ARN VIH < 50 c/ml Analyse principale Etude GS-236-0103 : EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

5 DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 GS-236-0103 ARN VIH < 50 c/ml Etude GS-236-0103 : EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

6 Rockstroh JK, JAIDS 2013;62:483-6 ; Clumeck N, JAIDS 2014;65:e121-4 GS-236-0103 25 50 100 75 83,3 82,3 % Différence ajustée (IC 95 %) = 1,1 % (- 4,5 ; 6,7) 86,7 85,4 Différence ajustée (IC 95 %) = 1,4 % (- 3,8 ; 6,5) ITT, snapshotITT, M = E EVG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF 0 ARN VIH < 50 c/ml à S96 Réponse à S96 et S144 25 50 100 75 77,6 74,6 % Différence ajustée (IC 95 %) = 3,1 % (- 3,2 ; 9,4) Différence ajustée (IC 95 %) = 2,3 % (- 3,6 ; 8,2) ITT, snapshotITT, M = E 81,0 78,9 EVG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF 0 ARN VIH < 50 c/ml à S144 Etude GS-236-0103 : EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

7 Réponse à S144 EVG/c/FTC/TDFATV/r + FTC/TDF Echec virologique7,9 %7,3 % Augmentation moyenne CD4/mm 3 + 280+ 293 Pas de différence entre les 2 bras pour le taux de succès virologique pour différents sous- groupes, y compris ceux avec ARN VIH > 100 000 c/ml à l’inclusion, sauf pour les patients avec observance > 95 % (en faveur de EVG/c/FTC/TDF) EVG/c/FTC/TDFATV/r + FTC/TDF S48S96S144S48S96S144 Rachis lombaire- 2,63 %- 1,96 %- 1,43 %*- 3,33 %- 3,54 %-3,68 %* Hanche- 3,06 %- 3,16 %- 2,83 %- 3,88 %- 4,19 %-3,77 % * p = 0,018 DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013;62:483-6 ; Clumeck N, JAIDS 2014;65:e121-4 GS-236-0103 Diminution moyenne de la densité minérale osseuse Critères secondaires d’efficacité Etude GS-236-0103 : EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

8 EVG/c/FTC/TDF n = 353 ATV/r + FTC/TDF n = 355 Analysés pour l’émergence de résistance12 (3,4 %)8 (2,3 %) Emergence de mutations primaires de R sur l’intégrase4*, **- Emergence de mutations primaires de R sur la TI40 M184V K65R 4141 ---- Emergence de mutations primaires sur la protéase-0 * Q148R, n = 2, N155H, n = 1, T66I + E92Q + N155H, n = 1 ; ** 1 M184V + K65R et 2 M184V DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 GS-236-0103  Définition échec virologique –Réponse virologique suboptimale : 2 ARN VIH consécutifs ≥ 50 c/ml avec baisse < 1 log 10 c/ml depuis l’inclusion, à ou après S8, –Rebond virologique: 2 ARN VIH consécutifs ≥ 400 c/ml après avoir obtenu un ARN VIH 1 log 10 c/ml à partir du nadir –ARN VIH ≥ 400 c/ml à la dernière visite (à ou après S48)  Critères pour évaluation de la résistance –Echec virologique ou ARN VIH > 400 c/ml à l’arrêt du traitement (à ou après S8 sous traitement de l’étude) Données de résistance à S48 Etude GS-236-0103 : EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

9 EVG/c/FTC/TDF, n = 353ATV/r + FTC/TDF, n = 355 Total J0- S48 S48- S96 S96- S144 Total J0- S48 S48- S96 S96- S144 Emergence de résistance, n85*12**2002 Résistance II6411- E92Q2110 N155H2200 Q148R2200 T66I1100 T97A1001 Résistance INTI74122002 M184V/I74122 K65R11000 Mutation protéase-0 Données de résistance à S144 Rockstroh JK, JAIDS 2013 62:483-6 ; Clumeck N, JAIDS 2014;65:e121-4 * Résistance II + INTI, n = 3, ** Résistance II + INTI, n = 1 GS-236-0103 Etude GS-236-0103 : EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

10 EVG/c/FTC/TDFATV/r + FTC/TDF Total à S4813 (3,7 %)18 (5,1 %) Sub-ictère/Ictère0 / 04 / 2 Troubles digestifs45 Signes généraux32 Hypersensibilité médicamenteuse 10 Infection12 Overdose01 Elévation transaminases20 Elévation créatinine10 Néphropathie toxique01 Inconfort jambes ou rhabdomyloyse20 Néoplasie11 Trouble neuropsychiatrique43 Rash, éruption médicamenteuse24 Autre30 Total à S9615 (4,2 %)21 (5,9 %) Total à S14421 (5,9 %)30 (8,5 %) DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013;62:483-6 ; Clumeck N, JAIDS 2014;65:e121-4 GS-236-0103 Evénements indésirables conduisant à un arrêt prématuré du traitement de l’étude Etude GS-236-0103 : EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

11 EVG/c/FTC/TDFATV/r + FTC/TDF Diarrhée77 (22 %)97 (27 %) Nausées70 (20 %)69 (19 %) Infection des voies aériennes supérieures54 (15 %)58 (16 %) Céphalées53 (15 %)44 (12 %) Fatigue50 (14 %)45 (13 %) Sub-ictère2 (1 %)51 (14 %) DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 EVG/c/FTC/TDFATV/r + FTC/TDFp Triglycérides (mg/dl), variation médiane0,090,260,006 Créatinine (  mo/l), variation médiane (IQR) 11 (5 ; 18)7 (1 ; 15)< 0,001 DFGe (ml/min), variation médiane (IQR)- 12,7 (- 21,8 ; 4,3)- 9,5 (- 17,9 ; 0,2)< 0,001 Elévation d’au moins 1 grade des ALAT15,3 %21,6 %0,041 Elévation bilirubine sévère/menaçant pronostic vital 0,6 %58,2 %< 0,001 GS-236-0103  Evénements indésirables survenant chez > 10 % des patients dans un des groupes (S48)  Résultats biologiques à S48 Etude GS-236-0103 : EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

12 Arrêt pour événement rénal EVG/c/FTC/TDFATV/r + FTC/TDF S48S96S144S48S96S144 Arrêt pour événement rénal212116 Tubulopathie proximale000003 DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013; 62:483-6 ; Clumeck N, JAIDS 2014;65:e121-4 GS-236-0103 Modification médiane créatinine sérique (  mol/l) EVCG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF -5 5 20 10 Semaines -10 0 15 0248121624324048 Etude GS-236-0103 : EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

13  Résumé (Résultats à S48) –EVG/c/FTC/TDFQD est virologiquement non inférieur à ATV/r + FTC/TDF –Réponse virologique similaire des 2 traitements dans différents sous-groupes de patients, y compris ceux avec ARN VIH élevé à l’inclusion –Taux d’arrêt pour événement indésirable plus bas avec EVG/c/FTC/TDF : 3,7 % vs 5,1 % –Emergence de mutations majeures de résistance chez 5 patients sous EVG/c/FTC/TDF : 4 avec mutations sur l’intégrase (3/4 avec aussi des mutations aux INTI), 1 avec seulement mutation TI (M184V) 2 patients sous ATV/r + FTC/TDF : M184V seulement –Incidence des événements indésirables similaires sauf pour ictère/sub-ictère –Augmentation médiane créatinine accompagnée d’une diminution du débit de filtration glomérulaire estimé Observées dans les 2 bras dès S2 Se stabilisant habituellement vers S8 et jusqu’à S48 Modification médiane: + 11 μmol/l vs + 7 μmol/l ; p < 0,001 DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 GS-236-0103 Etude GS-236-0103 : EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD