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Publié parGervais Richard Modifié depuis plus de 9 années
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Faculté de Médecine Paris 5, Master de Pharmacologie
Pharmaco-Épidémiologie : Exemple de la Tolérance des Fluoroquinolones en Pédiatrie Dr Martin Chalumeau Laboratoire d’Epidémiologie Clinique, Service de Pédiatrie Générale, Pr D Gendrel Hôpital Saint Vincent de Paul, AP-HP, Université Paris 5 et Unité INSERM U149, Pr G Bréart
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Pharmaco-Épidémiologie :
un Rôle Majeur en Pédiatrie ? Efficacité, tolérance, rapport bénéfice-risque : en usage quotidien après l’AMM Bégaud, Thérapie, 2000 AMM pédiatrique : rare 30 à 90% hors AMM
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Naissance des Fluoroquinolones (FQ)
acide nalidixique (Negram) norfloxacine (Noroxine) ciprofloxacine (Ciflox) = piperazine F cyclopropyl large spectre, diffusion tissulaire et intra-cellulaire, per os usage potentiel très large, succès commercial / adulte pas de demande d’AMM pédiatrique …
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Toxicologie pré-clinique : toxicité articulaire de classe sur les jeunes animaux
contre-indication d’usage chez l’enfant (FDA, EMEA)
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L’enfant malade, le pédiatre et l’AMM
Zoé, 5 ans Mucoviscidose sévère Surinfection respiratoire Pyocyanique multi-R usage ‘‘compassionnel’’ des FQ en pédiatrie
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Nécessité d’un système ...
Pharmacovigilance : Praticiens CRPV CTPV CNPV AFSSAPS Publications : Praticiens ... ... d’alerte ou de vigilance
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Qualités d’un système de vigilance
Simplicité / Acceptabilité Sensibilité >> Spécificité Représentativité (Ex : Adult. / Enf.) Rapidité Rentabilité 5% EI grave déclarés Bégaud, JAMA, 2002
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L’alerte clinique 10 cas, pefloxacine > ciprofloxacine
adolescent(e)s, J1-J30, grosses articulations arthralgies le plus souvent réversibles
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Analyse de l’alerte clinique : imputabilité
Certitude du l’évènement (ici difficile) Certitude de l’exposition Relation entre exposition et évènement sémiologie, chronologie autres médicaments, co-morbidités ... ici = inquiétude sérieuse
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Interprétation de l’alerte clinique
5% des effets indésirables graves déclarés (Bégaud, JAMA, 2002) Biais de publication important Incidence exacte des effets indésirables sous FQ / enfant ? Pas d’essai thérapeutique (peu probable / usage compassionnel) Intérêt des études épidémiologiques Le plus simple ... cohorte d’enfants exposés aux FQ
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Qu’est-ce qu’une cohorte ?
Groupe de sujets Exposition commune : facteurs de risque (diététique, génétique ...) affection exposition au sens usuel (pollution, médicament ...) Chez qui on suit l’évolution pendant un temps (+/- long) Survenue d’un ou plusieurs évènement(s) d’intérêt
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Différence cohorte / registre
Système de recueil continu Exhautif Données nominatives Évènement de santé (cas de telle ou telle affection) Population géographiquement définie Comité National des Registres, 1998
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Études de cohorte Rétrospectif, RU, 1990 202 enfants, 1-17 ans
Mucoviscidose, infections respiratoires, Ciprofloxacine 17 – 103 jours 27% EIP 2% EIP articulaires : arthralgies résolutives 10 autres cohortes avec des résultats identiques
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Interprétation des études de cohorte
incidence des arthralgies hors FQ ? FQ arthralgies mucoviscidose
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Incidence des arthralgies hors FQ
7-8% des enfants atteints de mucoviscidose présente une arthropathie vs 2% sous FQ ! Bégaud, Le temps en Pharmaco-Épidémiologie, 2002 7-8% / vie entière vs 2% / 2-12 semaines Études avec groupe témoin suivi sur la même durée
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Études avec groupe témoin
Études ad hoc ou études sur base de données Recueil prospectif et continu de données médicales Consultations, diagnostics, traitements, hospitalisations … Sources : GPRD (general practionners research data-base) HMO (health maintenance organisations, CNAM) Toutes analyses (cas-témoins, cohorte), rapidité, forte puissance, retour au dossier médical possible (rétrospectif), en population Validation préalable de la base : GPRD
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Études avec groupe témoin (1) : étude sur base de données
7897 enfants, HMO, exposés-non exposés ciprofloxacine, ofloxacine, levofloxacine / indications non décrites J0-J60, codes d’hospitalisation (PMSI), retour au dossier médical (aveugle) 2.1% EI articulaires, après retour au dossier (60%) : 0.8% vs enfants recevant azithromycine : NS
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Études avec groupe témoin (2) : étude ‘‘ad hoc’’
, 73 unités de pédiatrie en France Patients consécutifs, < 18 ans, recevant une FQ systémique Recueil prospectif de données : terrain, indication, traitement par FQ, co-traitements événements indésirables potentiels (EIP) : J+15
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Groupe Témoin témoin : appariés sur âge et mucoviscidose :
patient immédiatement consécutif à un patient inclus dans le groupe exposé aux FQ recevant antibiotique (ATB) systémique ( FQ) quelque soit durée, indication, co-traitements appariés sur âge et mucoviscidose : neutralisation de leur rôle de facteur de confusion potentiel
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Groupe FQ 276 patients, 23% < 2 ans
affection sévère : 84% (muco. 33%, affection maligne 27%) FQ : ciprofloxacine (84%) ofloxacine (9%) pefloxacine (4%) indications : inf. resp., inf. urinaires, neutropénies fébriles
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EIP dans le groupe FQ Profil de toxicité :
52 EIP, 20 pour 100 patients (IC 95% : 15-25) Profil de toxicité : digestifs et hépatiques (n = 15) musculo-squelettiques (n = 10) cutanés (n = 5) rénaux (n = 5) neurologiques (n = 3) 11 arrêts des FQ en raison d’un EIP
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EIP musculo-squelettiques sous FQ
filles 8/10 OR = 5 [1-34] P = 0.01 tous > 6 ans P < 0.05 peflo. (n = 2 ; 18%) > cipro. (n = 8 ; 3%) p = 0.06
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Groupe témoin (ATB) 249 patients : âge, % de mucoviscidose non différent principaux antibiotiques : amoxiclav. (12%), ceftriaxone (11%), cefotaxime (10%) affections sous-jacentes et germes groupe FQ significativement moins (p < 0.05) : d’exposition antérieure aux FQ de traitements concomitants de décès biais d’indication
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Risque relatif d’EIP vs témoins ATB
Patients ayant fait au moins 1 EIP 18% pour FQ vs 5% pour ATB : OR = 3.7 [ ] p < 0.001 FQ EI biais d’indication affections graves
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Contrôle du biais d’indication : ajustement par régression logistique
OR brut = 3.7 [ ] p < 0.001 Ajustement sur : facteurs d’appariement : mucoviscidose, âge expo. antérieure aux FQ et nombre de médicaments concomitants (marqueurs indirects de la gravité et du type de pathologie) OR ajusté = 3.0 [ ] p < 0.002
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Risque relatif d’EIP musculo-squelettiques
1 EIP musculo-squelettique chez un témoin muco. OR pour les EIP musculo-squelettiques chez FQ : population globale : 9.3 [ ] p = 0.02 mucoviscidose : 1.2 [0.1-35] p = 0.99
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Conclusions et limites de l’étude française
sur-risque d’EI (musculo-squelettiques) / FQ vs autres ATB adolescentes sans mucoviscidose non randomisée : biais d’indication ++ +/- pris en compte par l’ajustement randomisation (possible en France ?) ouvert : biais de classement différentiel ++ non pris en compte double aveugle …
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Essais randomisés en double aveugle (1)
n = 201, 6 mois – 10 ans, diarrhée invasive essai comparatif randomisé en double aveugle ciprofloxacine p.o. + placebo IM vs C3G IM + placebo p.o., 3 jours critère de jugement : guérison clinique à J5, NS
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Potentially drug-related adverse events
No potentially drug-related adverse events Total Ciprofloxacin 13 (14%) 82 95 Ceftriaxone 5 (5%) 101 106 18 (9%) 183 201 Odds-ratio = 3.2 [1.1-11] ; p = 0.03 Évènements sévères : 5 vs 0 ; p = 0.02 (étude française : OR = 3.7 [ ])
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Comparaison Adulte-Pédiatrie Études Cas - Non Cas
base de données Bayer (usage compassionnel) cohorte prospective multicentrique n = 634 (60% inf. resp. / muco.) EI = 12.6%, articulaires 1.3% vs > adultes : 9.3%, articulaires 0.1% à 0.01%
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Conclusion (1) : pour la pratique
Usage uniquement en seconde intention AAP, Red Book, 2000 Ciprofloxacine > Pefloxacine Adolescentes sans mucoviscidose Préoccupations de tolérance … et d’efficacité :
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Conclusion (2) : exemple des FQ
Modèle biaisé : par inquiétude pré-clinique / jeunes animaux a posteriori : bonne chose ? Bon modèle : intérêt des études épidémiologiques quand essais difficiles diversité des études, limites et outils de gestion de ces limites Pharmaco-épidémiologie = Pharmacologues + Épidémiologistes + Cliniciens un Rôle Majeur en Pédiatrie
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