Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs EFV  STARTMRK  GS-US-236-0102  SINGLE.

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1 Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs EFV  STARTMRK  GS-US-236-0102  SINGLE

2 Sax PE. Lancet 2012;379:2439-48 GS-US-236-0102  Schéma de l’étude  Objectif –Non infériorité de EVG/c/FTC/TDF à S48 : % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter, analyse snapshot (borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = -12 %, puissance 95 %) EVG/c/FTC/TDF 150/150/200/300 mg QD EFV/FTC/TDF placebo EFV/FTC/TDF QD EVG/c/FTC/TDF placebo Randomisation* 1 : 1 Double aveugle > 18 ans, naïfs d’ARV ARN VIH > 5 000 c/ml Pas de restriction sur CD4 DFGe > 70 ml/min * Randomisation stratifiée sur ARN VIH ( 100 000 c/ml) à l’inclusion Etude GS-US-236-0102 : EVG/c/FTC/TDF QD vs EFV/FTC/TDF QD n = 352 n = 348 S48S192

3 EVG/c/FTC/TDF n = 348 EFV/FTC/TDF n = 352 Age moyen, années38 Femmes12 %10 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane4,754,78 ARN VIH > 100 000 c/ml34 %33 % CD4/mm 3, médiane376383 CD4 < 200/mm 3 12 %14 % Coinfection VHB / VHC3 % / 5 %3 % / 4 % Interruption avant S4810,6 %13,1 % Pour manque d’efficacitén = 5n = 4 Pour événement indésirablen = 12n = 18 Perdu de vuen = 10n = 12 Non respect du protocolen = 3n = 6 Interruption avant S9615,2 %17,3 % Interruption avant S14418,4 %23 % Caractéristiques à l’inclusion et disposition des patients Sax PE. Lancet 2012;379:2439-48 ; Zolopa A, JAIDS 2013;63:96-100 ; Wohl DA, JAIDS 2014;65:e118-121 GS-US-236-0102 Etude GS-US-236-0102 : EVG/c/FTC/TDF QD vs EFV/FTC/TDF QD

4 Augmentation moyenne CD4/mm 3 : + 239 (EVG/c/FTC/TDF) vs + 206 (EFV/FTC/TDF), p = 0,009 Réponse à S48 Taux de suppression virale élevé dans les 2 bras, pour les différents sous- groupes, y compris les patients avec ARN VIH > 100 000 c/ml à l’inclusion Sax PE. Lancet 2012;379:2439-48 GS-US-236-0102 ARN VIH < 50 c/ml 25 50 100 75 87,6 84,1 % Différence ajustée (IC 95 %) = 3,6 % (- 1,6 ; 8,8) 94,9 96,0 Analyse principale Différence ajustée (IC 95 %) = -1,0 % (- 4,4 ; 2,4) ITT, snapshotPer protocole EVCG/c/FTC/TDF EFV/FTC/TDF 0 Etude GS-US-236-0102 : EVG/c/FTC/TDF QD vs EFV/FTC/TDF QD

5 Réponse à S96 et S144 Zolopa A, JAIDS 2013;63:96-100 ; Wohl DA, JAIDS 2014;65:e118-121 GS-236-0103 ARN VIH < 50 c/ml à S96 25 50 100 75 83,3 82,3 % Différence ajustée (IC 95 %) = 1,1 % (- 4,5 ; 6,7) 86,7 85,4 Différence ajustée (IC 95 %) = 1,4 % (- 3,8 ; 6,5) ITT, snapshotITT, M = E EVCG/c/FTC/TDF EFV/FTC/TDF 0 ARN VIH < 50 c/ml à S144 25 50 100 75 80,2 75,3 % Différence ajustée (IC 95 %) = 4,9 % (- 1,3 ; 11,1) Différence ajustée (IC 95 %) = 4,1 % (- 1,9 ; 10,0) ITT, snapshotITT, M = E 82,2 78,1 EVCG/c/FTC/TDF EFV/FTC/TDF 0 Etude GS-US-236-0102 : EVG/c/FTC/TDF QD vs EFV/FTC/TDF QD

6 Critères secondaires d’efficacité à S144 EVG/c/FTC/TDFEFV/FTC/TDF ARN VIH-1 < 50 c/ml chez les patients avec ARN VIH < 100 000 c/ml à l’inclusion 81,7 %74,2 % Différence ajustée : 7,6 % ; IC 95 % : 0,1 % ; 15,1 % ARN VIH-1 100 000 c/ml à l’inclusion 77,1 %77,6 % Augmentation moyenne des CD4/mm 3 + 321+ 300 Sax PE. Lancet 2012;379:2439-48 ; Zolopa A, JAIDS 2013;63:96-100 ; Wohl DA, JAIDS 2014;65:e118-121 EVG/c/FTC/TDFEFV/FTC/TDFp Créatinine (  mol/l) 13 (5 ; 20)1 (- 6 ; 8)< 0,001 DFGe (ml/min)- 14,3 (- 24,2 ; - 4,3)- 3,0 (- 11,2 ; 8,2)< 0,001 Modification médiane (IQR) de la créatinine et du DFGe à S48 GS-236-0103 Etude GS-US-236-0102 : EVG/c/FTC/TDF QD vs EFV/FTC/TDF QD

7  Définition échec virologique –Réponse virologique suboptimale : 2 ARN VIH consécutifs ≥ 50 c/ml avec baisse < 1 log 10 c/ml depuis l’inclusion, à ou après S8 –Rebond virologique : 2 ARN VIH consécutifs ≥ 400 c/ml après avoir obtenu un ARN VIH 1 log 10 c/ml à partir du nadir –ARN VIH ≥ 400 c/ml à la dernière visite (à ou après S48)  Critères pour évaluation de la résistance –Echec virologique ou ARN VIH > 400 c/ml à l’arrêt du traitement (à ou après S8 sous traitement de l’étude) EVG/c/FTC/TDF n = 348 EFV/FTC/TDF n = 352 Analysés pour l’émergence de résistance14 (4 %)17 (5 %) Emergence de mutations primaires de R sur l’intégrase7*- Emergence de mutations primaires de résistance sur la TI88 M184V/I K65R Mutation INNTI 83-83- 2 8** * Q148R, n = 1, N155H, n = 1, E92Q, n = 7, T66I, n = 1 ; ** K103N, n = 7, K101E, n = 3, V108I, n = 1, Y188F/H/K, n = 1, G190A, n = 1 Sax PE. Lancet 2012;379:2439-48 GS-US-236-0102 Données de résistance à S48 Etude GS-US-236-0102 : EVG/c/FTC/TDF QD vs EFV/FTC/TDF QD

8 EVG/c/FTC/TDF n = 348 EFV/FTC/TDF n = 352 Total J0- S48 S48- S96 S96- S144 Total J0- S48 S48- S96 S96- S144 Emergence de résistance, n1082014824 Résistance II9720- E92Q7700 N155H3120 Q148R1100 T66I1100 Résistance INTI108204211 M184V/I108204211 K65R43103210 Résistance INNTI-14824 K103N13724 Zolopa A, JAIDS 2013;63:96-100 ; Wohl DA, JAIDS 2014;65:e118-121 GS-236-0103 Données de résistance à S144 Etude GS-US-236-0102 : EVG/c/FTC/TDF QD vs EFV/FTC/TDF QD

9 EVG/c/FTC/TDFEFV/ FTC/TDF Total à S4813 (4 %)18 (5 %) Nausées10 Signes généraux13 Atteinte hépatique10 Hypersensibilité médicamenteuse01 Infection12 Néoplasie11 Trouble neuropsychiatrique49 Elévation créatinine20 Insuffisance rénale20 Syndrome de Fanconi10 Dyspnée02 Rash, éruption médicamenteuse04 Autre03 Total à S9617 (4,9 %)24 (6,8 %) Total à S14421 (6,0 %)26 (7,4 %) Evénements indésirables conduisant à un arrêt prématuré du traitement de l’étude GS-US-236-0102 Sax PE. Lancet 2012;379:2439-48 ; Zolopa A, JAIDS 2013;63:96-100 ; Wohl DA, JAIDS 2014;65:e118-121 Etude GS-US-236-0102 : EVG/c/FTC/TDF QD vs EFV/FTC/TDF QD

10 EVG/c/FTC/TDFEFV/FTC/TDFp Diarrhée80 (23 %)66 (19 %)- Nausées72 (21 %)48 (14 %)0,016 Infection des voies aériennes supérieures48 (14 %)38 (11 %)- Vertiges23 (7 %)86 (24 %)< 0,001 Céphalées49 (14 %)34 (10 %)- Rêves anormaux53 (15 %)95 (27 %)< 0,001 Insomnie30 (9 %)49 (14 %)0,031 Dépression33 (9 %)39 (11 %)- Rash22 (6 %)43 (12 %)0,009  Evénements indésirables survenant chez > 10 % des patients dans 1 des groupes (S48) EVG/c/FTC/TDFEFV/FTC/TDFp Cholestérol total (mmol/l), variation médiane0,250,49< 0,001 LDL cholestérol (mmol/l), variation médiane0,260,44 0,001 HDL cholestérol (mmol/l), variation médianee0,130,200,001 Elévation d’au moins 1 grade des ALAT15 %34 %< 0,001 Elévation d’au moins 1 grade des ASAT18 %31 %< 0,001  Résultats biologiques à S48 Sax PE. Lancet 2012;379:2439-48 GS-US-236-0102 Etude GS-US-236-0102 : EVG/c/FTC/TDF QD vs EFV/FTC/TDF QD

11 GS-US-236-0102  Arrêt pour événement rénal –EVG/c/FTC/TDF 5 entre J0 et S48 : 4/5 patients ont présenté des signes de toxicité tubulaire (hypophosphatémie, et/ou glycosurie, et/ou protéinurie) 2 entre S48 et S96 : diminution DFG, insuffisance rénale 1 entre S96 et S144 : élévation créatinine sans tubulopathie –EFV/FTC/TDF Aucun arrêt  Arrêt pour événement neuro-psychiatrique –EVG/c/FTC/TDF 3 avant S48, aucun après –EFV/FTC/TDF 6 avant S48, 4 entre S48 et S96, aucun entre S96 et S144  Arrêt pour rash –EVG/c/FTC/TDF Aucun –EFV/FTC/TDF 4 avant S48, aucun entre S48 et S144 Sax PE. Lancet 2012;379:2439-48 ; Zolopa A, JAIDS 2013;63:96-100 ; Wohl DA, JAIDS 2014;65:e118-121 Etude GS-US-236-0102 : EVG/c/FTC/TDF QD vs EFV/FTC/TDF QD

12  Résumé des résultats à S48 –EVG/c/FTC/TDF QD est virologiquement non inférieur à EFV/FTC/TDF –Réponse virologique des 2 traitements similaire pour les différents sous- groupes de patients, y compris ceux avec ARN VIH élevé à l’inclusion –Arrêt pour événement indésirable : 4 % vs 5 % –Survenue de mutations majeures de résistance 8 patients sous EVG/c/FTC/TDF : 7 avec mutations II, 8 avec mutations INTI 8 patients sous EFV/FTC/TDF : 8 avec mutations INNTI, 2 avec mutations INTI –Incidence des événements indésirables similaire sauf pour les effets neuro- psychiatriques et les rash (plus fréquents avec EFV/FTC/TDF), et les nausées (plus fréquentes avec EVG/c/FTC/TDF) –L’élévation médiane de la créatinine et la diminution médiane du débit de filtration glomérulaire estimé était plus importantes avec EVG/c/FTC/TDF –Cinq patients sous EVG/c/FTC/TDF ont arrêté pour événement rénal  Résultats à S144 –Efficacité durable de EVG/c/FTC/TDF, avec absence de nouveau signal de toxicité rénale et un profil de tolérance différent de celui de EFV/FTC/TDF Sax PE. Lancet 2012;379:2439-48; ; Wohl DA, JAIDS 2014;65:e118-121 GS-US-236-0102 Etude GS-US-236-0102 : EVG/c/FTC/TDF QD vs EFV/FTC/TDF QD