Association Française pour l'Etude de la Ménopause 1979-2004 XXV e Journée.

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2 Association Française pour l'Etude de la Ménopause 1979-2004 XXV e Journée

3 Prévention osseuse Que reste-t-il au THS?

4 David Elia AFEM 26-27 Novembre 2004 Prévention osseuse Que reste-t-il au THS?

5 UN DILEMNE « SCHIZOPHRENIQUE »

6 ANAES –AFSSAPS rapport d’orientation du 11 mai 2004 « En prévention primaire du risque fracturaire (vertèbres, poignets, hanches) chez la femme ménopausée, ( c’est-à-dire non sélectionnée sur des facteurs de risque ostéoporotique ou fracturaire) le THS est le seul traitement dont l’effet est démontré (niveau de preuve 1)… » « Les données de la littérature disponibles semblent indiquer que l’effet protecteur antifracturaire persiste moins de 5 ans après l’arrêt du traitement »

7 AFSSAPS 3/12/2003 Dans la prévention du risque fracturaire, le rapport bénéfice/risque du THS, quel que soit le produit envisagé, est sur la base des données actuellement disponibles « » défavorable

8 Alors, que reste-t-il au THS pour la seule prévention osseuse? «L’administration d’un THS pourra être envisagée chez la femme ménopausée qui a un risque élevé de fractures, uniquement lorsqu’elle présente une intolérance à un autre traitement indiqué dans la prévention de l’ostéoporose et après une évaluation individuelle précise et soigneuse du rapport bénéfice/risque » En cas d’ATCD de phlébite et thrombose veineuse et si BPP ou ranélate de strontium sont contre-indiqués ou mal tolérés En cas de gastralgies, d’œsophagites et si le raloxifène ou ranélate de strontium sont contre-indiqués ou mal tolérés… En cas d’effets secondaires au ranélate de strontium et raloxiféne et BPP sont contre indiqués ou mal tolérés

9 ontre-indications et effets secondaire des alternatives au THS RALOXIFENE : Contre-indications : ATCD thromboemboliques Effets secondaires : crampes, suées. BISPHOSPHONATES : Contre-indications : hypocalcémies, Insuff. rénale sévère Effets secondaires : œsophagites, gastrites, gastralgies, dysphagies, diarrhées Ranelate de STRONTIUM : Contre-indications : hypersensibilité au r. de strontium Effets secondaires : diarrhées, nausées temporaires C

10 ais… s’il y a des troubles climatériques? Pas seulement les BDC : mais aussi (non exhaustif) : L’insomnie : La baisse de la libido : La sécheresse vaginale et les arthralgies zzz… M

11 L’Afssaps émet alors 2 conditions « Le rapport bénéfice/risque du THS reste favorable dans les troubles du climatère perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans cette situation, le traitement peut être instauré si la femme le souhaite : 1/ à la dose minimale efficace 2/ pour une durée la plus courte possible » ? ? ? ? ? ?

12 Mais… la dose « minimale efficace » est-elle suffisante pour la prévention osseuse ?

13 omment évaluer la protection osseuse de « la dose minimale efficace » du THS ? Les marqueurs osseux EN PRATIQUE : Ostéocalcine : 10-23 ng/ml CTX Sérique : < 2900 pmol/l C La DMO

14 Epargne fracturaire 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 HERS I,HERS II WHI Writing group for women’s health initiative investigators.Jama 2002;228:321-333 S.Hulley et coll. Jama 1998;280:605-613 (HERS I,HERS II)Jama 2002;288;58-66 RR 0,87 0,66 Fractures vertébres  1,61 0,66 Fractures col fémur  révention osseuse : le THS est-il efficace? P

15 isque cumulatif de fractures lors de l’étude WHI 0,15 0,10 0,05 0,0 0123456701234567 Cumulative Hasard Années Placebo THS Total HR=0,76 (0,69 - 0,83) 0,05 0,02 0,01 0,0 0123456701234567 Cumulative Hasard Années Placebo THS Fracture vertébrale HR=0,85 (0,46 - 0,92) 0,04 0,03 Cauley et coll. JAMA. 2003 ; 290 : 1729-38 Mais la posologie de la WHI était élevée (E.E.C=0,625) : qu’en est-il des posologies modérées ? R

16 Lindsay R. et coll. JAMA 2002; 287: 2668-76 Etude randomisée versus placebo/double aveugle (Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen trial) 822 femmes de 40 à 65 ans Baseline 6 m12 m18 m24 m % Placebo 4 3 2 1 0 -2 -3 EC 0,3 MPA 1,5 mg/j EC 0,45 MPA 1,5 mg/j EC 0,45 MPA 2,5 mg/j EC 0,625 MPA 2,5 mg/j osologies faibles d'Estrogénes Conjugués Evolution de la DMO P

17 %Ostéocalcine 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 10 Baseline 6 m12 m18 m24 m Placebo Lindsay R. et coll. JAMA 2002; 287: 2668-76 Baseline 6 m12 m18 m24 m % EC 0,3 MPA 1,5 mg/j Placebo N-Telopeptides de type I collagène 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 EC 0,45 MPA 1,5 mg/j EC 0,45 MPA 2,5 mg/j EC 0,625 MPA 2,5 mg/j EC 0,3 MPA 1,5 mg/j EC 0,45 MPA 1,5 mg/j EC 0,625 MPA 2,5 mg/j EC 0,45 MPA 2,5 mg/j osologies faibles d'Estrogénes Conjugués Evolution de N-Telopeptide de type1 collagéne P

18 17ß-EstradiolPlacebo 3 0 -2 012 2436 Femoral Neck 1 2 4 % 3 0 -2 012 2436 Total Hlp 1 2 4 % 6 0 8 012 2436 L2-L4 Spine 2 4 2 3 012 2436 Total Body 0 1 2 -2 -3 012 2436 Ultradistal Wrist 0 1 3 % Etude randomisée versus placebo/double aveugle n=167 - Âge>65 ans Durée = 3 ans E2 = 0,15 mg oral 17ßE2 (n=83) 39 hystérectomies p = p. micronisée 100 mg :X2 14 jours/6 mois Prestwood KM, JAMA 2003; 290(8): 1042-8 osologie ultra faible de E2 : Évolution de la DMO P

19 Prestwood KM, JAMA 2003; 290(8): 1042-8 Etude randomisée versus placebo/double aveugle n=167 - Âge>65 ans Durée = 3 ans E2 = 0,15 mg oral 17ßE2 (n=83) 39 hystérectomies p = p. micronisée 100 mg : X2 14 jours/6 mois Et les phosphatases alcalines diminuent significativement à 1 et 3 ans vs placebo osologie ultra faible de E2 : Évolution du N-telopeptide de type 1 collagène 50 % * 28 % 3 mois * 43 % 1 an * 24 % 3 ans + _ P

20 % n = 177 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 Total des groupes 6 mois 12 mois ariation de la DMO lombaire avec 1mg/j d'E2 + dydrogestérone Stevenson J et al. Maturitas 2001; 38: 197-203 V

21 ensité minérale osseuse après 2 années de THS par ECE (n=406) Genant HK et coll. Arch Inter med 1997; 157: 2609-15a -2,5 % Placebo 1,76 % 0,3 mg 2,81 % 0,625 mg 5,1 % 1,25 mg/j % -3 -2 0 1 2 3 4 5 D

22 ais… lorsque la dose « minimale efficace » est insuffisante pour la prévention osseuse : En cas de symptômes gênants et de certitude de non efficacité de la protection osseuse (DMO) il faut savoir choisir entre l’augmentation des posologies estrogéniques (et risquer le foudres de l’AFSSAPS et… les effets secondaires hyper estrogéniques) ou l’association des bisphosphonates ou ranélate de strontium au THS (raloxifène contre-indiqué ici). ? ? ? ? ? ? M

23 « Pour une durée la plus courte possible » : est-ce suffisant pour la protection osseuse ?

24 ersistance des bouffées de chaleur selon l’âge Barnabei VM et coll. Obstet Gynecol Dec 2002; 100(6): 1209-18 n = 2763 (HERS) En moyenne = 18 ans post-ménopause Âge = 67 (55 – 88) 99 % = non hystérectomisées Fréquente ou très fréquente 0 10 20 30 40 50 47 55 - 59 ans 37 60 - 64 ans 20 70 - 74 % P

25 Le THS est le traitement « roi » qui résout d’emblée les éventuels symptômes + l’éventuelle nécessité de protection osseuse Comme les symptômes durent au minimum 5 ans et très fréquemment plus, la prévention osseuse est assurée pendant cette longue période  C’est le seul traitement à avoir démontré son efficacité chez les femmes non ostéoporotiques avant 60 ans Conclusions (I) Protection osseuse : le THS n’a pas dit son dernier mot!

26 Pour peu qu’elles aient des symptômes gênants il reste le meilleur moyen d’épargne osseuse pendant de longues années de post ménopause pour une majorité de femmes. Pour les autres et au fil du temps les alternatives s’imposeront en cas de nécessité de protection osseuse. Conclusions (2) Protection osseuse : QUE RESTE-T-IL AU THS?

27 Association Française pour l'Etude de la Ménopause 1979-2004 XXV e Journée