La Lettre de l’Infectiologue Épidémiologie de la résistance Étude rétrospective française sur 121 patients en primo-infection en 2000 Analyse de la résistance.

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1 La Lettre de l’Infectiologue Épidémiologie de la résistance Étude rétrospective française sur 121 patients en primo-infection en 2000 Analyse de la résistance génotypique prévalence de la résistance à au moins un ARV : 13/121 (11 % ; IC 95 : 5,8-17,7 %) – 7 patients avec une résistance  1 molécule d’une seule classe – 3 patients avec une résistance  1 molécule de 2 classes – 3 patients avec une résistance aux 3 classes Prévalence en France de la résistance au cours de la primo-infection (1) CROI 2002 - D'après M.L. Chaix, Paris, abstract 369, actualisé 21

2 La Lettre de l’Infectiologue Épidémiologie de la résistance Résistance selon la classe INTI INNTIIP % de résistance 8 % 4 % 6 % prévalence de virus résistants avec au moins une mutation primaire : stable entre 1996 et 2000 9 %  11 % charge virale significativement plus faible chez les patients avec au moins une mutation primaire comparés à ceux sans mutation (4,3 versus 5,4 log ; p = 0,019) Analyse des différents sous-types prévalence de virus non B : 15 % (17/112) Prévalence en France de la résistance au cours de la primo-infection (2) CROI 2002 - D'après M.L. Chaix, Paris, abstract 369, actualisé 22

3 La Lettre de l’Infectiologue Épidémiologie de la résistance Étude prospective américaine (10 villes) 1 078 patients VIH+ entre 1998 et 2000 Analyse de la résistance génotypique prévalence de la résistance Prévalence aux États-Unis de la résistance au cours de l’infection récente et chronique non traitée (1) CROI 2002 - D'après D. Bennett, Atlanta, États-Unis, abstract 372, actualisé 1,3 % > 2 classes 9,1 % > 1 ARV 2 %1,7 %7,4 % IPINNTIINTI 23

4 La Lettre de l’Infectiologue Épidémiologie de la résistance Prévalence de virus résistant à > 1 classe d’ARV entre 1998 et 2000 évolution au cours du temps selon le type d’infection (n = 950) – infection chronique : 7,9 % au total  4 % en 1998, 10 % en 2000 – infection récente : 12,6 % au total  10 % en 1998, 12 % en 2000 Prévalence aux États-Unis de la résistance au cours de l’infection récente et chronique non traitée (2) CROI 2002 - D'après D. Bennett, Atlanta, États-Unis, abstract 372, actualisé 10,78,85,5% n299239257 200019991998 p = 0,03 24

5 La Lettre de l’Infectiologue Épidémiologie de la résistance Étude sur 248 patients avec infection récente (< 12 mois) inclus entre 1996 et 2001 Analyse de la résistance génotypique 1996 2001 p Prévalence de la résistance (≥ 1 mutation primaire) 16,7 % 27,6 % Résistance à  2 classes 1,5 % 13,5 % < 0,01 Analyse de la réponse virologique après traitement (CV < 500 copies/ml) à l’inclusion – taux de CD4 : plus élevé chez les patients avec résistance (p = 0,03) – pas de différence sur la CV délai pour parvenir à l’indétectabilité chez les patients sans résistance (4 sem.) versus ceux avec résistance (16 sem.) Risque de transmission en cas d’exposition à des virus résistants, selon la classe d’ARV : INNTI (100 %) > INTI > IP (10 %) > 3 classes Prévalence et risque de transmission de virus résistants à San Francisco CROI 2002 - D'après R.M. Grant, San Francisco, États-Unis, abstract 368, actualisé 25

6 La Lettre de l’Infectiologue Épidémiologie de la résistance Mécanismes de la transmission de virus résistants CROI 2002 - D'après A.J. Leigh Brown, San Diego, États-Unis, abstract 367, actualisé Résistance acquise Patient en échec thérapeutique Double population de virus sauvages et de virus résistants Transmission selon la pression de sélection thérapeutique Virus sauvages Virus résistants Augmentation linéaire du risque de transmission Résistance transmise Patient sans traitement Uniquement virus résistants Transmission Virus résistants Augmentation exponentielle du risque de transmission 26

7 La Lettre de l’Infectiologue Épidémiologie de la résistance Étude multicentrique longitudinale sur 301 patients en primo-infection ou en infection récente de 1995 à 2000 Évaluation de la persistance des mutations de résistance, après la date estimée de contamination, en l’absence de traitement Évaluation de la capacité réplicative pas de différence de niveau de CV selon l’existence ou non de résistance, de la capacité réplicative (p = 0,62)  risque de transmission : virus résistant identique au virus sensible  risque de transmission de virus résistant pouvant se prolonger au moins un an après la contamination (délai de réversion ?) Persistance de la résistance transmise chez les patients VIH non traités CROI 2002 - D'après S.J. Little, San Diego, États-Unis, abstract 95, actualisé 26652IP 15252INNTI 30368INTI Durée maximale (jours)Durée moyenne (jours) 27

8 La Lettre de l’Infectiologue Épidémiologie de la résistance Étude prospective sur une cohorte de 200 patients homosexuels traitement préventif à l’inclusion : AZT + 3TC pendant 4 jours et poursuivi jusqu’au 28 e jour si exposition jugée à risque  110 expositions  101 expositions jugées à risque Effets de la chimioprophylaxie dans les accidents d’exposition sexuelle (1) CROI 2002 - D'après M. Schechter, Rio de Janeiro, Brésil, abstract 15, actualisé 28

9 La Lettre de l’Infectiologue Épidémiologie de la résistance Objectifs/résultats modification du comportement à risque  diminution significative de la prise de risque, 24 mois après l’exposition (p = 0,004) tolérance  8 (7,9 %) arrêts prématurés du traitement incidence de la séroconversion  11 cas rapportés – 4,2 pour 100 personnes-années en l’absence de traitement (10 cas sur 131) – 0,6 pour 100 personnes-années malgré le traitement (1 cas sur 66) Effets de la chimioprophylaxie dans les accidents d’exposition sexuelle (2) CROI 2002 - D'après M. Schechter, Rio de Janeiro, Brésil, abstract 15, actualisé 29

10 La Lettre de l’Infectiologue Évaluation de la réponse virologique selon la résistance génotypique initiale 333 patients prétraités issus des essais randomisés, contrôlés, en double aveugle 902 et 907 TAMs et réponse virologique  résistance au TDF dépendante à la fois du nombre et de la nature des TAMs : 3 à 4 TAMs sans M41L ou L210W n’affectent pas la réponse virologique au TDF Résistance des antirétroviraux Résistance au ténofovir (1) CROI 2002 - D'après M.D. Miller, Foster City, États-Unis, abstract 43, actualisé Tous patients 1 à 2 TAMs ≥ 3 TAMs avec M4IL ou L210W - 0,3 - 0,2 - 0,1 0 Ténofovir - 0,4 0,1 - 0,5 - 0,6 - 0,7 - 0,8 0 TAM Placebo ≥ 3 TAMs sans M4IL ou L210W Réduction de CV (log 10 copies/ml) ** * ** p < 0,0001 * p = 0,013 30

11 La Lettre de l’Infectiologue Résistance des antirétroviraux Évaluation de la réponse virologique en fonction de la résistance phénotypique initiale (n = 204 patients) corrélation entre le niveau de résistance phénotypique et la réponse virologique au TDF (p = 0,0014) –> 2 et  3 x CI 50 : - 0,6 log copies/ml –> 3 x CI 50 : - 0,4 log copies/ml  réduction de la réponse virologique à partir du seuil de résistance de > 3,8 x CI 50 Résistance au ténofovir (2) CROI 2002 - D'après M.D. Miller, Foster City, États-Unis, abstract 43, actualisé - 0,2211 %> 3,8 x - 0,4739 %> 1,4 x et < 3,8 x - 0,7750 %< 1,4 x Réponse virologique à S24 (log copies/ml) % patients répondeurs (réduction > 0,5 log) Résistance phénotypique au TDF 31

12 La Lettre de l’Infectiologue Résistance des antirétroviraux Évaluation de la résistance au TPV dans un essai de phase II randomisé en ouvert 41 patients en multiple échec d’IP : TPV 500 ou 1 000 mg + RTV 100 mg résistance initiale et réponse virologique –résistance phénotypique au TPV (> 10 x CI 50 ) chez 1 patient –pas d’effet du nombre de mutations ( 5 avec au moins une mutation primaire) sur la réponse virologique –pas d’effet des mutations primaires isolées ou associées (46, 82, 84, 90) sur la réponse virologique sélection de la résistance sous traitement –résistance phénotypique au TPV (en moyenne 7,2 x CI 50 ) chez 6 patients sur 41 (12,6 %) –résistance phénotypique au TPV associée à la sélection des mutations L33I/F/V et V82T –absence de résistance croisée vis-à-vis des autres IP Résistance au tipranavir CROI 2002 - D'après R. Schwartz, Fort Myers, États-Unis, abstract 562, actualisé 32

13 La Lettre de l’Infectiologue Résistance des antirétroviraux Corrélation phénotype/génotype sur 863 patients prétraités phénotype résistant/génotype sensible (  5 mutations) : 17 % mise en évidence de nouvelles mutations participant à la résistance du LPV – mutations de résistance à l’APV (I50V, I47V, V32I, I54M) – nouvelles mutations à des positions connues (I54A/S, V82S, L63T, K20I) Corrélation génotype/réponse virologique à partir de l’ATU française (n = 792 patients lourdement prétraités) mise en évidence de 10 mutations impliquées dans l’échec virologique (10, 20, 24, 33, 36, 47, 48, 54, 82, 84) Corrélation génotype/réponse virologique à partir d’une étude canadienne (n = 167 patients lourdement prétraités)  3 mutations associées à l’échec virologique sélection de nouvelles mutations au LPV chez 2/3 des patients en échec virologique  Résistance au LPV : un algorithme difficile à définir Résistance au lopinavir chez les patients prétraités par inhibiteur de protéase CROI 2002 - D'après N.T. Parkin, San Francisco, États-Unis, abstract 581, actualisé ; J. Isaacson, Abbott Park, États-Unis, abstract 559, actualisé ; M Loutfy, Toronto, Canada, abstract 560, actualisé 33

14 La Lettre de l’Infectiologue Résistance des antirétroviraux Analyse du profil de résistance au NFV en fonction du sous-type viral étude portugaise sur 30 patients en échec du NFV (B = 19, G = 11) résultats  Sélection exclusive de la mutation L90M sous NFV, chez les patients infectés par le sous-type G Sous-types viraux et résistance au nelfinavir (NFV) CROI 2002 - D'après P. Gomes, Lisbonne, Portugal, abstract 46, actualisé 6/101/11I54V 06/11V77I 10/104/11M36I 05/11N88D 9/104/11L90M 07/11D30N 10/1111/19Résistance au NFV Sous-type GSous-type B p < 0,01 p < 0,05 34

15 La Lettre de l’Infectiologue Résistance des antirétroviraux Objectif : comparer le bénéfice virologique obtenu avec l’adaptation thérapeutique sur le phénotype virtuel ou sur le phénotype réel Étude prospective, randomisée, analysée sur 276 patients en échec à  1 classe d’ARV durée moyenne de traitement : 5,4 ans ; CV : 4 log copies/ml ; CD4 : 335/mm 3 Résultats à S24 Facteurs prédictifs de la réponse (analyse multivariée) niveau de la charge virale initialep < 0,001 observance au traitementp < 0,001 utilisation du phénotype virtuelp = 0,01  Bénéfice virologique au moins équivalent entre le phénotype réel et le phénotype virtuel Performance du phénotype virtuel par rapport au phénotype réel CROI 2002 - D'après M.J. Perez-Elias, Madrid, Espagne, abstract 586, actualisé 391 - 1,3 56,2 Phénotype virtuel NS407 CD4/mm 3 0,008- 0,92  CV log copies/ml NS46,8CV < 400 copies/ml (%) pPhénotype réel35

16 La Lettre de l’Infectiologue Réservoirs Analyse de la valeur prédictive des blips sur la réponse virologique chez les patients lourdement prétraités par IP ± INNTI Évaluation rétrospective chez 161 patients avec CV < 50 copies/ml (ACTG 398) Résultats  Pas de valeur prédictive des blips en termes d’échec virologique et immunologique  Pas de nécessité de modifier le traitement lors d’un blip Valeur prédictive des blips sur la réponse virologique CROI 2002 - D'après D. Havlir, San Diego, États-Unis, abstract 93, actualisé Résistance à l’EFV Interruption temporaire ou permanente 34 %  200 copies/ml Échec virologique AucunFacteurs prédictifs 25 % (amplitude à 81 copies/ml)% de patients Un seul épisode > 50 copies/mlDéfinition Blips36

17 La Lettre de l’Infectiologue Réservoirs Évaluation rétrospective sur 12 patients infection depuis > 1 an, sous ARV stable  8 sem. CD4 médian : 280/mm 3, CVp variable avant arrêt Patient n° 24 409  existence d’un rebond dans le LCR, retardé par rapport au plasma réservoir plus faible et/ou élimination plus lente des ARV dans le SNC  pléiocytose après le rebond dans le LCR réponse cellulaire immune suite à la production virale dans le LCR Charge virale dans le LCR après interruption thérapeutique CROI 2002 - D'après R.J. Ellis, San Diego, États-Unis, abstract 49, actualisé 4060020- 20 100 1 000 10 000 Jours 100 000 80 Pléiocytose 10 100 1 000 000 LCR Plasma 1 10 100 1 000 37

18 La Lettre de l’Infectiologue Réservoirs Étude sur 17 femmes VIH+ : prélèvement cervical chaque jour pendant un cycle Analyse de l’ARN viral au niveau des sécrétions cervicales détection de l’ARN viral : 89 % des prélèvements charge virale médiane : 3 578 copies/prélèvement Facteurs prédictifs du niveau de la charge virale cervicale (analyse multivariée) niveau de la charge virale plasmatique (p < 0,001) nombre de jours à partir du pic de LH (p = 0,004)  charge virale cervicale minimale lors de la période ovulatoire  augmentation de la production virale après l’ovulation  augmentation probable de la production virale sous contraception hormonale Cycle menstruel et charge virale dans les sécrétions génitales (1) CROI 2002 - D'après S. Benki, Seattle, États-Unis, abstract LB2, actualisé 38

19 La Lettre de l’Infectiologue Réservoirs Cycle menstruel et charge virale dans les sécrétions génitales (2) CROI 2002 - D'après S. Benki, Seattle, États-Unis, abstract LB2, actualisé Charge virale cervicale médiane, centrée sur le pic de LH 75 e et 25 e percentiles 1 pour chaque valeur médiane Cycle menstruel par rapport au pic de LH (jours) 04- 8- 6- 4- 2- 10 0 0,5 1 1,5 68 LH - 0,5 10122 Charge virale cervicale (log copies/prélèvement) 39

20 La Lettre de l’Infectiologue VIH-2 Étude à partir de la cohorte VIH-2 (ANRS) : 217 patients analysés Caractéristiques initiales de la population stade CDC A : 80 % ; B : 6 % ; C : 14 % traitement antirétroviral : 31 % des patients (durée moyenne : 21 mois) taux de CD4 : 436/mm 3 virémie cellulaire positive : 25 % ; virémie plasmatique : 2 % mesure de l’ADN proviral (> 5 copies/10 5 PBMC) : 66 % avec une médiane à 2 log mesure de l’ARN plasmatique (> 250 copies/ml) : 48 % avec une médiane à 3 log  Corrélation inverse entre l’ARN plasmatique, l’ADN proviral et le taux des CD4 Suivi moyen de 179 patients pendant 34 mois en moyenne traitement antirétroviral : 52 % des patients (25 % sous HAART) probabilité de ne pas évoluer vers des événements sida –à 1 an : 97 % –à 2 ans : 95,6 % –à 3 ans : 94,5 % Facteurs associés à la progression de l’infection à VIH-2 (1) CROI 2002 - D'après S. Matheron, Paris, abstract 20, actualisé Incidence de 2 % patients-années 40

21 La Lettre de l’Infectiologue VIH-2 Facteurs associés au décès et à la progression clinique (analyse multivariée) Recommandations en termes de suivi thérapeutique sida ou stade B ou CD4 < 200/mm 3  indication au traitement ARN viral plasmatique positif  suivi clinique et immunologique rapproché ARN viral plasmatique > 1 000 copies/ml  discussion de l’indication au traitement Facteurs associés à la progression de l’infection à VIH-2 (2) CROI 2002 - D'après S. Matheron, Paris, abstract 20, actualisé 0,021,3-195CD4 < 200/mm 3 0,0032-297,7Stade B pIC 95 RRFacteurs associés à la progression clinique 0,0051,4-6,93ARN viral plasmatique 0,021,6-529Événements sida pIC 95 RRFacteurs associés au décès 41

22 La Lettre de l’Infectiologue VIH-2 Comparaison de deux groupes de femmes infectées par le VIH-1 ou le VIH-2 Corrélation entre l’ARN viral au niveau vaginal et la charge virale plasmatique, pour le VIH-1 (p = 0,004) Corrélation entre l’ARN viral au niveau vaginal et l’ADN viral au niveau vaginal à la fois pour le VIH-1 (p = 0,003) et pour le VIH-2 (p = 0,02)  transmission plus faible du VIH-2 Charge virale VIH-1 et VIH-2 dans les sécrétions vaginales CROI 2002 - D'après C. Critchlow, Seattle, États-Unis, abstract 19, actualisé 23 %50 %ADN viral détectable au niveau vaginal (%) 59 %82 %ARN viral détectable au niveau vaginal (%) 24,8CV plasmatique (log) 352301CD4 (/mm 3 ) VIH-2 (n = 51)VIH-1 (n = 170)Paramètres 42