CHI POISSY - ST GERMAIN-EN-LAYE

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1 CHI POISSY - ST GERMAIN-EN-LAYE
PATHOLOGIES AUTO IMMUNES SAPL ET LUPUS CHI POISSY - ST GERMAIN-EN-LAYE Martine UZAN CHI - PSG

2 Syndrome des Antiphospholipides

3 Ce syndrome est reconnu aujourd’hui comme la cause la plus fréquente de thrombophilie acquise

4 Syndrome des Antiphospholipides (SAPL)
HISTORIQUE AC DECOUVERTS AU COURS DU LUPUS : 1952 ANOMALIE DE LA COAGULATION BAPTISEE : ACC LUPIQUE PUIS ANTI PROTHROMBINASE IN VITRO CET ATP ALLONGE LES TPS DE COAG ET ASSOCIATION STATISTIQUE DE TH. AU COURS DU LUPUS 1980 BOFFA ET SOULIER ; ASOCIATION AUS PERTES FOETALES ET DISSOCIATION DES REACTIONS SYPHYLLITIQUES AC DIRIGE CONTRE LA CARDIOLIPINE CONSTITUANT DES TESTS UTILISES 1985 INDIVIDUALISATION DE CE SYNDROME PAR HUGUES ET HARRIS PAR TECHNIQUES RADIO IMMUNO ET SAPL 2 1987 APPELLATION :SAPL

5 Syndrome des Antiphospholipides (SAPL)
Le SAPL désigne l’occurrence d’un ou de plusieurs événements cliniques thrombotiques (artériel, veineux ou obstétrical) associé à la présence d’un anticorps sérique dirigé contre un antigène phospholipidique à un taux élevé ll peut être primaire (isolé) ou secondaire à une pathologie associée (autoimmune, I. Rénale chronique, hépatopathie ) Un SAPL primaire peut évoluer vers un secondaire

6 SAPL I ET II SYNDROME DES APL ISOLE CLINIQUEMENT ET BIOLOGIQUEMENT
SYNDROME DES APL ASSOCIE SOIT A : Maladie auto-immune :Lupus +++ , Sjögren Polyarthrite rhumatoïde Vascularites, sarcoïdoses = SAPL II Autres pathologies : Lymphomes, cancers, Infections virales ( hépatite B, HIV, …) IRC, cirrhose, médicaments inducteurs…  non Thrombogènes

7 CRITERES DIAGNOSTIQUES DE CLASSIFICATION DU SAPL (1)
CLINIQUE   THROMBOSE VASCULAIRE ARTERIELLE OU VEINEUSE SANS CAUSE DE VASCULARITE.  THROMBOSES PLACENTAIRES 1° Au moins un épisode de mort fœtale inexpliquée à partir de 12 SA, sans cause morphologique ou anatomopathologique. 2° Au moins trois fausses couches spontanées avant 12 SA, avec un bilan maternel normal, hormonal, infectieux, chromosomique et anatomique. 3° Au moins un épisode de prématurité avant 34 semaines de grossesse en rapport avec, soit une prééclampsie sévère, ou une éclampsie, ou un hellp-syndrome, ou HRP ou RCIU sévère et un bilan anatomopathologique, morphologique et infectieux normal.

8 CRITERES DIAGNOSTIQUES DE CLASSIFICATION DU SAPL (2)
BIOLOGIQUES :      PRESENCE D’UN ANTICORPS APL PLASMATIQUE ANTICOAGULANT CIRCULANT (ACC) :ANTI PROTHROMBINASE AVEC TCA ALLONGE NON CORRIGE PAR PLASMA TEMOIN TEST PAR VENIN VIPERE RUSSELL ANTICARDIOLIPINE (ACL) : ELISA IGG ET IGM ANTI 2GLYCOPROTEINE 1 ( AC B2GP1 ) AUTRES ;DOSAGES NON STANDARDISES

9 Syndrome des antiphospholipides
Manifestations cliniques majeures Thromboses veineuses : profonde ou superficielle Thromboses artérielles : tout territoire (SNC++, rein, rétine etc) Accidents gravidiques : mort fœtale in utero, avortements spontanés… Manifestations cliniques mineures Endocardite Chorée, migraine, myélopathie transverse Livedo, nécrose cutanée Manifestations biologiques Anticorps anti-cardiolipines isotype IgG ou IgM (elisa) Anti-coagulant circulant (allongement du TCA , fausse sérologie syphilitique VDRL+/TPHA-) Anti2-GP1 thrombopénie Le diagnostic du syndrome des antiphospholipides nécessite la présence d’au moins un critère clinique majeur et soit un anticoagulant circulant soit un anticorps anticardiolipines, détectés à 2 reprises à 6 semaines minimum d’intervalle. Les thromboses vasculaires ne concernent pas seulement les gros vaisseaux mais peuvent également concerner la microvascularisation (ex capillaires glomérulaires). La prévalence des antiphospholipides au cours du lupus est de 12 à 30% pour les anticardiolipines et 15 à 34% pour les anticoagulants circulants. Un peu plus de la moitié de ces patients développeront au cours du suivi un véritable syndrome des antiphospholipides. Bertolaccini ML, Atsumi T, Escudero Contreras A, Khamashta MA, Hughes GR. The value of IgA antiphospholipid testing for diagnosis of antiphospholipid (Hughes) syndrome in systemic lupus erythematosus.J Rheumatol Dec;28(12): Piette JC, Francès C. Disseminated lupus erythematosus. Antiphospholipid syndrome. Systemic lupus erythematosus Ann Dermatol Venereol Oct;129(10 Suppl):S Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome.N Engl J Med Mar 7;346(10):752-64 - Bertolaccini ML et al. J Rheumatol 2001; 28 (12) : Piette J-C. Ann Dermatol Venereol 2002; 129 [Suppl 10] : S Levine J. NEJM 2002; 346(10): 9

10 Physiopathologie du SAPL
Mécanismes à l’origine des T probablement multiples et Mal compris ENDOTHELIUM VX RICHE EN PhosphoLipides MENBRANAIRES ETAT N : CET ENDO A DES PROPRIETES ANTI THROMBOTIQUES APL pas directement thrombogènes : Actions par l’intermédiaire de cofacteurs protéiques dont la B2glycoprotéine , Proteines C et S Prothrombine , Annexine v diversité des S Seuls les ACL dépendants de la B2gp1 et les ACC seraient pathologiques Le diagnostic du syndrome des antiphospholipides nécessite la présence d’au moins un critère clinique majeur et soit un anticoagulant circulant soit un anticorps anticardiolipines, détectés à 2 reprises à 6 semaines minimum d’intervalle. Les thromboses vasculaires ne concernent pas seulement les gros vaisseaux mais peuvent également concerner la microvascularisation (ex capillaires glomérulaires). La prévalence des antiphospholipides au cours du lupus est de 12 à 30% pour les anticardiolipines et 15 à 34% pour les anticoagulants circulants. Un peu plus de la moitié de ces patients développeront au cours du suivi un véritable syndrome des antiphospholipides. Bertolaccini ML, Atsumi T, Escudero Contreras A, Khamashta MA, Hughes GR. The value of IgA antiphospholipid testing for diagnosis of antiphospholipid (Hughes) syndrome in systemic lupus erythematosus.J Rheumatol Dec;28(12): Piette JC, Francès C. Disseminated lupus erythematosus. Antiphospholipid syndrome. Systemic lupus erythematosus Ann Dermatol Venereol Oct;129(10 Suppl):S Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome.N Engl J Med Mar 7;346(10):752-64 - 10

11 MANIFESTATIONS CLINIQUES DU SAPL
THROMBOSES ARTERIELLES OU VEINEUSES ATTEIGNANT DIFFERENTS ORGANES  GRAVITE VARIABLE  DG DE SAPL DEVANT TOUT EPISODE THROMBOTIQUE INHABITUEL

12 MANIFESTATIONS CLINIQUES DU SAPL
SAPL ET SNC : AVC CHEZ LE JEUNE MYELITE TRANSVERSE , CHOREE SAPL ET REIN : HTA ,MAT .. DG ≠ LUPUS RENAL ET NEPROPATHIE THROMBOTIQUE SAPL ET CŒUR : VALVULOPATHIES FREQUENTES , EMBOLIE SAPL ET PEAU , MUQUEUSES: LIVEDO , PURPURA NECROTIQUE SAPL ET POUMONS : ++ S. CATASTROPHIQUE HEMATO : THROMBOPENIE SVT MODEREE++LUPUS / PAS DE CI AUX AC OU AA

13 MANIFESTATIONS CLINIQUES DU SAPL
SYNDROME CATASTROPHIQUE DES APL = MAT DEFAILLANCE MULTIVISCERALE MORTALITE DE 50% . 3 ORGANES TOUCHES AU – ATTEINTE CARDIAQUE +++, SDRA,HTA MALIGNE , IRA, RATE , CERVEAU PEUT REVELER 1 SAPL DANGER DE L’ARRET DES AC ++++ SI SAPL PLACE DE L’HEPARINE ET DES CORTICOIDES

14 MANIFESTATIONS CLINIQUES DU SAPL
THROMBOSES PLACENTAIRES FAUSSES COUCHES SPONTANEES AVANT 7 SA FAUSSES COUCHES TARDIVES ENTRE 7 SA ET 12 SA PERTES FŒTALES APRES 12 SA SOIT PATHOLOGIE VASCULAIRE PLACENTAIRE: PREECLAMPSIE OU ECLAMPSIE HELLP-SYNDROME RCIU HRP

15 SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES ET GROSSESSE

16 ANTIPHOSPHOLIPIDES LA PRESENCE D’ANTIPHOSPHOLIPIDES AU COURS DE LA GROSSESSE EST ASSOCIEE A DES DESORDRES IMMUNOLOGIQUES DE LA COAGULATION ILS SONT RESPONSABLES DE COMPLICATIONS OBSTETRICALES GRAVES POUVANT SURVENIR A TOUT MOMENT DE LA GROSSESSE

17 ACTION THROMBOTIQUE DES APL  ISCHEMIE PLACENTAIRE RESPONSABLE DE :
FAUSSES COUCHES à REPETITION MORT FŒTALE RCIU, PREMATURITE PREECLAMPSIE, ECLAMPSIE , HELLP-SYNDROME HRP

18 EPIDEMIOLOGIE (1) Une femme porteuse d’un SAPL, ne prenant aucun traitement, a une chance sur deux de mener une grossesse à terme ; L’incidence de la présence d’anticorps antiphospholipides varie de 10 à 16 % chez les femmes ayant eu au moins deux avortements spontanés sans cause apparente ; Les femmes enceintes qui ont des anticorps antiphospholipides et des antécédents de pertes fœtales ou de fausses couches à répétition ont un risque très élevé de faire un nouvel épisode. Ce risque peut être de plus de 90% sans traitement 40% des patientes lupiques ont un APL avec risque de thrombose.

19 EPIDEMIOLOGIE (2) L’incidence des fausses couches chez les femmes lupiques ayant un anticoagulant circulant ou un anticardiolipine est multiplié par 5 à 12 par rapport aux femmes lupiques sans anticorps antiphospholipides. Cette incidence est d’autant plus importante que le nombre de fausses couches précédentes est élevé et que les anticorps antiphospholipides sont détectables à plusieurs reprises et que le taux d’anticardiolipine est très positif. Le seuil retenu de positivité varie entre 5 et 30 UGPL pour les anticorps anticardiolipine IgG. Incidence de complications obstétricales plus grande si :  Nombre de fausses couches précédentes élevé  Taux élevé d’APL (> 40 UGPL) et à plusieurs reprises  Lupus

20 MECANISMES D’ACTION DES ANTIPHOSPHOLIPIDES SUR LA GROSSESSE
THROMBOSE DES VAISSEAUX UTERO-PLACENTAIRES  ISCHEMIE  INFARCTUS  HYPOXIE FŒTALE MECANISMES MAL CONNUS  ANOMALIES DU SYSTEME HEMOSTATIQUE PAR ACTIVATION PLAQUETTAIRE : AGREGATION PLAQUETTAIRE ACTION VASOCONSTRICTIVE DU THROMBOXANE A2 EN EXCES/PROSTACYCLINE PGI2

21 AUTRES MECANISMES SUSPECTES
ACTION INHIBITRICE SUR L’ANNEXINE V (PROTEINE PLACENTAIRE ANTICOAGULANTE) EFFET TOXIQUE DIRECT DES APL SUR : L’IMPLANTATION EMBRYONNAIRE LE DEVELOPPEMENT DE LA CIRCULATION ARTERIELLE SPIRALEE LES HORMONES GONADOTROPHINES,VEGF,PIGF L’INTERLEUKINE 3 Athéromatose accélérée

22 RECOMMANDATIONS DU TRAITEMENT DU SAPL (Crowther Throm Res 2005)
PREVENTION PRIMAIRE : PATIENT AVEC APL PERSITANT SANS THROMBOSE> EMPIRIQUE> PLACE DES AA AVERTISSEMENT SUR RISQUE DE THROMBOSE / SITUATION A RISQUE PREVENTION SECONDAIRE : UN EPISODE ARTERIEL CEREBRAL :AA OU AVK > INR 2 à 3 UN EPISODE ARTERIEL : AA ET AVK UN EPISODE VEINEUX: AVK> INR 2 à 3 SI PLUSIEURS EPISODES > AVK AU LONG COURS. INR>3 ET ±AA RISQUE DE RECIDIVE+++ MAIS PAS DE CONSENSUS INTERET DES STATINES HYDROCHLOROQUINE (PLAQUENIL) +++SI LUPUS AVENIR PROCHE : NOUVEAUX ANTI THROMBOTIQUES

23 TRAITEMENT du SAPL OBSTETRICAL
PREVENTIF ESSENTIELLEMENT - MORBIDITE ET MORTALITE FŒTALES IMPORTANTES SI ANTECEDENT D’ACCIDENT OBSTETRICAL ET DECOUVERTE D’UN APL (= SAPL) -RISQUE MATERNEL DE MTEV DEUX APPROCHES THERAPEUTIQUES - FAIRE DISPARAITRE LES ANTICORPS OU S’OPPOSER A LEUR ACTION -PREVENIR ET TRAITER LA THROMBOSE

24 LE TRAITEMENT AVEC ASSOCIATION D’ASPIRINE (A FAIBLE DOSE) + CORTICOIDES EST SUPPLANTE PAR L’ASSOCIATION D’HEPARINE + ASPIRINE A FAIBLE DOSE AUTANT DE SUCCES DE GROSSESSE TRAITEES ET MOINS DE COMPLICATIONS LIEES AUX CORTICOIDES CE TRAITEMENT DOIT ETRE DONNE DES LE DIAGNOSTIC DE GROSSESSE ET JUSQU'A L’ACCOUCHEMENT ET 6 SEMAINES EN PP NECESSITE LA SURVEILLANCE DU TAUX DE PLAQUETTES

25 TRAITEMENT du SAPL OBSTETRICAL (Khamasta Autoimmun 2002)
PRISE EN CHARGE DIFFICILE / MULTIPLICITE ET HETEROGENICITE DES COMPLICATIONS ATCD DE THROMBOSE: HBPM DOSE CURATIVE ET AA > TOUTE LA G. ARRET DES AVK APL SANS ATCD DE THROMBOSE ET 1ère G : AA>34SA ET HBPM EN PP APL AVEC ATCD DE FCS > 3 : AA +HBPM dose iso >AA SEUL SI 1 SEULE ou 2 FCS > AA MFIU : HBPM DOSE PREVENTIVE + AA

26 CORTICOIDES EN CAS D’ASSOCIATION A DES MANIFESTATIONS CLINIQUES AUTOIMMUNES COMME LE LUPUS OU SI ECHEC DU TRAITEMENT PRECEDENT D’ AUTRES TRAITEMENTS ONT ETE TENTES IMMUNOGLOBULINES PAR VOIE INTRAVEINEUSE DERIVES D’HUILE DE POISSONS ?? INTERLEUKINE 3

27 FACTEURS CONDITIONNANT LE CHOIX DU TRAITEMENT ( 1 )
-ASSOCIATION A UNE PATHOLOGIE AUTOIMMUNE -PARAMETRES PRESENTS AU DEBUT DE LA GROSSESSE : HTA, IR, SURPOIDS TROUBLE DE LA GLYCOREGULATION THROMBOPENIE

28 FACTEURS CONDITIONNANT LE CHOIX DU TRAITEMENT ( 2 )
-TRAITEMENT LORS DES PRECEDENTES GROSSESSES -PASSE OBSTETRICAL : NOMBRE DE PERTES FŒTALES ATCD DE PREECLAMPSIE OU COMPLICATION VX

29 CONCLUSION  DES CRITERES DE CLASSIFICATION DU SAPL AU PLAN INTERNATIONAL ONT PERMIS D’AMELIORER LA QUALITE DES ETUDES THERAPEUTIQUES AVEC DES GRANDES LIGNES DE TRAITEMENT ET DE PRISE EN CHARGE BIEN CODIFIEES IL RESTE DES QUESTIONS SUR CERTAINES MODALITES ET DUREE DE TT QUI POURRONT SE REGLER PAR UNE MEILLEURE COMPREHENSION DE LA PHYSIOPATHOLOGIE DU SAPL ET DE NOUVELLES MOLECULES

30 CONCLUSION  LA PRISE EN CHARGE DU SAPL CHEZ DES PATIENTES ENCEINTES DOIT SE FAIRE PAR UNE EQUIPE SPECIALISEE, ET PLURIDISCIPLINAIRE   AMELIORATION SPECTACULAIRE DU PRONOSTIC FŒTAL AVEC LE TRAITEMENT  

31 LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE

32 Le lupus est une maladie auto immune complexe secondaire à une dysrégulation du système immunitaire
Il est défini par un syndrome clinique et biologique ( critères de l’ARA) et de cause inconnue Il est caractérisé par une atteinte systémique évoluant par poussées, atteignant un ou plusieurs organes. Le diagnostic est confirmé par la présence d’anticorps dirigés contre les constituants des noyaux cellulaires : FAN (ac anti nucléaires) Ac anti DNA Ac anti ag nucléaires solubles et par la baisse du tx du complément (C3,C4,Ch50)

33 La présence des anticorps anti-nucléaires et d’anti-DNA natifs , associée à une baisse du complément C4 , a une valeur prédictive de 100 % La Présence des ac anti ag nucléaires solubles (ssa,ssb) est responsable des manifestations de lupus néonatal La positivité de ces ac peut précéder les manifestations cliniques parfois de +sieurs années

34 Le traitement fait appel essentiellement aux immunosuppresseurs et en particulier aux corticoïdes qui ont transformé le pronostic de la maladie. La morbidité maternelle au cours de la grossesse lupique est liée à plusieurs facteurs: PreEclampsie, activité de la maladie et effets secondaires des TT Survenue de poussées pendant la Grossesse: fréquent ++ (40à70%) dont 10% sévères

35 Le syndrome des antiphospholipides est une manifestation souvent associée au Lupus.
Il est responsable des phénomènes thrombotiques dont les complications obstétricales sont dominées par : avortements à répétition, mort fœtale, retard de croissance intra-uterin, preéclampsie et prématurité Ces accidents sont liés à des Thromboses vasculaires utéro-placentaires.

36 Épidémiologie Incidence : 1 à 10/100000 adultes et 0.2/100000 enfants
Age de début : tout âge avec une plus grande fréquence entre 10 et 40 ans Sexe-ratio : 8F/1H Première manifestation fréquente aucours d’une grossesse Etude sur 103 G: Poussée lupique ds 27% des cas en début de grossesse. Parmi les 73% de lupus stables,26% sont devenus évolutifs pdt la G, 7% en PP Si pas de TT:60% de manif cliniques dont les + sévères sont rénales et neuro(20 et 15%).risque+++ de PE ou HELLP

37 Étiopathogénie Très discutée !!
Multifactorielle : génétique, virale, UV, médicamenteux, et endocrinienne Affection autoimmune avec activation polyclonale des lymphocytes B et production d’anticorps Dérèglement multifactoriel de l’équilibre entre mécanisme stimulateur et inhibiteur de la réponse immune Lésions cliniques : liées à la libération de multiples enzymes

38 Lupus erythémateux disséminé (LED) Pathogénie
Complément CMH (DR2, 3) Voie de l’apoptose Cytokines CRP SAP FC récepteur Toll récepteur Virus (EBV) Médicaments Toxiques UV Facteurs environnementaux Désordres immunitaires Facteurs génétiques Facteurs neuro -hormonaux La physiopathologie du lupus est encore mal comprise même si des anomalies de l’apoptose pourraient expliquer comment le système immunitaire reconnaît des antigènes intracellulaires. Le profil cytokinique pourrait également être en cause, notamment la surexpression de la voie de l’interféron. On incrimine également des anomalies de transduction du signal au sein des lymphocytes. Une susceptibilité génétique au lupus a été suggérée et une liaison de la maladie au locus 1q23-24 a été retrouvée dans de nombreuses populations. Ce locus pourrait correspondre aux gènes codant pour la CRP. Les facteurs environnementaux jouent également un rôle important : le soleil est le facteur déclanchant de poussées lupiques le plus connu mais d’autres facteurs ont été mis en cause : l’exposition à la silice, aux pesticides, certains médicaments (plus de 100 ont été incriminés). Le virus EBV a lui aussi été identifié comme facteur potentiel de développement d’un lupus. Les facteurs hormonaux jouent un rôle prépondérant comme en témoignent la nette prédominance de la maladie chez les femmes en âge de procréer et la survenue de poussée lupique après mise sous œstro-progestatifs (OP). Dans une étude de 1997, la prise d’OP était associée à une augmentation du risque de développer un lupus (RR 1,9). Néanmoins, l’étude récente SELENA dans laquelle des femmes lupiques recevaient da façon randomisée soit des OP soit un placebo n’a pas montré d’augmentation du nombre de poussée importantes de la maladie chez les femmes sous OP. Cruz DP, Khamashta MA, Hughes GR. Systemic lupus erythematosus. Lancet Feb 17;369(9561):587-96 Oxford textbook nephrology : Chapitre : LJ Mason, D.A.Isenberg The pathogenesis of systemic lupus erythematosus Petri M, Kim MY, Kalunian KC, Grossman J, Hahn BH, Sammaritano LR, Lockshin M, Merrill JT, Belmont HM, Askanase AD, McCune WJ, Hearth-Holmes M, Dooley MA, Von Feldt J, Friedman A, Tan M, Davis J, Cronin M, Diamond B, Mackay M, Sigler L, Fillius M, Rupel A, Licciardi F, Buyon JP; OC-SELENA Trial. Combined oral contraceptives in women with systemic lupus erythematosus.N Engl J Med Dec 15;353(24): EBV : Epstein Barr Virus UV : Ultra-Violets CMH : Complexe Majeur d’Histocompatibilité CRP : C Reactive Proteine SAP : Serum Amyloid Proteine Œstrogènes Stress Cruz Lancet 2007;369:587-96 Oxford textbook Nephrology 38

39 LED : Critères diagnostiques
Eruption malaire en aile de papillon Eruption de lupus discoïde Photosensibilité Ulcérations buccales ou nasopharyngées Polyarthrite non érosive Pleurésie ou péricardite Atteinte rénale : protéinurie >0,5g/j ou cylindres hématiques Atteinte neurologique : convulsions ou psychose Atteinte hématologique : Anémie hémolytique / Leucopénie <4000/mm3 / Lymphopénie <1500 /mm3 / Thrombocytopénie < /mm3 Désordre immunitaire : Anticorps anti-ADN natif / Anticorps anti-Sm / Sérologie syphilitique faussement positive / Anti-cardiolipine ou anti-coagulant circulant Présence d’un titre anormal d’anticorps anti-nucléaires La présence de 4 critères sur 11 affirme le diagnostic Des critères diagnostiques ont été établis par un groupe d’experts (American College of Rheumatology), revus en Ceux ci regroupent les principales manifestations de la maladie. La présence d’au moins 4 de ces 11 critères permet d’affirmer l’existence d’une maladie lupique avec une sensibilité et une spécificité de 96% d’après les auteurs. - Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF, Schaller JG, Talal N, Winchester RJ. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum Nov;25(11): - Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum Sep;40(9):1725. ACR 1982, revus en 1997 39

40 LED : Marqueurs sérologiques
Facteurs anti-nucléaires : valeur d’orientation, peu spécifiques AC anti-ADN natif : valeur spécifique du LED test radio-immunologique de Farr, immuno-fluorescence sur Crithidia luciliae, test ELISA La présence de ces anticorps est souvent corrélée à l’évolutivité du lupus et notamment à l’atteinte rénale AC anti-nucléosomes : intérêt diagnostic en l’absence d’AC anti-ADN Hypocomplémentémie  complément hémolytique total et/ou  fractions C3 et C4, prédictif d’atteinte rénale grave Les anomalies sérologiques sont un élément clé du diagnostic de LED et du suivi. Les facteurs anti-nucléaires bien que quasi constants dans le lupus, ne sont pas spécifiques et retrouvés dans d’autres maladie de système : Sjögren, SHARP, cirrhose biliaire primitive, polyarthrite rhumatoïde etc mais également au cours de maladies infectieuses ou néoplasiques. Les anticorps anti-ADN natif, spécifiques du lupus sont présent dans 50 à 85% des cas. Leur titre est souvent corrélé à l’évolutivité du lupus et à la présence d’une atteinte rénale grave. Les anticorps antinucléosome plus récemment décrits sont présents chez 10 à 30% des patients lupiques sans anticorps anti-DNA natifs. Il existe une bonne corrélation entre leur titre et les différents scores d’activité de la maladie. La baisse du complément est associée à l’existence d’une atteinte rénale grave, ainsi qu’à l’existence d’une vasculite cutanée, d’une anémie hémolytique et à la présence d’anticorps antiphospholipides. Les déficits constitutionnels familiaux en C4 et/ou C2 entraînent une prédisposition au lupus. Kao AH, Manzi S, Ramsey-Goldman R. Review of ACR hematologic criteria in systemic lupus erythematosus.Lupus. 2004;13(11):865-8. Keeling DM, Isenberg DA. Haematological manifestations of systemic lupus erythematosus.Blood Rev Dec;7(4): Michel M, Lee K, Piette JC, Fromont P, Schaeffer A, Bierling P, Godeau B. Platelet autoantibodies and lupus-associated thrombocytopenia.Br J Haematol Nov;119(2):354-8. Piette JC, Francès C. Disseminated lupus erythematosus. Antiphospholipid syndrome. Systemic lupus erythematosus Ann Dermatol Venereol Oct;129(10 Suppl):S Sultan SM, Begum S, Isenberg DA. Prevalence, patterns of disease and outcome in patients with systemic lupus erythematosus who develop severe haematological problems.Rheumatology (Oxford) Feb;42(2):230-4 - Kao AH et al. Lupus 2004 ; 13 (11) : - Keeling DM et al. Blood Rev 1993 ; 7 (4) : - Michel M, et al. Br J Haematol 2002 ;119 (2) :354-8. - Piette J-C. Ann Dermatol Venereol 2002 ;129 [Suppl 10] : S - Sultan SM et al. Rheumatology (Oxford) 2003 ; 42 (2) : 40

41 LED : Marqueurs sérologiques
Anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles  AC anti-Sm (30 %), anti-RNP(40%), anti-SSA (ou anti-Ro), anti SSB (ou anti-La) Auto-anticorps non spécifiques facteur rhumatoïde (20-40 %), AC anti-hématies, antiplaquettes, antilymphocytes Autres : Anticorps anti-ribosome P (marqueur de neurolupus), Anti-histone (LED médicamenteux) Différents types d’anticorps nucléaires solubles sont recherchés : les anticorps anti-Sm, hautement spécifiques du LED ; les anticorps anti-SS-A/anti-SS-B, observés dans le LED, le syndrome de Gougerot-Sjgögren, le lupus néonatal les anticorps antiribonucléoprotéines (anti-RNP), observés dans un tiers environ des LED et dans toutes les connectivites mixtes. Une étude de cohorte américaine a montré que les autoanticorps étaient présent de nombreuses années (jusqu’à plus de 9 ans) avant le diagnostic de lupus avec accumulation progressive de ces anticorps avant le développement des signes cliniques de la maladie. Les anti-DNA étaient retrouvés plus tardivement que les FAN mais avant l’apparition des anti-RNP. Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV, Scofield RH, Dennis GJ, James JA, Harley JB. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus.N Engl J Med Oct 16;349(16): Arbuckle NEJM 2003;349: 41

42 Manifestations Cliniques
Fièvre modérée et altération de l’état général. Assocation fréquente avec une atteinte : Cutanée ( les plus bénignes) appareil locomoteur (les plus fréquentes) rénale (cause majeure de décès) neuropsychiatrique et occulaire (forme grave) cardiovasculaire hématologique (thrombopénie, leucopénie, hémolyse) Thrombotique (SAPL)

43 LED : Atteinte cutanée aigu : sub-aigu chronique
Lésions érythémateuses ± œdème, érosions diffuses Zones exposées (visage ++) Muqueuse buccale Présent chez 80% des patients sub-aigu médicaments, lupus néonatal, déficit En complément ++ Lésions annulaires, psoriasiformes Zones exposées chronique Lupus discoïde, panniculite Présent chez 15% des patients lupiques Quatre des 11 critères diagnostiques du lupus sont des anomalies cutanéo-muqueuses. Elles sont présentes dans 80% des patients lupiques et permettent souvent d’orienter le diagnostic. Certaines sont spécifiques (érythème malaire, lupus discoïde) d’autres secondaires à des lésions vasculaires (purpura, livedo, Raynaud). Certaines manifestations cutanées resteront isolées sans atteinte systémique (notamment les atteintes de lupus érythémateux chronique). Piette JC, Francès C. Disseminated lupus erythematosus. Antiphospholipid syndrome. Systemic lupus erythematosus Ann Dermatol Venereol Oct;129(10 Suppl):S - Piette J-C. Ann Dermatol Venereol 2002 ;129 [Suppl 10] : S 43

44 Autres manifestations
Vasculaires : Syndrome de Raynaud Purpura, livedo, urticaire, nécrose Non vasculaires : Photosensibilité Alopécie, pustulose des plis, mucinose Bande lupique dépôt d’Ig et complément à la jonction dermo-épidermique Présente dans 90% des lupus aigus L’intérêt diagnostic de la bande lupique reste limité. Des auteurs ont étudié 90 patients lupiques par biopsie cutanée puis ont établi leur score de SLEDAI. Ils ont mis en évidence une corrélation entre la présence d’une bande lupique et l’activité lupique, corrélation d’autant plus forte que les dépôts d’immunoglobulines étaient importants (Zecevic). Piette JC, Francès C. Disseminated lupus erythematosus. Antiphospholipid syndrome. Systemic lupus erythematosus Ann Dermatol Venereol Oct;129(10 Suppl):S R. D. Zecevic, M. D. Pavlovic and D. Stefanovic . Lupus band test and disease activity in systemic lupus erythematosus: does it still matter? Clin Exp Dermatol May;31(3): - Piette J-C. Ann Dermatol Venereol 2002 ;129 [Suppl 10] : S 44

45 LED : Atteinte rénale Prévalence
Elevée : 35-75% Vraisemblablement sous estimée :Biopsies rénales rarement normales même en l’absence de protéinurie ou hématurie Apparition le plus souvent dès les premières années d’évolution, et parfois inaugurale de la maladie (25-50% des cas) Disparités inter-ethniques de prévalence (plus fréquentes dans la population hispanique, asiatique et africaine) et de pronostic Pathogénie : Dépôts de complexes immuns circulants, Auto-anticorps reconnaissant des antigènes rénaux ou des antigènes circulants fixés sur les parois des capillaires glomérulaires La néphropathie survient chez % des patients. Cette prévalence est plus élevée si l’estimation est ciblée, fondée sur les données des biopsies systématiques. Une revue de la littérature (T. Boumpas, 1995) relève au moins des anomalies modestes dans les échantillons prélevés de presque tous les cas, et des lésions de glomérulonéphrite dans près de 75 % des prélèvements biopsiques. La fréquence de l’atteinte rénale augmente lorsqu’il existe des titres importants d’anticorps anti-DNA natifs et une hypocomplémentémie. L’atteinte rénale est un élément déterminant du pronostic au cours du LED. Elle survient souvent précocement dans l’histoire de la maladie, dans 25 à 50 % des cas dans les trois années suivant le diagnostic selon une revue de la littérature. Des déterminants de survenue précoce sont identifiés par certaines études : le sexe masculin, l’âge inférieur à 33 ans, et une ascendance non-européenne. Cavallo T, Cameron WR, Lapenas D. Immunopathology of early and clinically silent lupus nephropathy.Am J Pathol Apr;87(1):1-18. Oxford text book of Nephrology : Chapitre : C Ponticelli, G Banfi, G Moroni Systemic lupus erythematosus (clinical) Cavallo Am J Pathol1977 Oxford text book of Nephrology 45

46 LED : Atteinte rénale Manifestations biologiques
Protéinurie Élément clinique clé de détection, de diagnostic, de surveillance D’ordre néphrotique dans 50 % des cas Hématurie microscopique Quasi constante dans les classes III et IV(~ 80 %) Présence de cylindres hématiques (~ 50 %) Insuffisance rénale Atteinte rénale : Facteur de mauvais pronostic Aigue / rapidement progressive Évolution vers l’insuffisance rénale terminale (10-15 % des cas de néphropathie lupique) La bandelette urinaire doit faire partie de la surveillance des patients lupiques. L’apparition d’une protéinurie, et/ou d’une hématurie doit conduire à la réalisation d’une biopsie rénale. Certaines anomalies minimes peuvent révéler une glomérulonéphrite lupique proliférative justifiant un traitement rapide. Le but du traitement est d’obtenir une rémission qui sera appréciée essentiellement sur la diminution et/ou disparition de la protéinurie et de l’hématurie. Une équipe américaine a identifié chez l’enfant une «signature protéomique urinaire» fortement corrélée avec l’activité de la néphrite lupique et un peu moins avec les lésions chroniques. Cette technique sera peut-etre dans l’avenir un moyen de surveillance non invasif de ces patients (Suzuki M Pediatr néphrol 2007 sept). Piette JC, Francès C. Disseminated lupus erythematosus. Antiphospholipid syndrome. Systemic lupus erythematosus Ann Dermatol Venereol Oct;129(10 Suppl):S D’Cruz DP, Khamashta MA, Hughes GR. Systemic lupus erythematosus. Lancet Feb 17;369(9561):587-96 Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, Balow JE, Bruijn JA, Cook T, Ferrario F, Fogo AB, Ginzler EM, Hebert L, Hill G, Hill P, Jennette JC, Kong NC, Lesavre P, Lockshin M, Looi LM, Makino H, Moura LA, Nagata M. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol Feb;15(2): Erratum in: J Am Soc Nephrol Mar;15(3):835-6. Doivent conduire à la réalisation d’une biopsie rénale - Piette J-C. Ann Dermatol Venereol ;129 [Suppl 10] : S - D’Cruz Lancet 2007;369:587-96 - Weening JJ et al. J Am Soc Nephrol 2004 ; 15 : 46

47 Manifestation thrombotiques
Les anticorps antiphospholipides (APL) sont très fréquents au cours du lupus : Anticoagulant circulant =ACC ou ,Anticardiolipine =ACL , ou anti beta2GP1 Ils sont responsables de thromboses artérielles , veineuses ou placentaires 40% des patientes lupiques présentent un APL 50% feront un accident thrombotique

48 Association fréquente avec:
L’anticoagulant circulant est un anticorps dirigé contre un facteur de la coagulation : la prothrombine. Le diagnostic est le plus souvent évoqué devant un allongement du TCA Association fréquente avec: Thrombopénie immulogique avec combs positif Thrombopathie par diminution de l’aggrégation plaquettaire Fausse sérologie syphilitique (VDRL+) Anémie hémolytique autoimmune

49 Manifestations obstétricales du Lupus
Cette maladie survient habituellement chez la femme jeune et pose donc des problèmes de prise en charge tant sur le plan maternel que fœtal : Doit-on autoriser une grossesse et dans quelles circonstances ? Quels risques la grossesse fait courir à la mère ? Quel est le retentissement fœtal de la maladie maternelle ? 49

50 Le lupus étant une maladie touchant de façon fréquente les femmes jeunes, une grossesse peut être associée à différents problèmes tant sur le plan maternel que fœtal. Il faut donc souligner l’importance du suivi de ces patientes afin de programmer dans de bonnes conditions une grossesse.

51 Toute grossesse chez une malade Lupique même stabilisée doit être considérée comme une grossesse à haut risque et surveillée comme telle dans une unité de soins spécialisée Elle sera de meilleur pronostic si le Lupus est en rémission depuis au moins six mois avant la conception et si il n’existe pas d ’atteinte rénale .

52 Risque Maternel (1) Exacerbation du Lupus
La maladie Lupique peut se révéler au cours ou au décours d’une grossesse maximum de fréquence au troisième terme et en post-partum immédiat ( 20 à 30 % ) Risque majoré s ’il existe une atteinte rénale Les poussées graves sont principalement d’ordre rénovasculaire, hématologique et neurologique Poussées lupiques : 7 à 30 % si inactivité depuis plus de 6 mois, et 60 à 80 % d ’exacerbation si activité .

53 Risque maternel (2) Complications liées à la grossesse :
Prééclampsie : fréquente surtout s’il existe des APL, atteinte rénale préalable, HTA ou diabète. Il peut être difficile de faire la part avec une atteinte rénale lupique ou hépatique ou hématologique HELLP Syndrome : hémolyse, cytolyse hépatique et thrombopénie (diagnostic différentiel difficile) Aggravation d’une IR préexistante (PBR):Pronostic réservé si créatinine>110µm/L Risque de rejet ou d’atteinte vasculaire grave chez la transplantée rénale Syndrome des APL

54 Risque maternel (3) Complications liées au traitement
FIV (Oestrogènes) Antimalariques de synthèse: Ne pas dépasser 6,5 mg/kg Hydroxychloroquine(plaquénil) >chloroquine(nivaquine) Prednisone: traverse peu la barrière placentaire. Mais si forte dose: risque infectieux , prise de poids , diabète gestationnel, HTA Tératogénicité : Methotrexate et cyclophosphamide+++ Azathioprine :risque minime  Utilisation prudente Ciclosporine et Igiv :pas de CI

55 Risque foetal Fausses couches à répétition dans 20 à 30% des cas (50% si atteinte rénale ou APL) mort fœtale in-utéro prématurité ++(63%) , Césariennes retard de croissance intra-utérin (30%) BAV (diagnostic échographique entre la 16ème et la 24ème SA). Responsable de décès fœtal. La transmission passive des AC par passage placentaire est responsable de ces anomalies (dès la 12 ème SA) Complications liées au traitement Bethamethasone et dexamethasone :passage placentaire. risque d’insuffisance surrénale et atteinte neurologique

56 Risque néonatal : Lupus néonatal
affection rare (5%) La transmission placentaire des anticorps anti-antigènes nucléaires solubles RnP, SSa (Ro), SSb(La) est responsable des lésions cutanées et surtout cardiaques L’anomalie cardiaque du nouveau né peut faire découvrir la maladie maternelle Lupus néonatal: 1/3 des BAV congénitaux Infections:bactériennes , toxoplasmose risque de réinfection maternelle surveillance sérologique

57 Manifestations cliniques du lupus néonatal
Erythème du cuir chevelu et périorbitaire (totalement régressif entre 3 et 6 mois par disparition des anticorps maternels.) BAV congénital:prise en charge en milieu spécialisé cardiopédiatrique (Pace maker) autres manifestations cardiaques: myocardites,fibrose, insuffisance cardiaque autres : hépatite cholestatique, thrombopénie, anémie hémolytique

58 Grossesse avec AC anti SSA/SSB
Incidence de BAV congénital:1 à 2% Taux de récidive:15% à 20% Dépisté entre 16 et 26 SA:Bradycardie fœtale si BAV 3°degré Pace maker:2/3 des cas Mortalité estimée à 30% par myorcardiopathie associée

59 Surveillance médicale des Grossesses lupiques
Clinique : Mensuelle puis bimensuelle (6ème mois) et adapté à la situation (parfois hebdomadaire) Interrogatoire précis à la recherche de signes fonctionnels Examen clinique à chaque visite. Contrôle des PA. Surveillance du poids et oedèmes Biologique : Mensuelle puis bimensuelle ionogramme sanguin, urée, créatinine, albuminurie, NFS,VS, bilan hépatique, LDH, complément, Ac antinucléaires, anti DNA, anti antigènes nucléaires solubles, APL, ACL ACC

60 Suivi et Traitement des grossesses lupiques(1)
L’attitude thérapeutique vise à faire disparaître les anticorps et/ou s’opposer à leur action présumée. Elle a pour buts de surveiller, prévenir et traiter les poussées lupiques et le syndrome des APL associé. La surveillance doit être rigoureuse et régulière que le lupus soit actif ou non Nécessité de prise en charge par 1 équipe spécialisée

61 Évolution Paramètres de surveillance :
C3, C4, CH50 :Leur baisse impose une surveillance accrue en raison du risque de poussée, nécessitant une augmentation des doses de corticoides. VS (augmente en cas de poussée) CRP normale dans le lupus. Augmentée si infection. AAN et Anti-DNA : corrélation entre leur taux et la prématurité. Anti-Ro(ssa) et Anti-La(ssb) +: Impose une surveillance du rythme cardiaque fœtal

62 Traitement médical Corticoides : prednisone 10 mg/j associé à de petites doses d’aspirine (100 mg/j).Poursuivi en PP Allaitement possible En cas d’atteinte rénale ou de poussée grave de la maladie, la prednisone est donnée à plus forte dose (1 mg/kg/j). Allaitement CI Antimalariques (plaquénil) :200 mg à 400/j l’azathioprime (immurel) en cas d’atteinte sévère Plus rarement : Ig IV, plasmaphérèses Certains médicaments sont contre-indiqués : Ciclophosphamide, méthotrexate,

63 Traitement médical Risques de complications maternelles liés au TT
infectieuses, vasculaires (HTA ,Prééclampsie), diabète et prise de poids importante , rupture prématurée des membranes , Hémorragie … Risque de complications fœtales et néonatales : Certains corticoides peuvent traverser le placenta avec risque d’insuffisance surrénalienne et d’hypoglycémie néonatale,

64 TRAITEMENT DU BAV CONGENITAL (1)
PREVENTIF : Mère SSA +, sans atcd obstétricaux : risque 1%. pas d’indication particulière de corticoides (sauf si indication pour pathologie maternelle sous jacente). Echographie fœtale tous les 15 jours de 16 à 26 SA. Si apparition d’un Bav : TT curatif Mère lupique ayant eu un enfant avec Bav : risque de récidive 15%  Prednisone :10mg/J dès le début de grossesse et Aspirine 100mg/j . Echographie hebdomadaire de 16 à 26 SA Si apparition d’ 1 Bav :TT curatif

65 TRAITEMENT DU BAV CONGENITAL(2)
CURATIF: BAV 2° degré: BETHAMETASONE ( BTM) (célestène) 4mg/J. Si progression en BAV 3° : diminution après 6 semaines BAV 3° degré connu depuis moins de 2 semaines: BTM 4 mg/j .Arreter après 6 s si pas d’amélioration BAV 3° connu depuis plus de 2 semaines: Pas de TT (aucun cas connu de régression).Surveillance spécialisée BAV 3 avec myocardite: BTM 4 mg/ jusqu’à amélioration puis diminution BAV et anasarque fœtal : BTM +/- plasmaphérèses. Extraction fœtale si réalisable

66 Conclusion (1) Une grossesse chez une patiente lupique peut induire des complications obstétricales maternelles et foetales et aggraver la maladie maternelle Ces complications peuvent être aggravées par l’association à 1 APL ou par la survenue d’1 atteinte rénale ou vasculaire La présence d’AC SSA ou SSB peut induire des complications cardiaques graves chez le foetus nécessitant une prise en charge et une surveillance particulière en milieu specialisé

67 Conclusion (2) La maladie lupique évoluant par poussées et rémissions successives, il est impossible de prévoir avec exactitude le pronostic d’une deuxième grossesse au vu du déroulement de la précédente. Une forme bénigne peut évoluer vers une forme grave et inversement . Le pronostic maternel et fœtal paraît lié à l’activité du lupus au début de la grossesse

68 Conclusion (3) La grossesse doit être planifiée et la contraception efficace en cas de maladie évolutive Le traitement doit être adapté, axé sur la prévention à visée maternelle et foetale et justifie une prise en charge spécialisée Le risque de BAV foetal est rare mais sa gravité justifie une surveillance et une prise en charge thérapeutique en milieu spécialisé