Les glomérulopathies Normand Proulx Eric Bélanger

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1 Les glomérulopathies Normand Proulx Eric Bélanger
Néphrologue, MD, FRCPC Eric Bélanger Pathologiste, MD, FRCPC lundi le 27 avril, 2015

2 Les glomérulopathies: objectifs
Définir le syndrome néphrotique Décrire un mécanisme immunopathogénique impliqué dans une des formes de glomérulonéphrites ainsi que son impact sur la morphologie glomérulaire Expliquer comment les maladies glomérulaires entraînent des changements du glomérule qui se traduisent par l’hématurie, la protéinurie, l’hypoalbuminémie et l’édème, l’ hypertension, la dyslipidémie et la baisse de DFG Différencier l’hématurie glomérulaire et non-glomérulaire ainsi qu’une approche diagnostique à l’ hématurie Décrire et énumérer les syndromes cliniques selon lesquels les patients atteints de maladie glomérulaire se présentent et 1-2 maladies de chaques syndromes

3 Les glomérulopathies: plan de cours
Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

4 Glomérule

5

6 Membrane basale C. mésangiale Mésangium
Podocyte (c. épithéliale viscérale) Pied du podocyte Membrane basale C. endothéliale C. mésangiale Mésangium

7 Lumen Capillaire Mésangiale Épithéliale

8 Pieds du podocyte Pores de la cellule endothéliale

9

10 Sous-épithélial Sous-épithélial Mésangial Sous-endothélial

11 Les glomérulopathies: plan de cours
Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

12 Les glomérulopathies: immunopathogénèse
La majorité sont auto-immunitaire et s’expliquent par perte de tolérance immunologique et mimétisme Composante cellulaire et humorale Formation de complexes immuns (Ac-Ag) En circulation (70%) vs in situ Ag: endogène vs exogène Dépôts sous-endothélial, sous-épithélial, mésangial

13 Les glomérulopathies: immunopathogénèse
In situ-actif Ac se lie à un Ag endogène normal du glomérule ex.: Goodpasture; Ac se lie Ag du domaine non-collagéneux de chaîne alpha III du collagène type IV In situ-passif Ac se lie à Ag endogène non-rénale implanté dans glomérule par engorgement passif lors de filtration ex.: lupus; dépôts ADN-nucléosome

14 Les glomérulopathies: immunopathogénèse
Ag – exogène Un complex immun (CI) sanguin s’extrait dans le capillaire glomérulaire ex.: complex Ag *HCV – cryoglobulin d’une glomérulonéphrite membranoproliférative

15 Les glomérulopathies: immunopathogénèse
Non-inflammatoire Corrélat clinique est syndrome néphrotique Podocytopathies où CI sont sous-épithéliales inaccessibles aux cellules (PMNs, macro) empêche inflammation CI fusion des pieds podocytaires + perte charge - causant protéinurie néphrotique Podocytopathies prototypes: NCM,NM,GSFS* * NCM = néphropathie à changement minimale, NM = néphropathie membraneuse, GSFS = glomérulosclérose focale et segmentaire

16 Les glomérulopathies: immunopathogénèse
Inflammatoire Corrélat clinique est syndrome néphritique Quand CI dans mésangium prolifération cellules mésangiales ex.: néphropathie IgA, lupus Quand CI sous-endothéliales infiltration PMNs, macrophage, thrombose, nécrose, croissants ex.: HUS/TTP.

17 Les glomérulopathies: plan de cours
Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

18 Les glomérulopathies: présentation clinique
Peu fréquent Présentation à l’urgence / l’étage Présentation suspecte: Protéinurie (surtout albuminurie) Hématurie (micro>macro) Hypertension IR aigue ou chronique Condition parfois inflammatoire / systémique ! Cherchez ailleurs… Hémoptysie, épistase Éruption cutanée, infarct digital Arthralgie

19 Les glomérulopathies: présentation clinique

20 Les glomérulopathies: présentation clinique

21 Les glomérulopathies - présentation clinique: l’hématurie
Glomérulaire Microhématurie (généralement) Protéinurie > 1g/j (très indicatif) Cylindre érythrocytaire (++ spécifique) Érythrocytes dysmorphiques Urologique plomberie Micro/macrohématurie, caillots très indicatifs Protéinurie normale Cylindre absent Érythrocytes normomorphiques

22 Les glomérulopathies - présentation clinique: protéinurie
Type de protéine urinaire Quantification

23 Les glomérulopathies - présentation clinique: protéinurie
Non-plasmatique / tubulaire Plasmatique / glomérulaire Grosses protéines en grande quantité; > 3g / jour = problème glomérulaire ! Albumine IgG, IgA, IgM Chaînes légères Enzymes Petites protéines en petite quantité; < 1.5 g / jour Tamm-Horsfall Autres

24 Les glomérulopathies - présentation clinique: protéinurie
Excrétion normale: Albumin: < 15 mg / 24 hr Autres protéines: < 100 mg / 24 hr Une plus grande quantité est filtrée mais la majorité est réabsorbée par endocytose au tubule proximal

25 Les glomérulopathies - présentation clinique: protéinurie
L’endocytose au tubule proximale dépend: - Couplage aux récepteurs mégaline et cubiline - Acidification des vésicules

26 Les glomérulopathies - présentation clinique: protéinurie
Protéinurie 24 heures Collecte d’urine dans un bidon orange pendant 24 heures Imprécise, compliquée, couteuse Échantillon d’urine du matin Rapport albumine / créatinine urine (RAC) Rapport protéine / créatinine urine

27 Les glomérulopathies - présentation clinique: protéinurie
Stade de protéinurie Protéinurie sur bâtonnet RAC urine (mg/mmol) Albuminurie 24 hrs (mg / jour) Normal Négatif < 3 < 30 Microalbuminurie 3-30 30-300 Macroalbuminurie +, ++, +++ ++, +++, +++ +++, ++++ 30-80 > 80 > 200 > 300 > 1000 > 3000

28 Les glomérulopathies: plan de cours
Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

29 Nomenclature des glomérulopathies
Selon un syndrome néphrotique VS néphritique Indicateur de la pathophysiologie glomérulaire Stade préliminaire de classification clinique Rapide et simple; se fait en quelques heures Nous dirige vers la possibilité de diagnostics primaires et secondaires sous-jacents

30 Reconnaître le syndrome néphrotique et néphritique
Syndrome néphrotique* ` PHROthy urine ` Syndrome néphritique ` PHILthy urine ` 1. Protéinurie néphrotique ** (> 3 g/jour) ‘ broue urinaire ’ Protéinurie variable (< 3g/jour) 2. Hypoalbuminémie Hématurie 3. Édème à godet Sédiment urinaire actif: cylindre érythrocytaire dysmorphisme érythrocytaire * 1., 2., et 3. sont nécessaires pour le diagnostic du syndrome néphrotique. ** Certaines références indiquent 2.5 ou 3.5 g/jour. Retenez 3g/jour ! Les 2 syndromes peuvent présenter des IRA ou des IRC

31 Nommez ces trouvailles urinaires
Le cylindre graisseux est un cylindre qui contient des gouttelettes de lipides séquestrées dans une matrice normalement hyaline. Croix de malte sous lumière polarisante.

32 Le syndrome néphrotique
Triade de protéinurie, hypoalbuminémie, édème Lorsque albuminurie est excessive (>3g/jour) hypoalbuminémie baisse de pression oncotique édème

33 Le syndrome néphrotique
Perte d’un ensemble de protéines urinaires Immunoglobulines Lipoprotéines Facteurs coagulations Immunosuppression Dyslipidémie Thromboses V > A

34 Syndromes et causes primaires (pathologiques)
Néphrotique (généralement) Diabète * Changement minimale (enfant) Membraneuse GSFS (FSGS) Amyloidose Néphritique (généralement) IgA (mésangioproliférative) Proliférative diffuse (lupus) Membranoproliférative * Le diabète est la cause la plus commune du syndrome néphrotique

35 Nomenclature des glomérulopathies
Classification primaire diagnostic histopathologique ex.: glomérulonéphrite membraneuse Classification secondaire diagnostic clinique ex.: néphrite lupique Un diagnostic histopathologique (primaire) peut avoir une cause clinique (secondaire); ex.: ‘une membraneuse’ ayant pour cause un cancer Un diagnostic clinique (secondaire) peut avoir une cause histopathologique (primaire) surtout s’il y a des trouvailles cliniques typiques de glomérulopathie; ex.: Wegener`s pulmonaire +/- atteinte rénale

36 Nomenclature des glomérulopathies
Diagnostic primaire 1. Néphropathie IgA 2. Membraneuse Diagnostic secondaire 1. Cirrhose, HIV, Crohn, Colite ulcéreuse 2. Lupus; Néoplasie: colon, sein, poumon

37 Les glomérulopathies: plan de cours
Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

38 Biopsie rénale: logique
Diagnostic Présentation clinique de plusieurs maladies est similaire Pathologie est souvent le seul moyen de faire le diagnostic

39 Biopsie rénale: logique
Pronostic Peu importe la maladie, le degré de fibrose et / ou atrophie tubulaire est un facteur indépendant qui prédit la perte futur de DFG Histoire naturelle selon la maladie Membraneuse: règle 30 / 30 / 30 Lupus: 6 types pathologiques chacune avec pronostic différent

40 Biopsie rénale: logique
Traitement Dx obtenu par biopsie permet de justifier un traitement ciblé selon la maladie Traitements ont souvent une toxicité non-négligeable (ex.: prednisone haute dose pendant plusieurs mois)

41 Biopsie rénale: technique
Pistolet automatique sous échoguidage Rarement par chirurgie Néphrologue ou radiologue

42 Biopsie rénale: technique
Le montant de tissu est important Parfois un glomérule suffit pour faire un diagnostic (ex.: membraneuse) mais en générale il en faut plusieurs Idéallement > 20 glomérules sont nécessaires pour exclure certaines maladies

43 Ordre de priorité: On recommande 2 biopsies avec cortex:
Microscopie de routine Immunofluorescence Microscopie électronique Les aiguilles plus épaisses (14g)  plus de tissu 14g 18g

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45 Immunofluorescence Congelée rapidement                                                                     

46 Microscopie électronique

47 Microscopie de routine …
20 lames de 2 µm 4 colorations différentes Immunofluorescence 8 lames (IgG, IgA, IgM, C1q, C3, kappa, lambda, albumine) Microscopie électronique Une lame avec 1 ou 2 glomérules

48 Colorations PAS Masson H&E PAMS

49 Examination de la biopsie avec la microscopie de routine …
4 compartiments: Glomérules Interstitium Tubules Vaisseaux

50 Les glomérulopathies: plan de cours
Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

51 Cas clinique # 1 Homme de 56 ans, + hépatite C avec édème des jambes, DPN Examen: TA: 119/83, FR: 21, pouls: 69, Temp: N Crépitants aux bases pulmonaires B1 et B2 normaux, B3 + Édème à godet des jambes aux hanches

52 Cas clinique # 1: laboratoire
Hb: normale Albumine: 19 Créatinine: 85 umol/L Analyse microscopique urine; Protéinurie: 4 g/L Hématurie: érythrocyte / champ

53

54 Cas clinique #1 Normal

55

56 “Spikes”

57

58 IgG, C3 – Granulaire; membrane basale

59 Sous-épithéliaux Lumen

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61 Cas clinique # 1: membraneuse
Exclure cause secondaire ! Néoplasie: poumon, colon, mammaire TX: Dépend du degré de protéinurie et DFG iECA, ARA Prednisone + cyclophosphamide Prednisone + cyclosporine

62 Cas clinique # 2 Adolescente de 18 ans préalablement en santé se présente à l’urgence avec hémoptysie et dyspnée Condition respiratoire se déteriore rapidement. Intubation à l’urgence et transfert aux soins intensifs

63 Cas clinique # 2: laboratoire
Hb: 70 g/L Créatinine: 950 umol/L (110 il y a 4 mois) K+: 8.0 mmol/L Analyse microscopique urine; Protéinurie: 2.5 g/L Hématurie: érythrocytes / champ

64 Croissant

65 Nécrose

66 IgG - Linéaire

67 Résultat positif le long des capillaries
Granulaire Linéaire

68 Cas clinique # 2: GNRP GNRP est le corrélat de GN à croissants
GN à croissants est l’expression d’atteinte glomérulaire sévère Présentation patient ‘malade’ Perte rapide de la fonction rénale Protéinurie variable < 3 g/jour Sédiment urinaire actif: Hématurie, cylindre érythrocytaire

69 Cas clinique # 2: GNRP Manifestation clinique de plusieurs maladies
Classifiée selon 3 groupes Avec dépôts d’Ac linéaire: anti-GBM Avec dépôts d’Ac granuleux: lupus Sans dépôts d’Ac (pauci-immune): Wegener`s

70 Cas clinique # 2: maladie de Goodpasture (anti-GBM)
Auto-Ac (IgG) se lie Ag du domaine non-collagéneux de chaîne alpha III du collagène type IV Formation in situ explique la forte réponse immunopathologique Ag se trouve aussi sur membrane basale des alvéoles pulmonaires Syndrome pulmo-rénale

71 Maladie de Goodpasture: traitement
Support: Dialyse, intubation, etc… Corticothérapie + cyclophosphamide Plasmaphérèse

72 Cas clinique # 3: Homme de 25 ans originaire du Japon se présente à l’urgence avec urine rouge 2 jours après avoir eu un rhume Il rapporte avoir déjà eu macrohématurie après un rhume il y a 4 ans

73 Cas clinique # 3: examen TA: 140/90, pouls: 70, FR: 18 Temp: N
Examen autrement normal

74 Cas clinique # 3: laboratoire
Hb: 145 g/L Créatinine: 92 umol/L Analyse microscopique urine; Protéinurie: 0.75 g/L Hématurie: érythrocytes / champ

75

76 IgA - Mésangium

77 IgA - Mésangium

78 Capillaire Mésangium Érythrocyte

79 Dépôts dans le mésangium

80 Cas clinique # 3: Néphropathie IgA (maladie de Berger)
Pathophysiologie Surproduction d’IgA type 1 Réponse exagérée des muqueuses aux Ag environnement Lymphocytose IgA spécifique Clairance d’IgA type 1 à la baisse Contexte de cirrhose IgA glycolisé ralenti son catabolisme Déposition préférentielle dans le mésangium rénale

81 Cas clinique # 3: Néphropathie IgA (maladie de Berger)
Présentation variable Microhématurie asymptomatique persistente (plus commune) Macrohématurie Synpharyngique (1-2 post IVRS) Post - exercice Forme systémique (purpura Henoch-Schonlein ) IRC avec hypertension

82 Cas clinique # 3: Néphropathie IgA (maladie de Berger)
Traitement iECA / ARA Huile de poisson Corticothérapie +/- amygdalectomie

83 Les glomérulopathies: plan de cours
Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

84 Points à retenir L’immunopathogénèse des GN implique le dépôt de CI sous-endothéliale, sous-épithéliale ou mésangial Le lieu de dépôt est un facteur déterminant de la réponse inflammatoire

85 Points à retenir Le syndrome néphrotique, corrélat d’une immunopathogénèse non-inflammatoire, se définie par la triade 1) protéinurie, 2) hypoalbuminémie 3) édème Le syndrome néphritique, corrélat d’une immunopathogénèse inflammatoire, se caractérise par une urine active

86 Points à retenir La biopsie rénale est un outil indispensable permettant le DX, le PX et elle justifie un TX Une cause primaire histologique peut avoir une cause secondaire clinique Une cause secondaire clinique peut avoir une cause primaire histologique