Efficacité et tolérance à long terme des anti-TNF α dans les MICI

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1 Efficacité et tolérance à long terme des anti-TNF α dans les MICI
Mémoire DES Julien Volet, Reims Présenté le 14/10/2011 à Nancy

2 INTRODUCTION Anti-TNF α: développement clinique depuis 1995 dans les MICI: infliximab (IFX), adalimumab (ADA) et certolizumab pegol (CER) AMM: MC luminale MC fistulisante RCH IFX Oui ADA Non CER

3 INTRODUCTION Utilisation basée sur les résultats d’essais prospectifs randomisés contrôlés comportant un suivi inférieur à 1 an Exposition au traitement croissante Quid de la tolérance et de l’efficacité à long terme de ces molécules ? Les changements de molécule ont-ils un intérêt sur le long terme?

4 MC Efficacité à long terme
Molécule Nombre de patients Durée médiane du suivi Efficacité initiale Efficacité date de point Poupardin et al 2006 IFX 137 14 mois 85% 32% Caviglia R et al, 2007 40 27 mois ?  80% Rudolph SJ et al 2008 198 72 mois  ? 66,4% Schnitzler F et al 2009 614 55 mois 89,1% 63,4% Panaccione et al 2010 ADA 467 24 mois 58% 42%

5 RCH Efficacité à long terme
Molécule Nombre de patients Durée médiane du suivi Efficacité initiale Efficacité date de point Jakobovitz et al 2007 IFX 30 13 mois ?  17% Ferrante et al 2008 121 33 mois 67% 68% Teisner et al 2010 52 22 mois 77% 50%

6 Lichtenstein et al, 2006 TREAT
Tolérance à long terme molécule nombre de patients pathologie durée de suivi Infections Cancers Décès Seiderer J et al, 2004 IFX 100 MC + RCH < 4 ans 4% 0% Ljungt et al, 2004 217 2 ans 8,2% 1,5% 2,8% Colombel JF et al, 2004 500 MC 1,4 ans 1,8% 2% Lichtenstein et al, 2006 TREAT controles 1,9 ans 1,37/ 100 PA ? 0,53/100 PA De Vries HS et al, 2008 147 MC+RCH < 9ans 6% 5% Colombel JF et al, 2009 ADA contrôles 1 an 5,8/100 PA 1,1/100 PA 0,1/100 PA Fidder H et al, 2009 734 + controles 4,9 ans 6 % ,6/100 PA 0,4/100 PA 1,6% ,3/100 PA Zabana Y et al, 2010 152 13% 1,3% 2,6%

7 Objectifs Déterminer, parmi les patients répondeurs aux anti-TNF α, ceux qui gardaient un bénéfice clinique à la date de point Déterminer les facteurs associés à la réponse primaire, au bénéfice clinique soutenu; obtenir les taux d’incidence des réactions d’hypersensibilité, des infections sévères, des cancers, des décès; déterminer les facteurs associés à l’hypersensibilité et aux infections sévères

8 Patients et méthodes Patients inclus: tous les patients ayant eu au moins une administration d’anti-TNF α dans le service d’Hépato-gastroentérologie et Cancérologie Digestive du CHU de Reims, entre le 18/11/1999 et le 01/02/2010 Recueil rétrospectif Date de point: 01/05/2011 Etude de référence: Schnitzler et al, Gut 2009

9 Patients et méthodes Définitions:
Réponse primaire: amélioration clinique à S12 Réponse globale: réponse primaire ou réponse à un 2ème anti-TNF α de sauvetage Bénéfice clinique soutenu: maintien d’une réponse à la date de point (ou aux dernières nouvelles) Intervention thérapeutique (IT): toute modification du ttt anti-TNF α effectuée dans le but de garder la maladie sous contrôle médicalement Chirurgie abdominale majeure (CAM): résection, stricturoplastie, drainage abcès abdominal, stomie

10 Patients et méthodes Réponse biologique: diminution de 50 % ou normalisation de la CRP entre le début du ttt et la semaine 6 à 16 chez les patients ayant une CRP élevée lors du 1er anti-TNF α Infection sévère: infection entraînant ou prolongeant une hospitalisation, entraînant le décès, ou responsable d’une incapacité significative Hypersensibilité immédiate: effet survenant pendant l’injection d’IFX ou dans l’heure suivante Hypersensibilité retardée: myalgie, fièvre, douleurs articulaires entre 1h et 14 j après l’IFX Lupus induit: symptômes + auto anticorps

11 Patients et méthodes Analyse statistique:
Facteurs associés à la réponse primaire: analyses univariée et multivariée  maladie de Crohn Facteurs associés avec le bénéfice clinique soutenu: analyses univariée et multivariée  maladie de Crohn Facteurs associés à l’hypersensibilité, aux infections: analyses univariée  population complète

12 Résultats 118 patients concernés et 117 retenus pour l’étude: 99 MC, 16 RCH et 2 CI Au total: 108 patients ont reçu de l’IFX 52 patients ont reçu de l’ADA 5 patients ont reçu du CER

13 Caractéristiques des patients atteints de MC Hommes/Femmes, n (%)
38/61 (38/62) Localisation de la MC, n (%) Iléale 7 (7) Colique 36 (36) Iléocolique 56 (57) TDH 9 (9) LAP 73 (74) Antécédent de chirurgie abdominale majeure, n (%) 30 (30) Indication du traitement anti-TNF α , n (%) Maladie luminale 51 (52) Maladie fistulisante 48 (48) Age au diagnostic, années* 21.6 (1.7-69) Age au 1er traitement anti-TNF α, années* 29.1 (15-76) Ancienneté de la maladie avant le 1er traitement anti-TNF α, mois* 71 (1-380) Suivi après la 1ère administration d'anti-TNFα , mois* 62 (1-137) Traitement concomitant au 1er anti-TNF α, n (%) Aminosalicylés 20 (20) Corticosteroïdes 37 (37) 6MP/AZA 52 (53) MTX 16 (16) CRP élevée au 1er traitement anti-TNF α, n (%) † 68 (81) Tabagisme actif au 1er traitement anti-TNF α, n (%) ‡ 27 (38) Première molécule anti-TNF α utilisée, n (%) IFX 84 (85) ADA 13 (13) CER 2 (2) TDH: tube digestif haut; LAP: localisation ano périnéale; AZA: Azathioprine; 6MP: 6 Mercaptopurine; MTX: Methotrexate; CRP: C Reactive Protein; †: donnée disponible pour 84 patients ‡: donnée disponible pour 71 patients *: médiane (extrêmes)

14 Caractéristiques des patients atteints de RCH ou CI
Hommes/Femmes, n (%) 7/11 (39/61) Antécédent de chirurgie abdominale majeure, n (%) 6 (33) Indication du traitement anti-TNF α , n (%) Maladie luminale 17 (94) Pochite 1 (6) Age au diagnostic, années* 30.9 (12-68) Age au 1er traitement anti-TNF α, années* 38 (18-76) Ancienneté de la maladie avant le 1er traitement anti-TNF α, mois* 74.8 (11-179) Suivi après 1ère administration d'anti-TNF α, mois* 53 (30-88) Traitement concomitant au 1er anti-TNF α, n (%) Aminosalicylés 10 (56) Corticosteroïdes 13 (72) 6MP/AZA 7 (39) MTX 5 (28) CRP élevée au 1er traitement anti-TNF α, n (%) † 13 (81) Tabagisme actif au 1er traitement anti-TNF α, n (%) ‡ 1 (8) AZA: azathioprine; 6MP: 6 mercaptopurine; MTX: methotrexate; CRP: C reactive protein †: donnée disponible pour 16 patients ‡ : donnée disponible pour 12 patients *: médiane (extrêmes)

15 Résultats – réponse globale
MC = 86/99 patients avaient une réponse globale (87 %) dont 85/99 répondeurs primaires (86 %): 1/3 a répondu à une deuxième molécule (sauvetage) 46 patients en rémission (47 %): RCH ou CI = 16/18 patients avaient une réponse globale (89 %) dont 14/18 répondeurs primaires: 2/2 ont répondu à une deuxième molécule (ADA) 10 patients en rémission (56 %)

16 Eléments associés à la réponse primaire chez les 99 patients atteints de MC
Analyse univariée Analyse multivariée p OR IC 95 % Sexe 0.40 Age au diagnostic 0.10 1.11 0.0008 Luminale vs fistulisante 0.30 Colite vs iléite et iléocolite 0.06 > 0.20 Pas d'antécédent de CAM vs oui 0.35 Ancienneté de la maladie au 1er anti-TNFα 0.37 Tabagisme actif au 1er anti-TNFα vs non 0.04 10.3 0.08 IFX vs ADA vs CER 1 Réponse biologique vs non 4.49 0.12 Traitement épisodique vs traitement régulier 0.42 Corticothérapie concomitante vs non 0.80 Traitement concomitant par immunomodulateur vs non 0.76 MC: maladie de Crohn; OR: odds ratio; IC: intervalle de confiance; CAM: chirurgie abdominale majeure; IFX: infliximab; ADA: adalimumab; CER: certolizumab pegol

17 Résultats – bénéfice clinique soutenu
MC: 64/86 répondeurs avaient un bénéfice clinique soutenu à la date de point (74,4 %) dont 54,7 % avec la même molécule anti-TNF α RCH ou CI: 12/16 patients répondeurs avaient un bénéfice clinique soutenu à la date de point (75 %) dont 37,5 % avec la même molécule anti-TNF α

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19 Interventions thérapeutiques
MC: 61/86 patients répondeurs ont nécessité au moins une IT (71 %) 26/32 patients traités par IFX à la demande (81 %) ont été basculés en traitement régulier RCH ou CI: 15/16 répondeurs ont nécessité au moins 1 IT (94 %) 5/6 patients traités par IFX à la demande (83 %) ont été basculés en traitement régulier MC: 37 % reinduction, 28 % augmentation de poso, 33 % réduction d’intervalle, 37 % changement de molécule RCH: 38 % reinduction, 44 % augmentation poso; 44 % réduction d’intervalle 63 % changement de molécule

20 Eléments associés avec le bénéfice clinique soutenu chez les 99 patients atteints de MC
Analyse univariée Analyse multivariée p HR IC 95 % Sexe 0.17 >0.20 Age au diagnostic 0.76 Luminale vs fistulisante 0.09 1.9 0.14 Colite vs iléite et iléocolite 0.85 Pas d'antécédent de CAM vs oui 0.72 Ancienneté de la maladie au 1er anti-TNFα 0.95 Tabagisme actif au 1er anti-TNFα vs non IFX vs ADA vs CER 0.60 Réponse biologique vs non 0.001 3.2 0.0049 Traitement épisodique vs traitement régulier 0.89 Corticothérapie concomitante vs non 0.58 Traitement concomitant par immunomodulateur vs non 0.25 HR: hazard ratio; IC: intervalle de confiance; CAM: chirurgie abdominale majeure IFX: infliximab; ADA: adalimumab; CER: certolizumab pegol

21 Hospitalisations et chirurgie
MC: Le taux d’hospitalisation était de 29 % et significativement plus élevé chez les non répondeurs (57 % vs 24 %, p= 0,01) Le taux de CAM était significativement plus élevé chez les non répondeurs (64 % vs 11 %, p=0,01) RCH ou CI: 2 patients ont été hospitalisés durant le suivi 4/18 ont eu au moins 1 CAM (22 %)

22 Tolérance Nbre d'évènements Taux d'Incidence Arrêt anti-TNF α HI
Nbre d'évènements Taux d'Incidence Arrêt anti-TNF α HI 15 (14 %) 9 (8,3 %) HR 5 (5 %) 4 (3,7 %) Lupus induit 2 (1,9 %) Effets secondaires cutanés 11 (9 %) 2 (1,7 %) Infections sévères 22 (16 patients, 13,7 %) 3,7/100 PA Cancers 3 (2,6 %) 0,5/100 PA Décès HI: hypersensibilité immédiate; HR: hypersensibilité retardée; PA: patients-années HI chez 8/38 patient traités épisodiquement (21 %) après une durée médiane d’interruption de l’IFX de 18 mois; 5 réactions survenues lors de la 2ème injection de la séquence de réintroduction HI chez 7/53 patients traités régulièrement (13 %) après un nombre médian de 4 injections 3 cancers: LAM, ADK rectal in situ; Hodgkin 3 décès: LAM, peritonite, IRénaleC

23 Tolérance Pas de facteur prédictif d’hypersensibilité
Pas de facteur prédictif d’infection sévère

24 Immunomodulateurs MC:
68/99 patients avaient un immunomodulateur à l’introduction du ttt anti-TNF α dont 53 depuis plus de 4 mois. A la date de point, 45/68 (66 %) avaient pu l’arrêter après une durée médiane de 18 mois Ttt depuis plus de 4 mois lors de l’introduction de l’anti-TNF α: tendance à diminuer le risque d’HI (8,6 % vs 20 %, p=0,09)

25 Immunomodulateurs RCH ou CI:
12/18 patients avaient un immunomodulateur à l’introduction du ttt anti-TNF α dont 10 depuis + 4 mois. A la date de point, 9/12 (75 %) avaient pu l’arrêter après une durée médiane de 16,5 mois

26 Discussion Etude rétrospective monocentrique
CDAI non fiables et/ou non disponibles Suivi médian de longue durée ( 62 mois pour les patients atteints de MC et 53 mois pour les patients atteints de RCH ou CI), supérieure à l’étude de Louvain 1ère étude évaluant l’efficacité et la tolérance à long terme des 3 anti-TNF α potentiellement utilisés de façon séquentielle chez un même patient

27 Discussion Efficacité initiale > essais randomisés contrôlés, mais similaires aux autres séries rétrospectives: critères d’efficacité moins strictes (CDAI non disponible ou non fiable ++) Suggère la possibilité d’utiliser un 2ème anti-TNF α « de sauvetage » en cas d’échec à une 1ère molécule: 3/5 ont répondu (littérature: 21 % à 85 % selon les critères utilisés !!) Facteur associé à la réponse primaire: âge élevé au diagnostic: MICI diagnostiquées jeunes = plus sévères Pigneur B. et al, IDB 2010

28 Discussion Bénéfice clinique soutenu avec 3 molécules disponibles supérieur bénéfice clinique soutenu avec 1 molécule (MC: 74,4 % vs 54,7 %; RCH/CI: 75 % vs 37,5 %) IT fréquemment nécessaires (MC: 71 %; RCH/CI: 94 %) Hospitalisations nécessaires chez 24 % des répondeurs Seul facteur prédictif de bénéfice clinique soutenu: réponse biologique : concordant avec la littérature Cicatrisation muqueuse endoscopique ?

29 Discussion Troubles dermatologiques : 9 % dans notre étude
20 % à 62 % dans la littérature Cas d’aggravation de lésions pré existantes: non comptabilisé dans notre étude probablement sous évalués par le caractère rétrospectif de l’étude

30 Discussion Infections sévères 3,7/100 patients années dans notre étude
1,6 à 6,6/100 patients années dans la littérature Rôle favorisant d’une corticothérapie concomitante retrouvé dans la littérature mais pas dans notre étude ( design rétrospectif ?) Risque similaire au risque sous immunomodulateurs

31 Discussion Cancers 0,5/100 patients années
Similaire aux données de la littérature Hémopathies et cancers cutanés fréquemment retrouvés mais rôle propre des anti-TNF α encore inconnu Pas de cancer cutané dans notre étude: possible insuffisance liée au recueil rétrospectif et au suivi de ville CESAME, Beaugerie et al, Lancet 2009 Mariette X et al, Ann Rheum Dis 2011

32 Discussion Décès: 0,5/100 patients années dans notre étude
Similaire aux données hétérogènes de la littérature en particulier le registre TREAT 2 décès liés au traitement: 1 péritonite post opératoire et 1 LAM ( ttt associé par azathioprine)

33 Discussion Quelle attitude vis-à-vis du traitement immunomodulateur ?
Essai SONIC: IFX+AZA>IFX>AZA en terme d’efficacité Méta-analyse ACCENT 1 et 2, ACT 1 et 2: pas de différence en terme d’efficacité Diminution du risque d’hypersensibilité immédiate et retardée à l’IFX Pas d’association statistiquement significative dans notre étude mais une tendance: manque de puissance statistique ?

34 Conclusion Efficacité maintenue du traitement anti-TNF α dans 75 % des cas à 5 ans, au prix d’interventions thérapeutiques chez presque tous les patients L’utilisation de l’ensemble de l’arsenal thérapeutique améliore le taux de bénéfice clinique soutenu à 5 ans par rapport à l’utilisation d’1 seule molécule Morbi-mortalité: acceptable comparable aux données de la littérature Non nulle cependant