Intérêt d’un diagnostic Précoce d’un Rhumatisme Inflammatoire

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1 Intérêt d’un diagnostic Précoce d’un Rhumatisme Inflammatoire
Dr Olivier Brocq Rhumatologue Centre Hospitalier Princesse Grace Monaco

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3 Polyarthrite Récente Prévalence estimée à 0, 25 à 0, 50 %
Début : femme, 30 à 50 ans Polyarthrite ou oligoarthrite Bilatérale, symétrique Horaire inflammatoire: DM

4 POLYARTHRITE RHUMATOIDE
Nodule rhumatoïde Nodule rhumatoïde pulmonaire

5 Polyarthrite rhumatoïde
Diagnostic précoce indispensable Traitement précoce Diagnostic clinique: -aucune déformation -diagnostic clinique -valeur de l’interrogatoire Diagnostic parfois difficile: -nombreux diagnostics à éliminer -problème des rhumatismes inflammatoires non classables

6 Polyarthrite Rhumatoïde
Contexte clinique:interrogatoire -traumatisme psycho-affectif récent -accouchement récent (10%) -réponses négatives aux autres questions de la check liste:polyarthrite « nue » Symptomatologie clinique -douleurs articulaires de type inflammatoire -topographie,fixité,symétrie -aucune déformation -peu de signes objectifs -valeur de l’atteinte tendineuse

7 Polyarthrite Récente Poignets, MCP, IPP (jamais IPD: Pso)
Ténosynovites Grosses articulations : genoux, coudes , chevilles Début: rarement AEG, Fiévre nodules

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9 La démarche diagnostique se fait en 3 étapes
1ère étape : « PR possible » Reconnaître un rhumatisme inflammatoire débutant pouvant correspondre à une PR. Recherche la présence : de 2 articulations gonflées, d’un dérouillage matinal > 30 minutes sur les articulations périphériques, et d’une douleur à la pression transverse des avant-pieds (signe de Gaeslen ou squeeze test). Le bilan biologique minimal comporte : VS, CRP, hémogramme, bilan hépatique et rénal, FR, anti-CCP, AAN et analyse du liquide articulaire. Le bilan radiographique minimal comporte : radiographie des mains et poignets de face, des pieds de face et du thorax.

10 Check liste des questions à poser
Facteurs déclenchants Signes cutanés Syndrome sec Troubles digestifs Troubles oculaires Aphtose Troubles uro-génitaux Talalgie Orteil en saucisse Transfusion sanguine Vaccination Syndrome de Raynaud Infection ORL Antécédents chirurgicaux Antécédents familiaux Prises médicamenteuses

11 La 2e étape : diagnostic différentiel
Polyarthrites d’origine infectieuse Polyarthrites bactériennes : rechercher la présence d’une endocardite ou d’une polyarthrite gonococcique. Arthrites virales : rechercher la présence d’une hépatite (dosage des transaminases) et d’une infection par le VIH. Spondylarthropathies Rechercher les signes évocateurs de spondylarthropathies : radiographies des articulations sacro-iliaques. HLA B 27 Autres rhumatismes inflammatoires Pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR) : diagnostic différentiel principal de la PR chez le sujet âgé. Polyarthrite oedémateuse : chez le sujet âgé ++ Arthropathies métaboliques : goutte, chondrocalcinose poly-articulaire. Connectivites Lupus érythémateux aigu disséminé : surtout chez la femme jeune. AAN Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif : difficile à identifier Sclérodermie systémique et connectivites mixtes : tableau clinique de début proche de la PR

12 Polyarthrite: micro cristalline
Goutte: svt ATCDS tophus cause : excès, traitement hyper uricemiant cristaux d’urate de sodium Hyperuricemie Chondrocalcinose articulaire: Sujet âgé, genoux poignets Rx: CCA, cristaux de pyrophosphate de calcium

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15 Rhumatisme paranéoplasique
Polyarthrite aiguë fébrile du sujet âgé AEG Contexte: tabac, alcool Examen clinique Para clinique: Rx, marqueurs, scinti Sd pierre Marie: apposition périosté

16 Origine iatrogène Médicaments lupus induits: anticonvulsivants, B-, DP
Vascularites: ATB, AINS, … Arthralgies: quinolones Vaccins: BCG thérapie intra vésicale ROR Anti hépatite, grippal

17 La dernière étape = PR probable
Objectif devant une PR « probable » Objectif: rechercher les facteurs pronostiques d’évolution vers une PR chronique et destructrice Critères de mauvais pronostic : Lésions radiologiques initiales importantes VS, CRP et FR élevés au moment du diagnostic Présence d’anti-CCP

18 Examen clinique articulaire : les synovites

19 Les nouveaux critères de classification ACR/EULAR de la PR (2)
34 Atteinte articulaire (0-5) 1 grosse articulation 2-10 grosses articulations 1 1-3 petites articulations (grosses articulations non comptées) 2 4-10 petites articulations (grosses articulations non comptées) 3 > 10 articulations (au moins 1 petite articulation) 5 Sérologie (0-3) FR négatif ET ACPA négatif FR faiblement positif (1 à 3 x normale) OU ACPA faiblement positif (1 à 3 x normale) FR fortement positif (> 3 x normale) OU ACPA fortement positif (> 3 x normale) Durée des symptômes (0-1) < 6 semaines ≥ 6 semaines Biologie inflammatoire (0-1) CRP normale ET VS normale CRP anormale OU VS anormale II - PR : clinique - Nouveaux critères Les nouveaux critères comportent 4 items présentés dans le tableau : - l’atteinte articulaire (douleur ou gonflement) excluant les IPD, MTP1 et CMC1 sont cotés de 0 à 5 en fonction du nombre d’articulations atteintes ; - le statut immunologique comporte la présence du FR et/ou des ACPA ainsi que le titre des autoanticorps (en prenant comme valeur seuil pour un titre élevé plus de 3 fois la valeur seuil du test du laboratoire. Le titre faible correspond à un titre compris entre plus de 1 fois et au moins 3 fois la valeur seuil) ; - la biologie inflammatoire : VS ou/et CRP ; - la durée des symptômes, en prenant comme seuil une durée de 6 semaines. Si score ≥ 6 = PR La Lettre du Rhumatologue ACR D’après EULAR/ACR Task force

20 Valeur prédictive du titre des ACPA et de FR IgM (2)
30 Valeur prédictive du titre des ACPA et de FR IgM (2) Titres des anti-CCP et FR IgM et risque (RR) d’arthrite persistante Variable RR IC95 p Titre anti-CCP (UI/ml) ≤ 25 1 > 4,4 (1,6-12,54) 0,005 > 9,4 (2,1-42,92) 0,004 > 250 13,64 (4,04-46,04) < 0,001 Titre FR IgM (UI/ml) > 25-75 4,6 (2,0-10,6) > 75 19,2 (4,5-82,5) II - PR : pathogénie - Autoanticorps Plus les titres des autoanticorps (ACPA ou FR IgM) sont élevés, plus le risque de développer une arthrite persistante est important. Plus les titres des autoanticorps FR et anti-CCP sont élevés et plus le risque d’évolution vers une arthrite persistante est important La Lettre du Rhumatologue ACR D’après Mjaavatten (334)

21 Polyarthrite rhumatoïde au début
diagnostic précoce: intérêt traitement de fond précoce efficace: -diminution de la mortalité -amélioration de la qualité de vie -arrêt de l’évolution radiographique (maximum pendant les 3 premières années) limitation des lésions articulaires irréversibles progrès des biothérapies (Anti TNF /autres) si échec methotrexate

22 La famille des Spondylarthropathies
SA Rhumatisme psoriasique SP des entéropathies SAPHO Arthrite réactionnelle SP indifférenciées * SA = spondylarthrite ankylosante

23 Le retard diagnostic : une réalité
Age des premiers symptômes / premier diagnostic Age en années 1er symptômes 1er diagnostic Femmes (N=476) 10 20 30 50 40 60 70 100 80 (%) Hommes (N=920) Retard diagnostic : 5-7 ans There is a significant delay in diagnosis of AS. This study shows a delay of 5-7 years from symptom onset. Feldtkeller et al. Rheumatol Int. 2003;23:61–66.

24 Anatomopathologie Plusieurs phases dans le mécanisme de l’enthésite:
Rachis (disque, ant CV, Art post, .. Sacro-iliaques (peu de synoviale, bcp ligt) autres sites (calcaneum, thorax ant, …) l'ostéite sous-chrondrale puis érosions : l’'inflammation débute dans la zone intra-osseuse de l'enthèse l'ossification cicatricielle : la destruction est vite remplacée par une reconstruction os syndesmophytes

25 Comment faire le diagnostic de SPA ?
4 signes d’alerte : 1- Douleurs rachidiennes (surtout lombo-fessières, parfois dorsales et cervicales) avec réveils nocturnes et enraidissement matinal. 2- Douleurs d’insertion tendineuse (enthésiopathie, talons ++) d’horaire inflammatoire 3- Oligoarthrite (atteinte des IPD) 4- Signes extra-articulaires (lésions psoriasiques, uvéite ou entéropathie inflammatoire)

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28 La Peau Les Yeux Le Colon 28 28

29 Au moins deux autres signes de SPA* n=649 patients lombalgiques
Critères de classification pour les SPA axiales : (chez les patients avec lombalgie  à trois mois et âge au début < 45 ans ) ≥ 1 signe de SPA* + sacro iliite ** HLA B 27 + Au moins deux autres signes de SPA* ou * Signes de spondylarthropathie Rachialgie inflammatoire Arthrite Enthésite Uveite Dactylite Psoriasis Maladie de Crohn Bonne réponse aux AINS Histoire familiale de SPA HLA-B27 CRP augmentée n=649 patients lombalgiques ** inflammation hautement compatible avec une sacro iliite à l’IRM ou une sacro-iliite radiographique définie suivant les critères de New York modifiés . Rudwaleit M. et al, Ann Rheum Dis. 2009; 68:770-6; et

30 Diagnostic différentiel
Contrairement à PR , SPA ne se voit pas Risque d’erreur par défaut ou par excès Lombalgie mécanique Pathologie discale (hernie, discite) Arthrose Fibromyalgie Tendinite Epiphysite de croissance

31 Radiographies Imagerie de 1ère intention
Peu sensible au début de la maladie Erosions retard

32 Scanner des sacro iliaques
+ sensible que les radios standards Meilleure analyse de la corticale / érosions - sensible que l’IRM

33 Scintigraphie osseuse
Précoce, peu précise sur les lésions anatomiques cartographie Examen peu utile

34 IRM Corps Vertébraux : Progrès
STIR ROMANUS précoce : HypoT1 HyperT2 par œdème médullaire et ostéite. Atteinte ant., post. ou combinée

35 Quelle est la spécificité des lésions inflammatoires IRM ?
Comparaison des lésions observées sur IRM corps entier chez SA répondant aux critères de New York modifiés (n = 35)‏ SA préradiologiques récentes (n = 25) Sujets sains (n = 35), appariés pour l’âge et le sexe 3 lecteurs entraînés pour la lecture des lésions rachidiennes Seules les lésions validées par les 3 lecteurs ont été utilisées pour évaluation Âge ≤ 45 ans BASDAI ≥ 4 Sujet sain Fréquence des lésions inflammatoires CIL Lésions inflammatoires des angles LIL Lésions inflammatoires latérales SA (New York modifié)‏ 83 % 43 % SA préradiologiques 72 % 20 % Sujets sains 26 % 3 % Cette équipe suisse a comparé les lésions observées sur des IRM du corps entier chez trois groupes des personnes : SA répondant aux critères de New York modifiés (n = 35), SA préradiologiques récentes (n = 25) et sujets sains asymptomatiques (n = 35), appariés pour l’âge et le sexe. Tous les examens étaient analysés par trois lecteurs entraînés pour le « calibrage » de la définition des lésions rachidiennes. Définition des lésions : CIL : lésions inflammatoires des angles, sur coupes sagittales centrales. NIL : lésions inflammatoires hors des angles, sur coupes sagittales centrales. LIL : lésions inflammatoires latérales sur les coupes sagittales latérales. PIL : lésions inflammatoires postérieures. FIL : lésions inflammatoires des articulaires postérieures. Ce travail nous donne deux informations importantes : 26 % des sujets sains présentent des lésions inflammatoires des angles (Romanus magnétiques), comme on peut le voir sur le cliché présenté sur la diapositive ; les lésions inflammatoires latérales (LIL) que l’on voit sur les coupes sagittales latérales semblent beaucoup plus spécifiques des spondylarthropathies (SA ou SA préradiologiques) mais sont peu sensibles. ! La Lettre du Rhumatologue ACR D’après Weber (1968)‏ 35

36 08/12/09

37 Spondylarthrite : Pronostic
poussées puis rémission évolution possible vers l’ankylose Complications de l’ankylose --> cyphose --> I Respiratoire si fracture risque neuro +++ Coxite --> PTH Complications autres : uvéite, Cardiaque : IA Réduction activités sportives, qualité de vie

38 Les Biothérapies Dans la PR Point en 2010
Dr Olivier Brocq Rhumatologue Centre Hospitalier Princesse Grace Monaco Decembre2010

39 PHYSIOPATHOLOGIE Cytokines impliquées dans l'arthrite inflammatoire (1)‏
Lymphocytes B (1) Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001 ; 344 : ©2001 Massachusetts Medical Society. All right reserved.

40 Nouvelles cibles thérapeutiques dans la PR
73 Nouvelles cibles thérapeutiques dans la PR Blocage GM-CSF - GM-CSF TNF Blocage IL-1 APC Inflammation synoviale Blocage IL-6 R IL-1 Antigène III - PR : thérapeutique TCR IL-6 et IL-6 R Blocage IL-17 LT Ostéoblaste Blocage tyrosine kinase IL-17 Blocage de RANK L : dénosumab. Blocage IL-1 : canakinumab. Blocage IL-6 R : tocilizumab. Destruction ostéoarticulaire LB RANK L LT reg RANK CD20 Blocage RANK L Inflammation systémique ACPA FR Ostéoclaste La Lettre du Rhumatologue ACR D’après Parks (614)

41 Recommandations PR Sulfasalazine Methotrexate Leflunomide
Education, Exercices, Orthèses, Réhabilitation, Associations de patients, Groupes d’entraide Psychologie Sulfasalazine Methotrexate Leflunomide Antalgiques A I N S C O R T E Corticoïdes locaux Chirurgie Anti-TNF Ou Autres biothérapies Zochling J et al. Ann Rheum Dis 2005, Ahead of print

42 Contrôle serré et stratégie prédéfinie METHOTREXATE REMISSION(1)
74 Revue systématique de la littérature sur la période 1995 à 2008  Différence pondérée des moyennes : méta-analyse sur 6 articles Contrôle serré sans protocole prédéfini Van Hulst, 2008 Fransen, 2003 Contrôle serré avec protocole prédéfini Fransen, 2005 Contrôle serré sans protocole prédéfini 0,25 (IC95 : 0,03-0,46) III - PR : stratégie Grigor, 2002 Goekoop, 2009 Verstappen, 2007 Contrôle serré avec protocole prédéfini 0,97 (IC95 : 0,64-1,3) Le concept de contrôle serré (tight control) repose sur une gestion des traitements adaptée à l’activité de la PR. En fait, cela regroupe plusieurs réalités en pratique, ce qui a conduit des auteurs néerlandais à faire une revue systématique de la littérature publiée depuis 1995, date à laquelle cette notion est apparue (« It’s time to aim remission », avait dit P. Emery cette année-là). Au total, 6 essais contrôlés et randomisés comparant un contrôle serré à une stratégie de prise en charge usuelle ont été examinés et leurs données agrégées dans le cadre d’une méta-analyse en 2 parties. La première a concerné 3 essais dans lesquels un contrôle serré avait été mis en place dans l’un des bras sans être associé à la définition précise des enchaînements thérapeutiques en cas de réponse inadéquate (c’est-à-dire d’objectif thérapeutique non atteint). Ces 3 essais avaient mis en évidence un bénéfice potentiel du contrôle serré à la limite de la significativité ; l’analyse agrégée (différence pondérée des moyennes) révélait alors une différence significative (l’augmentation des effectifs dans l’analyse agrégée aboutissait à une plus grande puissance), mais de faible ampleur. À l’opposé, 3 essais combinant contrôlé serré et schéma d’escalade thérapeutique prédéfini, tous positifs, étaient associés dans une même méta-analyse, mettant en évidence à la fois une différence pondérée significativement positive et une intensité d’effet importante par rapport au bras témoin. -0,4 -0,2 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 Différence moyenne dans le changement de DAS28 Le contrôle serré de la PR est indissociable d’une stratégie thérapeutique prédéfinie La Lettre du Rhumatologue ACR D’après Schipper (1621)

43 1994 Lancet Oct 22;344(8930): Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Institute of Rheumatology, Hammersmith, London, UK.

44 I – Indication I.2 – Activité inflammatoire et/ou sévérité structurale
PR active et/ou évolutive sur le plan structural : Activité inflammatoire, persistante depuis au moins 1 mois, définie par : DAS28 > 5,1 ou DAS28  3,2 et corticodépendance* ET Signes objectifs d’inflammation, cliniques (synovites) ou biologiques (VS ou CRP) Evolutivité structurale, définie par l’apparition et/ou l’aggravation des lésions sur 2 examens radiographiques successifs Niv. 1b / 4

45 I – Indication I.3 – Insuffisance des Traitements antérieurs
PR en échec du MTX, pris pendant au moins 3 mois à dose optimale tolérée (0,3 mg/kg/semaine sans dépasser 25 mg/semaine)‏ En cas d’intolérance ou de contre indication au MTX, échec à un autre traitement de fond ayant une efficacité structurale (leflunomide ou salazopyrine), maintenu(s) pendant 3 mois (leflunomide 20 mg/j – salazopyrine 40 mg/kg/j ou  2g/j) Exceptionnellement, PR sans traitement de fond, atteinte structurale précoce et sévère. Niv. 1b / 4

46 I.4 – Comorbidités à rechercher représentant des CI
Contre indications relatives ou absolues : Infections aiguës ou chroniques, bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires (en particulier tuberculose, VIH et infection par le VHB)‏ Situations à haut risque d’infection - Ulcère cutané - tuberculose latente - Sepsis sur prothèse dans les 12 mois - Cathétérisme urinaire à demeure Néoplasie, hémopathies , sauf carcinomes basocellulaires et cancers traités depuis plus de 5 ans et considérés comme guéris Mammographie, PSA, Hemocult Lésions précancéreuses, en l’absence de l’avis d’un cancérologue Maladie démyélinisante Insuffisance cardiaque Grossesse ou allaitement Niv. 3-4

47 Recommandations : fiche patient
1. En cas de suspicion d’infection, plusieurs situations peuvent se présenter : Infection virale banale: sans modification du traitement du rhumatisme. Infection virale plus sévère (grippe, herpès…) : le traitement par anti-TNF sera arrêté momentanément Une prudence plus particulière sera nécessaire en cas d’herpès génital et de zona. . Infection virale active chronique (VHC, VHB) : anti-TNF est contre-indiquée sauf cas particulier. Infection ou surinfection bactérienne non compliquée : anti-TNF arrêté momentanément, Infection bactérienne sévère: anti-TNF sera arrêté momentanément Tuberculose (reviviscence de tuberculose latente ou de novo). anti-TNF sera arrêté momentanément 2. Chez la femme en période d’activité génitale, une contraception efficace En cas de grossesse, il est indispensable de nous joindre immédiatement. 3. En cas d’intervention chirurgicale ou de soins dentaires programmés, mesures justifiées, arrêt de l’anti-TNF dans des délais suffisants ( 5 demies vies)‏ 4. En cas de vaccination, seuls les vaccins vivants (fièvre jaune, BCG) sont contre-indiqués avec les anti-TNF. La vaccination anti-pneumococcique et contre la grippe sont recommandées. 5. La surveillance : l’interrogatoire et de l’examen clinique, un bilan inflammatoire avec vitesse de sédimentation et protéine C réactive, surtout si ces paramètres étaient initialement augmentés. suivi biologique comportant hemogramme , fonction heptaique et rénale 6. En cas d’intolérance générale (réaction d’hypersensibilité systémique) potentiellement imputable au traitement par anti-TNF, il est recommandé d’arrêter le traitement

48 Les anti TNF disponibles en 2010
Ac Anti TNF infliximab REMICADE IV adalimumab HUMIRA SC certolizumab CIMZIA SC golimumab SIMPONI SC 2011 ? Recepteur Soluble etanercept ENBREL SC

49 Inhibition des cytokines
inflammatoire Interaction normale Neutralisation des cytokines Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires Récepteur de cytokine Récepteur soluble Anticorps monoclonal Récepteur antagoniste anti-inflammatoire Signal anti-inflammatoire (Suppression des cytokines pro-inflammatoires)‏ Pas de signal Signal (1) Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001 ; 344 : ©2001 Massachusetts Medical Society. All right reserved.

50  PATIENTS MAL CONTROLES PAR UN TRAITEMENT DE FOND
EFFICACITE D’ENBREL SUR L’ACR 20 Patients (%) 70 Réponse ACR 20 60 50 40 30 20 10 1 2 3 4 5 6 Mois Dès la 2ème semaine  Enbrel (n = 78)‏ Placebo (n = 80)‏ Dès la 2ème semaine, amélioration clinique rapide (p < 0,001)‏ A 3 mois, 62 % des patients ont une réponse ACR 20 versus 23 % dans le groupe placebo (p ≤ 0,01)‏ Résumé des caractéristiques d’Enbrel Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med Mar 16;130(6):

51 PR – Traitement : adalimumab
D2E7 (adalimumab) : anticorps monoclonal anti-TNF humanisé Résultats radiologiques 2,0 Érosions 1,7 1,5 Variation 1,0 Variation du score de Sharp total 0,7 0,5 3,0 0,3 0,4** 2,7 0,2 2,5 0,0 0** 2,0 1,3 Variation moyenne 1,5 2,0 Pincement 1,0 0,6* 0,8** 1,5 1,1 0,5 0,3** 0,1** 0,0 Variation 1,0 0,5 24 52 0,4 0,5 Sem. 0,5 * p  0,01 versus placebo 0,1 0,1** ** p  0,001 versus placebo 0,0 24 52 Placebo Sem. Adalimumab 20 mg/sem. ** p  0,001 versus placebo Adalimumab 40 mg/2 sem. ACR D’après Keystone (468)‏ 51

52 Impact de la prise en charge sur le nombre de
prothèses articulaires Polyarthrite / Arthrose Institut d’information sur la santé en Espagne Prothèses de genou et de hanche entre 1997 et 2005 Nombre de prothèses posées 6 000 4 000 2 000 Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000 Janv 2002 Janv 2004 Janv 2006 Disponibilité des biothérapies Arthrose 100 80 60 40 20 Disponibilité des biothérapies PR On dispose d’ores et déjà de beaucoup de données sur l’amélioration potentielle de la PR, de sorte que l’on peut espérer des nouvelles modalités de prise en charge de la PR, tant en termes d’évaluation et de surveillance de la maladie que de thérapeutiques médicamenteuses. On sait que le handicap lié à la PR tendait à diminuer au cours des dernières décennies, mais on n’avait jusqu’à présent pas d’information sur l’impact des traitements modernes sur la pose de prothèses totales de genoux ou de hanches, autre paramètre permettant d’estimer le gain contre le handicap lié à ces thérapeutiques. En Espagne, une étude a été conduite à partir des données du système d’information médicale (PMSI), lequel permet d’identifier le nombre de prothèses posées (sans distinction entre une première pose de prothèse ou un changement de prothèse) et la pathologie sous-jacente : arthrose ou polyarthrite rhumatoïde (Descalzo, abstract 834). Comme on peut le voir sur la figure, il existe de grandes fluctuations mensuelles, notamment sur les mois d’été. Néanmoins, en ce qui concerne l’arthrose (courbe de gauche), on note une tendance à une augmentation régulière, d’année en année, du nombre de prothèses posées. À l’inverse, dans la polyarthrite rhumatoïde (courbe de droite), on note une inflexion de la tendance à partir du début des années 2000 témoignant d’une stabilisation puis d’une légère diminution de la pose de prothèses. Les anti-TNF étant arrivés en Espagne à cette période ou juste après, il est probable que le début de l’inflexion n’est pas lié à leur mise sur le marché mais plutôt à l’amélioration globale de la prise en charge liée aux traitements de fond conventionnels modernes et à leur gestion plus fine. On peut espérer que l’inflexion sera encore plus marquée dans les années qui viennent du fait de l’utilisation toujours plus large des biothérapies. Ces données apportent des informations très complémentaires de celles déjà connues et permettent de confirmer l’amélioration globale du pronostic de la maladie. Conclusion Dans la PR spécifiquement, on observe une diminution de la pose de prothèses à partir de 2001 (concomitamment à l’apparition des biothérapies) Effet de la prise en charge et des traitements conventionnels modernes 52

53 Morbi-mortalité de la PR : baisse de la mortalité des PR
8 2 cohortes de PR de la Mayo Clinic Caractéristiques 1 an après le diagnostic : 147 PR, femmes : 69 %, âge : 58 ans durée PR : 17 ans, FR+ : 73 %, érosive : 21 %, VS : 35 mm/1 h tabac : 60 %, obésité : 22 % : 463 PR, femmes : 69 %, âge : 56 ans durée PR : 6,3 ans, FR+ : 67 %, érosive : 29 %, VS : 30 mm/1 h tabac : 50 %, obésité : 47 % 2 4 6 8 10 12 14 20 40 60 80 100 Survie (%) Durée d’évolution de la PR I - Épidémiologie de la PR et des maladies auto-immunes HR ajusté* 0,67 (IC95 : 0,45-0,99) p = 0,047 * Sur l’âge et le sexe La PR est associée à une mortalité accrue, principalement cardiovasculaire en raison du lien entre inflammation et accélération du processus athéromateux. Quelques études avaient montré une réduction potentielle du risque grâce aux traitements modernes de la PR, méthotrexate ou biothérapie anti-TNF notamment. Cependant, aucune étude épidémiologique n’avait jusqu’à présent confirmé ces données. Le comté d’Olmsted dans le Minnesota est connu pour son hôpital, la Mayo Clinic, et pour ses données épidémiologiques hors pair, rassemblées depuis les années 1950 par le système d’assurance-maladie local qui couvre l’ensemble de la population du comté. Ainsi, il a été possible de comparer la mortalité de cohortes successives de patients souffrant de PR. Alors que la mortalité dans les cohortes de PR était stable pendant 4 décennies (1955 à 1995), la dernière décennie révèle une réduction de 33 % de cette mortalité avec un risque relatif de 0,67 (p < 0,05). Ce gain est observé tant pour les hommes que pour les femmes, quel que soit le statut des patients vis-à-vis des marqueurs sérologiques (facteur rhumatoïde et ACPA). Cette amélioration de l’espérance de vie peut bien entendu être en partie due à l’augmentation de l’espérance de vie de la population générale, mais le fait que l’on observe une baisse significative depuis seulement 1995 semble indiquer un phénomène propre à la PR, potentiellement lié à l’arrivée du méthotrexate, d’une part, et – pourquoi pas – déjà des anti-TNF, d’autre part. Baisse de la mortalité durant la dernière décennie, indépendamment du sexe ou de la positivité du facteur rhumatoïde La Lettre du Rhumatologue ACR D’après Crowson (1172)

54 I - Épidémiologie de la PR et des maladies auto-immunes
Morbi-mortalité de la PR : baisse de l’incidence de la maladie coronarienne 10 2 cohortes de PR de la Mayo Clinic Caractéristiques 1 an après le diagnostic : 349 PR, femmes : 68 %, âge : 56 ans, durée PR : 15 ans FR+ : 66 %, érosive : 24 %, VS : 36 mm/1 h Fumeur actuel : 28 %, obésité : 33 % : 469 PR, femmes : 69 %, âge : 56 ans, durée PR : 6 ans FR+ : 66 %, érosive à 1 an : 29 %, VS : 30 mm/1 h Fumeur actuel : 17 %, obésité : 47 % I - Épidémiologie de la PR et des maladies auto-immunes 2 4 6 8 10 5 15 Durée d’évolution de la PR des coronaropathies (%) Incidence cumulée HR ajusté* : 0,59 (IC95 : 0,37-0,94) p = 0,025 * Ajusté sur l’âge et le sexe Autre bénéfice observé, la réduction des maladies coronariennes (définies par les infarctus du myocarde, les épisodes angineux, les pontages ou les angioplasties, les cas de mort subite). Chez les patients n’ayant aucun antécédent coronarien, on note une réduction significative de leur survenue (41 %). La Lettre du Rhumatologue ACR D’après Crowson (57)

55 55 55

56 Pour les patients chez qui l’on instaure une biothérapie, être fumeur est une valeur prédictive négative pour la réponse EULAR à 3 mois et pour la réponse SDAI à 3 et 6 mois. 56 56

57 2010 Rémission but ultime Précocité thérapeutique = meilleur résultat
DMARD puis + anti TNF ? Anti TNF + DMARD puis DMARD ? Rémission PR ancienne 9 et 25% Rémission PR récente 50% Comet : mtx / etanercept + mtx: rémission 28% / 50% Premier : adalimumab/ mtx/ mtx + adalimumab: idem Best ( 4éme bras) infliximab + mtx

58 Risque infectieux des anti-TNF
26 7 Aspergillose 565 166 Total 121 37 Histoplasmose, pneumocystose 59 73 Candidose 27 2 Listériose 11 Mycobactériose atypique 295 36 Tuberculose Cas déclarés Environ Environ Population exposée (Estimation FDA,  IMS)‏ Infliximab Etanercept Recherche tuberculose par test cutané ou sanguin

59 Infection et biothérapies (1) : étude CORRONA
94 Données sur PR aux États-Unis représentant p-a 586 infections avec hospitalisations, infections ambulatoires Infections graves HR ajusté* (IC95) DMARD classique 1 Anakinra 0,9 (0,6-1,3) Abatacept 0,9 (0,7-1,1) Rituximab 1,1 (0,9-1,3) Étanercept 1,0 (0,9-1,1) Adalimumab Infliximab 0,9 (0,8-1,0) Facteurs associés aux infections graves HR ajusté* (IC95) Âge 1,01 (1,00-1,02) mHAQ, par unité 2,08 (1,66-2,62) Nombre de DMARD antérieurs 1,11 (1,00-1,23) Durée de la PR, par an 1,02 (1,01-1,04) Prednisone (mg/j) 1-2,5 3-4 5-9 > 10 0,91 (0,49-1,71) 1,54 (0,80-2,99) 2,08 (1,49-2,89) 3,77 (2,63-5,40) Antécédents infectieux 2,41 (1,72-3,37) Diabète 1,70 (0,24-12,24) III - PR : stratégie - Tolérance CORRONA est une étude observationnelle menée aux États-Unis rassemblant des données sur plus de PR. Elle constitue un puits d’informations sur la tolérance des biothérapies, quel que soit leur type ; 586 infections graves et infections moins sévères ont été répertoriées. Leur type était conforme à ce qui est attendu sous biothérapie. L’originalité de la présentation tient à la comparaison faite entre les biothérapies : globalement, l’augmentation du risque lié aux biothérapies par rapport aux traitements de fond conventionnels est faible et quasi identique quelle que soit la molécule. Cela ne remet pas en cause l’existence d’un risque infectieux accru sous biothérapie mais montre que ce risque est limité quand la gestion des biothérapies est bonne. De ce fait, quand on regarde la liste des facteurs favorisant les infections, on note beaucoup de caractéristiques liées au terrain du patient : âge, handicap – comme en témoigne le HAQ – prise concomitante de prednisone, antécédents infectieux, diabète. Il est à noter que la fréquence des infections semble plus élevée chez les nouveaux utilisateurs des biothérapies, ce qui reflète potentiellement la plus grande susceptibilité aux infections de certains patients, laquelle est révélée dès les premières semaines ou mois de traitement. Par la suite, le taux d’infections sous biothérapie semble baisser, car les patients les plus sensibles ont déjà arrêté la biothérapie du fait de l’épisode infectieux ; ils sont ainsi moins nombreux par rapport aux patients sans susceptibilité particulière aux infections. Ce phénomène bien connu en pharmaco-épidémiologie s’appelle la « dilution des susceptibles ». Cela a été rappelé dans une autre présentation faite à partir des données du registre allemand des biothérapies (ACR 2009, Listing, abstract 1956). * ajusté sur l’âge, le sexe, l’activité de la PR, le mHAQ, la durée PR, le diabète, la pathologie pulmonaire, la prednisone, les antécédents infectieux, le nombre de DMARD antérieurs * ajusté sur le sexe, le tabagisme, l’activité de la maladie, le statut FR La fréquence des infections graves sous biothérapie (1 à 3/100 p-a) est proche de celle des DMARD conventionnels Pas ou peu de différence entre les biothérapies en utilisation courante Part importante liée à des facteurs favorisants autres que la biothérapie La Lettre du Rhumatologue ACR D’après Curtis (2059)

60 Vaccins possibles et contre-indiqués sous anti-TNF ou tout autre immunosuppresseur :
BCG ROR (Rougeole, Oreillons, Rubéole)‏ Varicelle Fièvre jaune Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques)‏ Grippe Hépatites B et C Vaccin Pentavalent Méningocoque Pneumocoque Fièvre Typhoïde Polio par voie injectable Vaccins à éviter Vaccins vivants‏ Vaccins autorisés Vaccins inactivés Vaccins conseillés sous anti-TNF : vaccin anti- grippal, vaccin anti-pneumococcique (chez les sujets à risque)… 60 1. Fiches pratiques du CRI. Téléchargeables à l’adresse : 60

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63 Cancers et PR : avec les biothérapies
PR avec au moins un an de suivi, dont sous anti-TNF: incidence de nouveaux cancers OR [IC95] p Tout cancer sauf de la peau 1,0 [0,8-1,2] 0,8 Sein 0,9 [0,5-1,3] 0,6 Prostate 0,9 [0,4-1,9] 0,7 Poumon 1,1 [0,7-1,8] Vessie 0,5 [0,1-1,5] 0,2 Lymphome non hodgkinien 0,7 [0,3-1,5] 0,3 Leucémie 1,2 [0,5-3,1] Côlon 0,8 [0,3-1,7] Mélanome 2,3 [0,9-5,4] 0,07 Peau, hors mélanome 1,5 [1,2-1,8] < 0,001 Le même sujet a été étudié à partir des données de la National Data Base for Rheumatic Diseases, énorme base de données américaine collectant des informations longitudinalement sur plus de 13 800 PR suivies pendant au moins un an. Parmi ces patients, près de 6 600 étaient traités par anti-TNF et il n’était pas observé parmi eux d’augmentation significative du risque de cancer en dehors de cancers de la peau (hors mélanome). L’ensemble de ces données est donc globalement plutôt rassurant puisque, avec un recul progressivement croissant, on ne met pas en évidence d’alerte significative quant à une augmentation générale du risque de cancer sous anti-TNF. Pas d’augmentation observée à ce jour du risque de cancers en dehors des cancers cutanés (non mélanome) : 80% baso cellulaires ACR 2006 – D’après Wolfe (1321)

64 Chirurgie Urgente Non Urgente : Antibiothérapie de couverture
Arrêt des biothérapies avant selon la ½ vie Ne pas arrêter Methotrexate ou Leflunomide

65 Grossesse Envisagée Methotrexate : arrêt conception possible qlq jours > Arava : procédure d’élimination et contrôle sang Salazopyrine: aucun problème

66 Grossesse Envisagée Anti TNF arrêt selon ½ vie avant conception RTX
MAIS si découverte : rassurer car risque = pop générale Traitement possible en cours de grossesse sauf 9éme M RTX ABA TOCI KINERET

67 Paternité Envisagée Anti TNF Methotrexate Arava Salazopyrine
Pas d’arrêt : conception possible Methotrexate Arrêt et possible après 3 mois Arava Pas d’arrêt : conception possible Salazopyrine Diminution de la quantité mais pas de la qualité

68 Interaction Pas d’association avec autres biothérapies
Pas de vaccins vivants Aucune autre interdiction Prudence si infection sévère : arrêt anti TNF Mais pas d’interaction avec antibiotiques

69 Cellule Présentatrice d’antigène
Anti TNF: adalimumab (HUMIRA°), certolizumab CIMZIA etanercept (ENBREL°), infliximab (REMICADE°)‏

70 Recommandations de l’ASAS/EULAR pour la prise en charge de la SPA
Education, Exercices, Thérapie physique, Réhabilitation, Associations de patients, Groupes d’entraide AINS Forme axiale Forme périphérique Antalgiques Sulfasalazine Methotrexate Chirurgie Corticoïdes locaux Anti-TNF Zochling J et al. Ann Rheum Dis 2005, Ahead of print

71 SpA : physiopathologie
1 Cellule épithéliale TNF IL-6 IL-23 Kératinocyte N NK Fibroblaste M Cellule dendritique IL-17 Chondrocyte 4 IL-23 IL-12/23R Ostéoblaste 5 IL-6 TGF Th17 IL-12/23R Th17 L'IL-23 est une cytokine pro-inflammatoire, hétérodimérique et faisant partie de la famille de l'IL-12. Elle est composée de 2 sous-unités : p19 et p40. La sous-unité p40 est commune à l'IL-23 et à l'IL-12. D’après les données actuelles, l'IL-23 orchestre l'inflammation intestinale, cutanée et articulaire par de multiples voies. 1– En haut à gauche du schéma : la stimulation bactérienne (PAMP) (éclairs bleus), après le passage de la barrière digestive ou cutanée, induit la production de cytokines par les cellules épithéliales, les cellules dendritiques et les macrophages (M). Ces différentes cytokines vont avoir une action différente sur les cellules T CD4+ stimulées par l'antigène présenté par la cellule dendritique. 2 - En haut à gauche du schéma : l'IL-12 agit sur les CD4+ par fixation au récepteur IL-12Rβ1, pour induire leur différenciation en cellules Th1 qui vont ensuite sécréter de l'IFNγ, qui agira sur toutes les cellules citées à droite (voile blanc-bleuté). 3 - Au centre à gauche du schéma : l'IL-6 et le TGFβ induisent la différenciation de ces mêmes cellules stimulées CD4+ en cellules Th17 qui vont ainsi exprimer le récepteur de l'IL-23 (IL-23R). Sur le schéma, ce récepteur est simplifié en IL-12/23R car il s'agit principalement de la sous-unité p40, commune aux deux cytokines. 4 - Au centre du schéma : l'IL-23 produite par les cellules dendritiques permet le maintien de la réponse Th17. Elle active aussi des cellules telles que les cellules myéloïdes et les cellules NK qui vont produire deux cytokines pro-inflammatoires, dont l'IL- 6, le TNFα, l'IL-23 et l'IL-17. 5 – À droite du schéma : l'IL-17 ainsi sécrétée va agir sur différents types de cellules telles que le fibroblaste, le chondrocyte, l'ostéoblaste, le macrophage, le kératinocyte ou la cellule épithéliale digestive. Son action sur ces cellules serait au cœur de la physiopathologie des spondylarthropathies, de la maladie de Crohn et du psoriasis. 3 IL-12 CD4+ Macrophage IL-12Rβ1 IFNγR Th1 Kératinocyte 2 Th1 IFNγ IFNγ Cellule épithéliale

72 Recommandations de la SFR -Indications
Critères d’activité Forme à prédominance axiale Forme à prédominance périphérique BASDAI  4 NAD*  3 NAG*  3 ET Jugement global de l’activité par le médecin EN (0-10) > 4 ET Critères d’activité constatés depuis au moins 4 semaines à 2 visites d’intervalle Le jugement global de l’activité par le médecin sera fondé particulièrement sur la présence Synovites et/ou enthésites actives Coxite active Uvéite active ou récidivante VS ou CRP élevée Inflammation du rachis ou des sacro-iliaques en IRM Progression radiologique des lésions articulaires * Compte sur 66 articulations

73 Recommandations de la SFR -Indication
Echecs aux traitements conventionnels Forme à prédominance axiale Echec à au moins 3 AINS, incluant ou non la butazolidine, à dose maximale recommandée ou tolérée sauf CI pendant une période de 3 mois Forme à prédominance périphérique Echec à au moins 1 traitement de fond parmi MTX, LEF, SLZ à dose optimale**, pendant au moins 4 mois Si indiquées, échec à au moins injections locales de corticoïdes retard*** Forme à prédominance axiale Echec à au moins 3 AINS, incluant ou non la butazolidine, à dose maximale recommandée ou tolérée sauf CI pendant une période de 3 mois Forme à prédominance périphérique Echec à au moins 1 traitement de fond parmi MTX, LEF, SLZ à dose optimale**, pendant au moins 4 mois Si indiquées, échec à au moins injections locales de corticoïdes retard*** ** MTX ≥15 mg/sem, leflunomide 20 mg/j, SLZ ≥2 g/j *** mono- ou oligo-arthrites, enthésites

74 Formes Axiales Etude Française: Infliximab en 2001
50 pts (39 ans, 38H + 12F) , suivi 6 M, 90%B27+ S0 S8 EVA < Activité SPA < BASDAI < CRP < --> 92 % répondeurs Suivi : retraitement en moy : 8 Sem.

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76 Efficacité de l’ETN sur la talalgie des SpA Etude HEEL
Etude randomisée contrôlée versus placebo SpA (critères d’Amor) avec talalgie Avec œdème osseux à l’IRM du talon Réfractaire aux AINS et traitements locaux ETN 50 mg/sem. vs Placebo Evaluation S12 évaluation globale patient (EVA 0-100) douleur (EVA 0-100) fonction (domaine fonction du WOMAC normalisé 0-100) Dougados et al. OP-0014

77 Effet de l’Etanercept sur les capacités respiratoires des SPA évoluée : Etude randomisée en double-aveugle versus placebo (SPINE) Dougados et al

78 Résultats Explorations fonctionnelles respiratoires
Capacité vitale pulmonaire Variation absolue moyenne par rapport à l’inclusion Moyenne ajustée (± ESM) Arthrite costo vertébrale (mL) 200  +140 150 100 Etanercept (n=39) 50 Placebo (n=43) *p=0,003 -50 -50 -100 -150 Amélioration des capacités sportives

79 Réduction des uvéites à 12 sem sous Adalimumab
08/12/09 08/12/09 Réduction des uvéites à 12 sem sous Adalimumab Flares before and/or at Baseline Flares during adalimumab treatment 192.9 176.9 Flares/100-PYs 50%† 68%* 129.1 45%‡ 96.2 68.4 58%* 71.4 56 28.9 Résultats étude Rhapsody ds manif extra-articulaires: comparaison du nombre d’uvéites sous anti-TNF chez patients ayant eu des ATCD d’uvéites. On constate une réduction du nombre d’évènements après la mise sous anti-TNF à la semaine 12 chez les patients aux ATCD d’uvéites, ou ayant eu 1 événement ds les 12 derniers mois, ou ayant une uvéite symptomatique, ou ayant une uvéite chronique (càd: moins de 3 mois entre 2 poussées). On savait déjà qu’il y avait une réduction du nb d’uvéites sous Ac monoclonaux versus Récepteur soluble (étude de Cochin, publiée). Patients with uveitis history Patients with flares in past 12 months Patients with symptomatic uveitis at BL Patients with chronic uveitis (n=274; 86.6-PYs)‏ (n=106; 37.5-PYs)‏ (n=28; 10.4-PYs)‏ (n=43; 14.0-PYs)‏ * Chronic uveitis defined as persistent uveitis with a symptom-free interval <3 months to the next relapse * p<0.001; †p=0.001; ‡p=0.002 Rudwaleit, et al. SAT0261 79

80 Survie globale des anti TNF
SPA n = 92 RP n = 46 P = 0.01 PR n = 304 mois Survie anti TNF plus grande dans SPA / PR (p = 0.01) Brocq et al , Jone Bone Spine 2007

81 Recommandations de l’ASAS: Spondylarthropathie
EVALUATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE CRITERES DE POURSUITE OU D’ARRET DU TTT Evaluation de l’efficacité ou de la non-efficacité du traitement 6 à 12 semaines après le début du traitement Le traitement sera considéré comme non-efficace et arrêté si Forme à Prédominance axiale Forme à prédominance périphérique Amélioration du BASDAI < 2 Amélioration du NAD < 30% et NAG < 30% * * Les critères mPSARC pourront aussi être utilisés

82 Conclusion Rémission : objectif raisonnable
Traitement précoce donc diag précoce Surveillance Recherche 2020?: biothérapies orales?

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85 Stratégie thérapeutique: étude Best PR récente
successive Stratégie additive Stratégie combinaison Stratégie anti-TNF Palier 1 MTX 15 mg MTX 15 mg MTX 7,5 mg + SSZ + prednisone 60 mg  7,5 mg MTX 25 mg + IFX 3 mg/kg MTX  25 mg MTX  25 mg Les schémas thérapeutiques utilisés dans l’étude BeSt étaient au nombre de 4 : 1. Une stratégie successive où l’on enchaînait les traitements de fond conventionnels (méthotrexate puis salazopyrine puis léflunomide) sans les associer. 2. Une stratégie additive (step-up) où les traitements de fond conventionnels étaient ajoutés les uns aux autres (méthotrexate puis méthotrexate + salazopyrine puis méthotrexate, salazopyrine et hydroxychloroquine). 3. Une stratégie combinant les traitements de fond conventionnels d’emblée, associés à une corticothérapie générale. 4. Une stratégie anti-TNF avec l’introduction dès le diagnostic posé d’une association méthotrexate et infliximab à la dose de 10 mg/kg. Palier 2 SSZ MTX + SSZ MTX  25 mg IFX  10 mg/kg Palier 3 Léflunomide MTX + SSZ + HCQ MTX + ciclosporine prednisone SSZ ACR 2005 – D’après van der Kooij (1865), van der Bijl (876) et Goekoop-Ruiterman (1448)‏ 85

86 littérature Best Study PR récente: MTX + INF: groupe 4
DAS 44 moyen à inclusion: 4.3 Si DAS 44< 2.4 pdt > 6 mois: stop INF Si DAS 44 < 1.6 pdt > 6 mois: stop MTX Apres 3 ans : 64 / 120 pts = stop INF, MTX + 17 remissions sans ttt pas de progression Rx Apres 4 ans : 61 en rémission sans INF 20 sans traitement 4 patients ont repris infliximab Van der Kooij et al , ACR 2007, 658

87 L’association thérapeutique instaurée précocement présente une efficacité clinique supérieure.
L’efficacité structurale du MTX est meilleure quand il est instauré précocement. 87 87

88 Cellule Présentatrice d’antigène
Inhibition de l’IL 1: anakinra (KINERET°)‏

89 Cellule Présentatrice d’antigène
Inhibition de l’IL6: tocilizumab

90 Patients DMARD IR: Réponses ACR20, ACR50, ACR70 à la semaine 24 Population ITT
OPTION LITHE TOWARD *** 4 mg/kg + MTX N=213 Placebo + MTX N=204 8 mg/kg + MTX N=205 20 50 70 ACR 8 mg/kg + MTX N=398 Placebo + MTX N=393 4 mgkg + MTX N=399 20 50 70 *** Placebo + DMARD N=413 20 50 70 8 mg/kg + DMARD N=803 *** 60.8 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 59 56.3 50.6 48 44.0 37.6 31.0 32.2 27.0 26 22.0 24.5 20.5 25.1 12.0 12.6 11.0 9.7 11.0 9.0 2.0 2.9 2.0 Smolen J et coll. Lancet 2008 ; 371 : 987–997. Jones G et al, ACR 2008 présentation orale Genovese et coll, A&R 2008; 58 : *** p<0.0001, TCZ vs. placebo +MTX ou DMARD 90

91 Patients avec réponse inadéquate aux anti TNF RADIATE - réponses ACR20, ACR50, ACR70 semaine Population ITT Pourcentage (%) de répondeurs ACR20 ACR50 ACR70 Placebo + MTX (N=158)‏ 4 mg/kg + MTX (N=161)‏ 8 mg/kg + MTX (N=170)‏ *** Placebo + MTX (N=158)‏ 4 mg/kg + MTX (N=161)‏ 8 mg/kg + MTX (N=170)‏ *** Placebo + MTX (N=158)‏ 4 mg/kg + MTX (N=161)‏ 8 mg/kg + MTX (N=170)‏ ** ** p<0.01 *** p<0.0001, TCZ vs. Placebo + MTX Emery P et coll, ARD 2008; 67 : 91

92 Cellule Présentatrice d’antigène
abatacept Inhibition des Lymphocytes T : abatacept (ORENCIA°)‏

93 CTLA4-Ig: Abatacept (ORENCIA°)‏
CTLA4-Ig en association au méthotrexate (MTX) Taux de réponse ACR 80 ** Placebo + MTX 60 CTLA4-Ig 2 mg/kg + MTX CTLA4-Ig 10 mg/kg + MTX 60 41,9 ** 35,3 36,5 40 * 22,9 ** 16,5 * 11,8 20 10,5 1,7 ACR 20 ACR 50 ACR 70 * p < 0,05 ** p < 0,001 ACR D’après Kremer (463)‏

94 Cellule Présentatrice d’antigène
rituximab Inhibition du Lymphocyte B : Rituximab (MABTHERA°)‏

95 Rituximab : évolution à 2 ans après administration unique
Réponse ACR prolongée et amélioration HAQ dans le groupe rituximab + MTX (ACR 20 : 33 % à 2 ans)‏ Déplétion lymphocytaire B prolongée et réduction des facteurs rhumatoïdes Tolérance : profil et fréquence d’effets indésirables identiques dans les 4 groupes Rituximab Rituximab + CTX MTX % de patients avec ACR 20 80 70 60 50 40 30 20 10 100 120 Semaines Rituximab + MTX Réponses ACR 20 à 2 ans ACR D’après Emery (1762)‏

96 Rotation des Biothérapies
Etanercept Adalimumab Infliximab Abatacept Rituximab Tocilizumab

97 Efficacité de l’ETN sur la talagie des SpA Etude HEEL
éval. glob. douleur fonction 24 patients H 67%, âge 37±12, B27+ = 71% 12 ETN, 12 Placebo 5 sorties d’études 4 placebo pour inefficacité 1 ETN pour cellulite du pied -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 -8±14 -12±19 -13±22 ∆ absolu -23±14 p=0,024 ETN -38±19 -37±22 Placebo p=0,007 p=0,022 Amélioration des capacités physiques et sportives Par réduction de la calcanéite Dougados et al. OP-0014, EULAR 2009

98 Résultats du critère principal (BASDAI)
Etanercept (n=39) Placebo (n=43) -25 -20 -15 -10 -5 (mm)  -19,8 -11,0 BASDAI

99 Résultats Inflammation (CRP)
Variations absolues moyennes par rapport à l’inclusion Moyenne ajustée (± ESM) CRP (mg/L) 5 S2 S4 S8 S12 -5 -1,05 -1,01 -1,28 -2,01 -10 -15 -15,4 -20 -16,2 -15,7 -17,0     -25 *p<0,0001 Etanercept (n=39) Placebo (n=43)

100 Résultats Mobilité (BASMI)
Variations absolues moyennes par rapport à l’inclusion Moyenne ajustée (± ESM) S2 S4 S8 S12 (cm) -0,17 -0,10 -0,18 -0,20 -0,23 -0,20 -0,30 -0,27 -0,40 -0,37 -0,50 -0,60 -0,57 -0,57 -0,70    *p=0,011 Etanercept (n=39) Placebo (n=43) **p=0,008