Fer et syndromes myélodysplasiques

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1 Fer et syndromes myélodysplasiques
SFH Session jeunes, 18 Mars 2010 Laure Calvet, interne DES Hématologie Clermont-Ferrand

2 Définition et épidémiologie
syndromes myélodysplasiques (smd) = pathologies hétérogènes affections clonales des cellules souches hématopoiétiques hématopoièse inefficace  cytopénies sanguines malgré une moelle riche risque de transformation en LA Incidence : 4 à 5 / habitants /an (augmente avec l’âge) Age médian: 70 ans IPSS : score pron; tient compte %blastes, nb cytopénies, cytogen WPSS : tient en compte dep transfu Terrain : pat agés, comorbidités Coût +++ ( transfu, trait, hospit) nouveaux cas par an aux USA GFM 2008 2 2

3 L’anémie 80 à 85% au diagnostic facteur indépendant de morbi-mortalité
(complications cardiaques; Oliva et al, leuk res 2005) impact sur qualité de vie L’anémie est la cytopénie la plus fréquente

4 Anémie et qualité de vie corrélation entre l’asthénie et le taux d’hémoglobine chez les patients smd
Asthénie physique (MFI score)* L’anémie a un impact sur la qualité de vie dans les smd Objectif du traitement des smd de faibles risque : améliorer la qualité de vie en traitant les cytopénies 50 MDS : évaluation de la qualité de vie [Short Form 36, the Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) and the EuroQoL-5D Visual Analogue Scale], Et mesure du tx d’hb pdt la meme visite correlation significative entre taux d’hb et fatique physique[ Rs=0.31 (P=0.03)] MFI : entre 4 to 20 (4=best, 20=worst) Jansen AJG et al. Br J Haematol. 2003;121:270 Hémoglobine (g/dL) *MFI scores range from 4 to 20 (4 = best; 20 = worst). Jansen AJG, et al. Br J Haematol. 2003 4 4 4

5 La dépendance transfusionnelle
Pour améliorer la qualité de vie et la morbi-mortalité liée à l’anémie 1 CGR = 200 mg à 250 mg de fer Cette anémie entraine une dépendance transfusionnelle Les transfusions visent à amèliorer la morbimortalité liée à l’anémie et la qualité de vie Or 1 cgr apporte 200mg à 250mg de fer La surcharge en fer est d’autant plus symptomatique que le nb de culot est important et que les transfusions ont lieu sur le long terme Sang : mg fer/mL cgr: 1.16 mg iron/mL Objectif transfusion: g/dL ( HAS 2008) Seuil transfusionnel: 8g/dl Daily Monthly Yearly Transfusional requirements Iron intake, mg/kg/day Pure red cells given, mL RBC/kg/month Pure red cells given, mL RBC/kg/year Iron intake, g/kg/year Low <0.3 <8 <100 <3.3 Intermediate 0.3–0.5 8–14 100–150 3.3–5.5 High >0.5 >14 >150 >5.5 5 5

6 Mécanismes de la surcharge en fer dans les SMD
Dysérythropoièse Anémie réfractaire Dépendance transfusionnelle 1 CGR = 200 à 250 mg de fer Hyper absorption de fer Il existe 2 types de mécanisme de la surcharge en fer dans les syndrome myélodysplasiques : d’une part la dysérythropoièse, d’autre part, l’anémie réfractaire Surcharge en fer Dreyfus , blood reviews 2008

7 Conséquenses de la dysérythropoièse : augmentation de l’absorption du fer
Duodénum foie Hyperabsorption de fer Aborption 1à 2 mg/j Autres cellules Répression de l‘expression d‘hepcidine pertes ~1à 2 mg Transferrine Urinaires, fécales, peau, ongles cheveux Augmentation de GDF15 Erythoblastes Macrophages (0.5–1.5 g) Normalement il est absorbé au niveau duodénal.... Il est élininé.... Le fer est transporté dans le sang par.... Il est essentiellement utilisé pour l‘érythropoièse La plupart du fer utilisé dans l‘organisme provient .... L‘hormone qui régule le métabolisme du fer.... Elle est synthétisée par.... Ele inhibe.... Il n‘existe aucun moyen d‘augmenter l‘élimination du fer Dans un syndrome myélodysplasique...... Augmentation de la libération de GDF15 ( growth differentiation factor 15) par les érythroblastes ce qui reprime l‘expression d‘hepcidine ( famille TGF b;)sécrété par les érythroblastes; un tx élevé de GDF 15 est corrélé avec une dim hepcine dans la thalassémieanémie cong de type 1, pkd def anémie réfractaire si = dysérythropoièse Un étude in vitro a démontré l‘effet suppresseur de GDF 15 sur l‘expression de l‘hecidine Hepcidine : se lie à la ferrportine et inhibe Hepcidine synt par macrophages, foie, entérocytessyncitio trophoblaste En seliant à la ferroportine, accélère sa dégradation Normalement l‘hepcidine empêche l‘absorption du fer ( inhibe la ferroportine) D‘où augmentation de l‘absorption entérale du fer Fer dans l‘organisme ( macrophages ( 1000mg) erythrocytes ( 2500 mg)moelle eythroide ( 20 mg), muscle , transferrine Pertes :sanguine, desquamation des cellules cut et muq Le syst réticulo endot peut stocker 10 à 15 g de fer cad env 50 CGR La ferritine est dégradée dans les lysosomes en hémosidérine . érythropoièise inefficace Pertes sanguines Hémoglobine (1.7–2.4 g) d‘après N. Gattermann. 7

8 Conséquences de la surcharge en fer
Pénétration du fer dans les organes Apparition de fer libre plasmatique : NTBI, LPI En présence d’un excès de fer  stockage au niveau du système réticulo endothélial (capacités de stockage dépassées après 20 CGR) Quand saturation transferrine > 75%  fer sous forme libre = NTBI; fraction nocive du NTBI : LPI; Le LPI est capable de franchir les membranes celulaires de façon non régulée et d’induire une surcharge en fer dans es organes Le lpi est la forme rédox active du fer formation de radicaux libres oxygénés OH*;Altération protéines, ADN, lipides membranaires (peroxydation) Foie : 1er org cible Atteinte hépatique : cytolyse, cirrhose, fibrose, chc; Atteinte cardiaque : insuffisance cardiaque,HVG, troubles du rythme, tb de conduction; Atteinte du parenchyme endocrinien : intolérance au glucose,DID,aménorrhée hypothyroidie,hypoparathyroidie, insuffisance surrénalienne Atteinte médullaire : diminution de l’érythropoièse Tox fer via la réaction de fenton production de radicaux libres oxygénés 8 8

9 des progéniteurs hématopoiétiques
Fer et hématopoièse 52 patiens smd culture à court terme des progéniteurs hématopoiétiques 14 ferritine normale (25-250µg/l) 38 ferritine élevée (> 250 µg/l) La surcharge en fer a un impact sur l’hématopoièse Cette étude d’… Les patients avec une ferritine élevée ont…. Les deux groupe sont comparables concernant la cytogénétique, l’âge, le score OMS Hartmann : âge médian : 68 ans; ferritine> ou= 250; analyse cfug et bfu e à 12-16j, sang périph; 2 groupes : ferritine normale(14) et ferritine > ou = 250 ( 38) Suppression de l’activité des bfu e par la surcharge en fer La surcharge en fer empêche la pousse des bfu e chel up regul cxcl7 jak 2 hsf 2 : 6 mds et gen avt et ap chel ( 3 gen surex impliquées dans l’hématopoiése ( nolte 2787, abstract ASH 2009) Messa : dim dep transfu avec chél fer ( acta heamatologica 2009) : 3smd et 1 pmf : deferasiroxaméliore tx hb et dim dep transfu Penser aussi à fer et risque infectieux p = BFU E Médiane 3.5 [0-76] BFU E Médiane 0.5 [0-250] Hartmann ASH 2009

10 Fer et cancérogénèse Cancers favorisés par la surcharge en fer : CHC, mésothéliome, carcinome ovarien Déplétion martiale et réduction du risque de cancer : Kato, L gastroent 2007 : 75 patients avec hépatite C chronique 35 traités par saignée et régime pauvre en fer / 40 sans déplétion martiale diminution du risque de carcinome hépatocellulaire (p=0.0182) Action anti proliférative des chélateurs de fer : Ohyashiki, cancer science 2009 : déférasirox induit une apoptose in vitro (lignées cellulaires de leucémie myéloide) et in vivo (modèle murin de LA) La surcharge en fer a un impact sur la cancérogénèse Certaines études….. Les chélateurs de fer ont une action anti proliférative sur…. Une des hypothèses… DOSE utilisée comparable aux doses plasmatiques pour la chélation Fer et cancer : le fer sert de nuriment pour la croissance celulaire; impact sur le système immunitaire production de radicaux libres ox Hémochromatose, exposition à l’amiante ( les fibres d’amiante qui contiennent du fer sont plus carcinogène), hépatite chronique, endométriose ( les kystes d’endométriose sont riches en fer) Surcharge en fer : stressox, activation de facteur de transc, production de radicaux libres ox Chel de fer : anti prolof sur dif lignées cell Kato : 75 pts;hépatite chronique C; ; âge médian 62ans;; 35 pat tt déplétion fer; 40 pat sans deplétion;saignée et régime pauvre en fer; suivi 12 ans Chc 22.7%: 11.4% ( déplétés), 32.5% non déplétés ( suivi 144 mois)p=0.0182; diminution du risque de chc de 39% à 8,6% sur un suivi de 10 ans p=0,0337 Zacharski : étude contrôlé rando, simple aveugle; AOMI avancée mais stable; rando contrôle 641 et déplétion fe 636r; saignée; 98 cancer s( 60 contrôle et 31 déplétionp=0.023dim du risque de cancer si compliance 60%, à la saignée, ferritine<54.875% des cancer pour ferritine > 57; 37% de réduc de l’incidence des cancers Dim de la ferrit dans le gr déplété dim du risque de canscer(9,4% vs 5,9%)p=0,003 Zacharski, J natl cancer inst 2008 : 1277 patients avec AOMI avancée stable; randomisation : 636 saignée et 641 sans déplétion martiale; 98 cancers : 60 vs 31 (p=0.023)

11 Outils d’évaluation de la surcharge en fer
Ferritine sérique Coefficient de saturation de la transferrine (fer sérique / capacité de fixation de la transferrine) Biopsie hépatique IRM hépatique (séquence T2*) IRM cardiaque (séquence T2*) Il existe diffrents outils d’évaluation de …. Ferritine sérique : simple (mais influencée par inflammation, hépatopathie, cancer)/plusieurs mesures dans le temps, suivre une cinétique Il est remmandé d’effectuer plusieurs mesures Associer ma mesure de la saturation de la transferrine Sat transferrine : defini le lieu de l’accumulation defer, distingue reendo et parenc; si transferrine hate, parenc La taux de ferritine sérique est corrélé avec les reserves de fer; pas de cycle nychtéméral de la ferritine Biopsie hépatique : permet de mesurer le  « liver iron concentration » (LIC) Squid (superconductible quantum interference device) L’hepcidine se dose mais pas en routine L’irm en séquence T2* est un outils…. Fer= substance para magnétique; quand placé dans champ magnétique, raccourcissement du temps de relaxation T2 : là où fer, plus noir IRM hépatique (séquence T2*) : évaluation quantitative de la surcharge en fer ( avantage = non invasif) Mesure LIC (corrélation démontrée dans βthalassémie entre LIC et IRM) Irm foie : > 300 micro mol/g de pds sec : surcharge sévère IRM cardiaque (séquence T2*) : évaluation quantitative de la surcharge en fer cardiaque T2*<20ms = surcharge en fer T2*<10ms : surcharge en fer sévère ( IRM cœur) Squid (superconductible quantum interference device) : mesure quantatiative du fer dans organisme (plus perfomant mais pas en routine) Repose sur les propriétés magnétiques du fer contenu dans la ferritine et l’hémosidérine 11 11

12 Impact de la surcharge en fer dans la thalassémie
Relation entre la survie sans pathologie cardiaque et la ferritinémie < 33% des ferritinémies >2500 ng/ml entre 33 et 67% des ferritinémies >2500 ng/ml Thalassémie b homozygote L’impact de la surcharge en fer sur la survie est démontré chez le patient thalassémique Dans cette étude…. Dépendance transfusionnelle similaire entre les pat avec ou sans cardiopathie N=97 patients nés avavnt 76 qui ont atteint l’age de la patho cardia induite par fer traités par tansfu et tt chel Sur les 97, 61% pas de patho cardio, 37% patho cardio; 18 dc En multivarié, seule ferrit >2500 ng/ml impact sur la survie sans patho cardio Les patients qui ont <33% ferrit>2500 ont une survie san path cardi 100% à 10 ans et 91% à 15 ans le maintien d’une ferritinémie < 2500 μg/l: imact sur la survie sans maladie cardiaque Obj ferriti<2500;100% survie à 10 ans et 91% survie à 15 ans 67% des ferritinémies > 2500 ng/ml Olivieri et al, NEJM 1994 12

13 Impact de la dépendance transfusionnelle
dans les smd P=0.01 La dépendance transfusionnelle est un facteur de mauvais pronostic La dépendance transfu augmente le risque de dc nn lié à leu Dans l’ètude de malcovati… Dans les causes de décès non liés à la leucémie, la surcharge en fer peut être imputée pour certains cas : insuffisance cardiaque dans 51% des cas et cirrhose hépatique dans 8% des cas. Insuffisance cardiaque sign augmentée chez les patients dépendants transfu (P =0.01) Probabilité de décès non lié à la leucémie pour les syndromes myélodysplasiques de faible risque en fonction de la dépendance transfusionnelle Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005 13 13

14 Impact de la dépendance transfusionnelle sur la survie globale et la survie sans leucémie
(HR = 1.91, p < 0.001) Survie sans leucémie (HR = 1.84, p = 0.001) 1.0 Transfusion-independent Transfusion-dependent 1.0 Transfusion-independent Transfusion-dependent 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 Cumulative proportion surviving 0.5 0.5 0.4 Impact négatif de la dépendance transfusionnelle sur la survie globale et la survie sans maladie Dépendance transfu dans smd : facteur indépendant de mortalité Dans l ’étude de malcovati…. Relation entre le nombre de culots transfusés et… N= 467sg et ssm dim plus dep tranfu augmente Sg et ssm sign dim chez les dep transfu 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 20 40 60 80 100 120 140 160 Survival time (months) Survival time (months) Malcovati et al haematologica 2006 14

15 La classification WPSS : WHO Classification-Based Prognostic Scoring System (WPSS)
Score Prognostic Variable 1 2 3 WHO category RA, RARS, 5q– RCMD, RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 Karyotype Gooda Intermediateb Poorc –– Transfusion requirement Yes Regular Cette relation importante entre dépendance transfu et survie est à l‘origine de la création d‘un score pronostique qui intègre la dépendance transfusionnelle : le WPSS Le WPPS intégre la dépendance transfu comme score pronostique Le WPSS distingue : 5 groupes de risques; modèle dynamique, valable a tout moment, pas seulement au diagnostic .426 MDS patients,Pavia, Italy, and 2004 Cohorte de validation : 739 patients Dusseldorf, Germany, classement des pationets selon la classification WHO Wpss = score dynamique = prédit la survie à n’importe quel moment de la maladie The most important variables for the prognostic model were WHO subgroups, karyotype, andtransfusion requirement. WHO classification–based prognostic scoring system(WPSS) : 5 groupes de risque showing different survivals (median survival from 12 to 103 months) and probabilities of leukemic evolution (P ! .001). WPSS : predict survival and leukemia progression at any time during follow-up (P ), andits prognostic value was confirmed in the validation cohort WPSS : dynamic prognostic scoring system ; accurate prediction of survival and risk of leukemic evolution in MDS patients at any time during the course of their disease. Very low risk point Low risk point Intermediate points High risk 3–4 points Very high risk 5–6 points aGood: normal, -Y, del(5q), del(20q). bIntermediate: other abnormalities not seen in “good” or “poor.” cPoor: complex (≥3 abnormalities) or chromosome 7 anomalies. Malcovati L, et al.ASH 2005,abstract 788. 15

16 Survie en fonction de la ferritinémie
RA/RARS/5q– (HR = 1.42, p < 0.001) RCMD/RCMD-RS (HR = 1.33, p = 0.07) 1.0 sFerr = 1,000 ng/mL sFerr = 1,500 ng/mL sFerr = 2,000 ng/mL sFerr = 2,500 ng/mL 1.0 sFerr = 1,000 ng/mL sFerr = 1,500 ng/mL sFerr = 2,000 ng/mL sFerr = 2,500 ng/mL 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 Cumulative proportion surviving 0.5 Cumulative proportion surviving 0.5 0.4 Le taux de ferritine sérique à un impact sur la survie des patients smd plus la surcharge en fer est importante et plus la survie est limitée. Quel que soit le type de smd 426 patients MDS according to WHO criteria ;Pavia, Italy, 1992 and 2004. Survie globale en fonction de la ferritinémie Effet plus marqué chez les faibles risques 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Survival time (months) Survival time (months) Malcovati L, et al. Haematologica. 2006 16 16

17 Impact de la surcharge en fer en prégreffe
Corrélation entre ferritinémie prégreffe élevée et mortalité ng/ml > 2034 ng/ml Le surcharge en fer en prégreffe a un impact sur la survie post greffe 590 patients aloo myéloab avec ferritinémie avant greffe connue; rétrospective, monocentrique boston; suivi médian 34 mois; Allogreffe myéloablative Ferritine prégreffe élévée corrélée avec survie diminuée( survie globale et survie sans maladie) En multivarié : ce bénéfice sur la survie concerne les LA et SMD prégreffe élévé : facteur indépendant de mortalité Sg 5 ans 54% ( 0-231); 50% ), 37 ( , 27% 18-36 Plus de mvo qd ferritine haute Intérêt d’un traitement chélateur si surcharge en fer avant greffe Armand et al Blood 2007 17

18 Prise en charge de la surcharge en fer dans les SMD
Les patients smd, et surtout les smd faible risue etant exposés à la surcharge en fer, se pose la question de la prise en charge de la surcharge en fer chez ce groupe de patients âgé avec souvent des comorbidités associées

19 Les chélateurs déféroxamine défériprone déférasirox posologie
20-60mg/kg/j 75-100mg/kg/j 20 à 30mgkg/j Voie d’administration Sc, sur 8 à 12h 5 j sur 7 PO X 3/j PO X1/j ½ vie 20-30 min 3-4 h 8-16 h élimination rénale et biliaire rénale biliaire Effets indésirables Réaction au site d’injection; toxicité oculaire ou auditive Agranulocytose, troubles digestifs, arthralgies, toxicité auditive et oculaire Insuffisance rénale; troubles digestifs, augmentation des enzymes hépatiques, toxicité auditive et oculaire indications Intoxication aiguë au fer Surcharge en fer des anémies avec dépendance transfusionnelle Surcharge en fer des βthalassémies en cas de CI ou intolérance de la déféroxamine Surcharge en fer 2aire à dépendance transfusionnelle quand déféroxamine CI ou inapropriée Il existe 3 traitements chélateurs : …. Chélatin du fer plasmatique et du fer intra cellulaire Le plus ancien…. Surveillance : Deferasirox : créat, bilan hépatique, une perte d'audition des hautes fréquences et des opacités du cristallin (cataracte précoce)peu fréquemment observées pancytopénie, thrombopénie protéinurie. augmentation des transaminases Un test de l'audition et un examen ophtalmologique (avec examen du fond d'oeil) sont recommandés avant de débuter un traitement par Exjade, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois) L'évolution des résultats de la créatininémie, de la ferritinémie et des transaminases sériques doit être évaluée régulièrement La fonction cardiaque doit être contrôlée chez les patients ayant une surcharge en fer sévère au cours des traitements à long terme par Exjade. Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s'agit d'un ligand tridenté, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2:1. Le déférasirox favorise l'excrétion du fer essentiellement par la bile. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc et le cuivre et n'altère pas les faibles taux sériques constants de ces métaux. Deferiprone :neutropénie concentration plasmatique du Zn2+ et de fournir un apport complémentaire au patient en cas de déficit. Les fonctions rénale et hépatique doivent faire l'objet d'une surveillance dans cette population de patients pendant un traitement par la défériprone. En cas d'augmentation persistante de l'alanine aminotransférase (ALT) sérique, une interruption du traitement par la défériprone doit être envisagée. Le principe actif est la défériprone (3-hydroxy-1, 2-dimethylpyridin-4-one), ligand bidenté qui se lie au fer selon un rapport molaire 3/1. Desferal : En cas de traitement prolongé, des examens ophtalmologiques et audiométriques seront effectués avant le début du traitement avec la déféroxamine, ainsi qu'à intervalles de 3 mois environ par la suite, en particulier si les taux de ferritine sont faibles. En maintenant le rapport dose moyenne journalière (mg/kg) de Desféral divisée par le taux de ferritine (µg/l) inférieur à 0,025, le risque d'anomalies audiométriques peut être réduit chez les patients souffrant de thalassémie. La déféroxamine est un agent chélateur des anions trivalents : ion ferrique et ion aluminium trivalents ; les constantes de formation des complexes sont très élevées, respectivement 1031 et 1025. L’ensemble de ces chélateurs diminue la surcharge en fer( diminution de la ferritinémie, du fer intra hématique et cardiaque)

20 Efficacité / tolérance des chélateurs de fer
Des études tentent d’évaluer la tolérance et l’efficaité…. Dans les smd Les chélateurs de fer ne sont pas toxiques Ils diminuent la ferritinémie Leur profil de toxicité est acceptable Intérêt surtout dans les faibles risques 20

21 Diminution du fer sérique et intra-cellulaire par le déférasirox
Evaluation de l’action du déférasirox (smd et AA) par mesure ferritinémie et LIC ( IRM hépatique) Serum ferritin LIC 79 patients (29 smd) ferritinémie > 1000ng/ml déférasirox 20mg/kg/j -10 -20 Change (%) -30 -40 -50 MDS Cette étude prospective;efficacité du deferasirox; mesure s-ferritine and LIC en IRM hépatique Patients avec surcharge en fer post tarsfu ( smd ou aplasie médullaire) 79 patients : 29 smd, 50 aplasie médullaire, ferritinémie>1,000ng/ml ; 23 centres;. Valeur moyenne ferritine:4,788 ng/ml pour smd et 4,188 ng/ml pour aplasie à l’initiation du deferasirox. Valeur moyenne LIC 24.4 mg Fe/g de poids sec pour smd et 22.4 mg Fe/g de poids sec pour aplasie .Déferasirox : 20 mg/kg/j au moins 6 mois pour tous les patients; arrêt si ferritine <500 ng/ml. Moyenne transfu : 3.7 ( smd) and 2.7 units ( am) cgr/mois. s-ferritin à 12 mois dim signif ng/ml par rapport aux valeurs initiales, dim de 38.1% pour patients smd (p<0.0001) et dim sign ng/ml (85.0%) pour am (p<0.0001). LIC dim à 11.2 mg Fe/g de pds sec, dim de 35.7% smd, dim signif à 8.1 mg Fe/g poids sec, dim de 27.6% pour aa (p=0.0028). Les moins dep transfu(<4 units/month) ont dim signif LIC level que les+ dep transfu( 4 units/month) (35.7% vs. 2.8%; p<0.0001). EI : troubles dig augm créat Ei transitoire léger à modérés Dc : cytopenie n=9(11.4%) prog maladie (1.3%). Deferasirox dim LIC and s-ferritin level chez les smd ou am avec surc en fer, Bien toléré Corrélaton entre diminution ferritine par deferasirox et amélioration des transaminases ( abstract 3803, Gattermann, ASH 2009) Deferasirox chelate fer libre ds sang et chelate exces de fer hep ( dim fer hep) ( dim fer cardiaque) ( intra cell) Amélioration du stress oxidatif dans smd avec deferasirox,Dim LIP;Augm GSH Rachmilewitz, ASH 2008 -60 Diminution significative de la ferritinémie et du LIC à 12 mois AA -70 -80 -90 Cheong, abstract 3810, ASH 2009 21 21

22 Impact de la déféroxamine sur la survie
Leitch HA et All (Blood 2006,Abst249) 178 syndromes myélodysplasiques 60% IPSS faible–Int 1 28 patients : ferritine > 2000 ng/ml 22 patients : surcharge en fer clinique 18 patients : traitement chélateur (déféroxamine) Deux éléments significatifs pour la survie : - IPSS(p<0.008) - traitement chélateur(p<0.02) La question de l’impact d’un traitement chélateur sur la survie se pose… Étude de l’impact d’un traitement chélateur sur la survie Rétrospective; 178 patients smd; age médian 65 ans; vancouver 18 patients traités par deferroxamine 0.5–3g by sous cut 12 h, 5 J par sem; durée médiane 15 mois;/ Ferritine élevée > 2000 ug/ml : 28 pts. Surcharge en fer clinique : 22 pts Indication chel : ferritine élevée, n=13; surcharge en fer clinico bi, n=3; nb de transfu, n=2. survie globale :facteurs indépendant : IPSS (p<0.008) et chélation (p<0.02). Patients faible risque or int-1 IPSS, OS pts chel non atteinte à 160 mo vs (0.7–224) mois pour les non chélatés pts (p<0.03). Signif plus de survivants à 4 ans chez chel ( 80 vs 44%)p<0,0 3 Dim signi de ferriti chez les pat chel Donc amélioration sg chez les patients chélatés Penser qu’il ya aussii l’étude de sanz G : impact sur la surbie g et la survie sans leu ( dim risque de transfo en la) 22

23 Cumulative risk of AML evolution
Impact sur la survie Groupe de Düsseldorf : 93 smd chélatés appariés avec 93 smd non chélatés survie médiane groupe chélaté : 74 mois vs 49 mois (p= 0,002 ) pas de différence entre les 2 groupes sur le risque de transformation leucémique Overall survival AML transformation Cumulative risk of AML evolution P=0.73 Cumulative survival 1.0 P=0.002 Months 0.8 0.6 0.4 0.2 48 96 114 192 240 288 336 384 432 Chelation No chelation Une autre étude, l’étude du gr…..evalue l’impact d’un taitement chélateur sur la survie 93 patients smd sous chel, 93 pat non chel dans the Düsseldorf MDS Registry (n=3552) Appariement selon age at diagnosis, sexe, MDS type according to WHO classification, and IPSS score. 186 patients avec iron overload ( serum ferritin > ou= 500ng /µl. ) Suivi : death or until June 30, 2009. Median ag 63 yrs in the iron chelation group /67 ans in the supportive care group (p=n.s.) distributionWHO : 4 RA, 7 RARS, 41 RCMD, 22 MDS with del(5q), 8 RAEB I, 7 RAEB-II, 4 CMML-I. IPSS risk profile distribution: 37% low risk, 46% intermediate-I, 14% intermediate-II, and 3% high risk. Median ferritin level chlelated groupe 1954 ( ), median ferritin level in the non-chelated group 945 ( ). IC group, chelators: deferoxamine (n=54), deferiprone (n=5), deferasirox (n=32), deferoxamine or followed by deferasirox (n=12), and deferoxamine plus deferiprone (n=4). mean duration iron chelation 28 months for Deferasirox 39 months for Deferoxamin patients iron chelation therapy, 52% died, 58% in the SC group. Median survival time IC group 74 months vs. 49 months SC group (p=0.002). no significant difference regarding the risk of evolution into acute myeloid leukemia (AML). cumulative risk of AML transformation IC group SC group: 10% vs. 12% two years after diagnosis, 19% vs. 18% five years after diagnosis (p=0.73). iron chelation therapy results in improved overall survival of MDS patients, mainly by reducing the risk of non-leukemic death.. Fox at al, abstract 1747 Ash 2009 23 23

24 Étude prospective du GFM
Patients smd non hospitalisés (n=165) transfusés 18 centres français Analyse prospective de la survie 15 mai au 15 juin 2005 15 mai 2007 Le GFM a mené une étude prospective sur 18 centres français entre Étude observationnelle Inclusion entre 15 mai et 15 juin 2005 170 pat qui ont dû être transf pdt cette période(5 perdus de vue) : 165 pati analysés 18 centres 170 patients (165 pour l’analyse de survie) Traitement chélateur :60 : deferoxamine; 5 = deferiprone; 5 deferoxamine=deferiprone;6 deferasirox Age médian :77 ans(14-95) 76 traitement chélateur :65 avant mai 2005, 11 depuis 2005 Temps médian entre diag et chel :30 mois C Rose leuk research 2010 97 risque faible et intermédiaire 1, transfusés inclus sur un période de 1 mois et suivis 2 ans44( 45%) non chel; 53 ( 55% chel)au moins 6 mois Durée médiane chélation 36 moissg 53 vs 124 mois ( p<0.0003) Chélation adéquate facteur pronostic de sg Tps médian du diag au déb ché : 30 mois ( 0-192) Durée médiane chélation : 35 mois Ferritinémie Au diagnostic : med : 569ng/ml (9-2500) Au début de la chélation 1436ng/ml ( ) Dernière évaluation1498ng/ml (range ) Age médian = 77 ans Traitement chélateur (n=76) déféroxamine (41), défériprone (5), défériprone et déféroxamine (5), déférasirox (6), déféroxamine faible dose (19) Rose , ASH 2007, abstract 249, , leuk research 2010 24

25 Impact sur la survie : étude du GFM
Survie médiane: 115 mois vs 51 ( p<0.0001) 1.00 0.75 0.50 Survival Distribution Function Traitement chélateur Ensemble des patients Survie globale médiane : 63 mois ensemble des patients (115 groupe chélaté, 51 mois groupe non chélaté) (p< ). Significativement plus longue chez les pat che vs non che Ce bénéfice reste signi après ajustement aux autres facteurs de pronostic : âge, sexe, ipss faible et int 1, dépendance transfusionnelle Étude oservationnelle Rq : pas de randomisation+++ 0.25 Pas de traitement chélateur 0.00 50 100 150 200 250 Diagnosis to Death Time (Months) Rose, ASH 2007, abstract 249, , leuk research 2010 25

26 Impact de la survie selon l’IPSS : étude du GFM
IPSS= low Mediane : non atteinte versus 69 mois (p< 0.002) IPSS= int 1 Mediane: 115 versus 50 mois (p< 0.003) Survival Distribution Function 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Diagnosis to Death Time (Months) 50 100 150 200 250 Chelation therapy No Chelation therapy 20 40 60 80 120 140 Les 2 groupes n’étant pas strictement identiques en terme de facteurs pronostiques (notammanet IPSS), analyse de survie dans chaque groupe ipss low et int 1 IPSS : amélioration signi de la survie glo du groupe chél Low + int 1= 97 Résultats Identiques pour sexe , âge Rose, ASH 2007, abstract 249, , leuk research 2010 26

27 Impact de la dose sur la survie :
étude du GFM N= 97 IPSS faible et int 1 69 ont des comorbidités 4445% ct; 53 55% on ct Analyse de survie en nov 2007 Différentie chélation adéquate et chélation faible Chélation adéquate : médiane 124 mois Plus de transfu chez les non chel Chélation faible : médaine 85 mois ( p<0.001) En multivarié = chélation adéquatefacteur signif, IPSS, dep trnsfu Rose, leuk research 2010

28 Déférasirox : Étude EPIC
patients avec surcharge en fer secondaire à une dépendance transfusionnelle Déférasirox 10 à 30 mg/kg/j Objectif : efficacité/tolérance déférasirox critère principal : ferritine à 12 mois 341 patients smd traités baisse significative de la ferritine à 1 an et des transaminases Bonne tolérance : EI essentiellement digestifs (diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales), quelques augmentations modérées de la créatinine Étude prospectiveinterventionnelle, 1744 patients dt 341 smd( la plus grande étude) l’étude EPIC (evaluation of iron chelation with exjade) pour….evalue…chez las patients…. iron overloaded MDS patients aged 2 years who were enrolled in the 1-year multicenter EPIC study; patients with a life expectancy <1 year were excluded. deferasirox 10–30 mg/kg/day, depending frequency blood transfusions; ajustement poso 5–10 mg/kg/day (range 0–40 mg/kg/day) 3-month serum ferritin trends and safety markers. Efficacy: monthly ferritin. Safety : adverse event (AE) laboratory parameter monitoring. 341 MDS patients; 165 (48.4%) were chelation-naïve, 176 (51.6%) previously chelated with deferoxamine and/or deferipron Baseline demographics, including median serum ferritin levels, were comparable between the two cohorts. Median serum ferritin decreased significantly in the overall population from baseline to month 12 (P=0.002).diminution de 26 % en 12mois Serum ferritin decreased chelation-naïve (P=0.004) and previously chelated (P=0.19); median change was not significantly different between the two cohorts (P=0.107). Diminution de la ferritinéie et desalat; dim du lpi Chelation-naïve and previously chelated patients low mean iron intake and baseline iron burden;median reduction ferritin with an average actual dose of <20 mg/kg/day. Patients in both cohorts who received a mean actual dose of 20–<30 mg/kg/day had higher baseline serum ferritin and iron intake, therefore required these higher doses to achieve a similar decrease in serum ferritin. Patients who had the highest baseline serum ferritin and iron intake achieved a substantial serum ferritin reduction with an average actual dose of 30 mg/kg/day. I78 (47.3%) chelation-naïve and 88 (50.0%) previously chelated patients discontinued : AEs (n=78, 23%; 44 [13%] for drug-related AEs). Most (95%) AEs were mild-to-moderate in nature. most common drug-related AEs were diarrhea (33%), nausea (13%), vomiting (8%) and abdominal pain (8%); no substantial difference in AE profile between the two cohorts. 48 chelation-naïve (29.1%) and 37 previously chelated (21.0%) two consecutive serum creatinine increases >33% above baseline and >ULN; there were no progressive increases. One chelation-naïve patient (0.3%) who had normal baseline alat levels had an increase >10 x ULN on two consecutive visits. Conclusions: Although baseline serum ferritin levels were >2500 ng/mL, almost 50% of patients were chelation-naive, suggesting that the importance to treat iron overload continues to be underestimated in the MDS population. For previously chelated patients these data suggest that iron burden was not adequately managed with previous regimens. Irrespective of chelation history, with appropriate dosing based on transfusion requirements, serum ferritin levels and safety markers, deferasirox effectively decreased serum ferritin to <2500 ng/mL and had a manageable safety profile in MDS patients need to monitor iron load in MDS and initiate effective chelation therapy to reduce body iron burden. Gattermann, ASH 2009, abstract 3806 28 28

29 Déférasirox : étude US03 Efficacité et tolérance déférasirox chez les patients smd risque faible ou int 1 avec surcharge en fer 173 patients dans 45 centres (USA et Canada) 83 patients à 2 ans encore dans l’essai 54 patients traités pendant 2 ans Décroissance significative de la ferritine à 100 sem (3002 à 2069 p<0,001) 6 patients : amélioration de l’hématopoièse 200 400 -200 -400 -600 -800 -1000 -1200 -1400 Variation moyenne de la ferritinémie (µg/L) 3 (n=82) 6 (n=83) 9 (n=80) 12 (n=80) 15 (n=68) 18 (n=59) 21 (n=57) 24 (n=50) Mois de référence Modification de la ferritinémie sur 24 mois Essai multicentriqu contrôlé ouvert de phase 2 sur 3 an US03 study : efficacité et tolérance à long terme deferasirox Smd faible risque 173 pts 45 centers US Canada : enrolled in the 1-year core phase of the study Évaluation de l’efet du feferasirox sur la ferritinémie et LPI ( eleve si > 0,5μmol/l) Reduct ferrit à 3 et 12 mois Dim lpi à 3 mois 83 pts : 2-year extension phase. US03/E is an ongoing, Phase II, open-label, 3-year trial in pts with Low- or Int-1 IPSS-risk MDS. transfusional iron overload (serum ferritin µg/L and >20 units of RBC transfusions) et serum creatinine (SCr) < 2-fold the upper limit of normal (ULN). Initial deferasirox : 20 mg/kg/day, could be increased up to 40 mg/kg/day based on tolerability and response criteria. Serum ferritin creatinine monthly. 83 pts entered the extension study; mean age 68 years (range 21–90) 41 men and 42 women. IPSS risk groups Low in 23 (28%) pts Int-1 in 60 (72%). Mean serum ferritin level at the beginning of the extension phase 2496 µg/L (range 546–7770); mean lifetime number of transfusions was 83.6 (range 20–364) mean duration of transfusion therapy was 4.6 (2–12) years. 18 (22%) pts growth factors (8 darbepoetin, 5 G-CSF, 4 epoetin alpha and 1 tranexamic acid), and 13 pts MDS specific therapies (5 decitabine, 4 azacitidine, 3 lenalidomide, and 1 hydroxyurea). The calculated creatinine clearance at extension study entry was normal (>80 mL/min) in 20 (25%) pts and abnormal in 59 (75%), including mild renal insufficiency (51–80 mL/min) in 41 (52%) pts, moderate (30–50 mL/min) in 16 (20%) and severe in 2 (3%). Two-year efficacy results: 54 pts completed 2 years of treatment (1 year in the core and one year in the extension portion of the study). Over 24 months, mean dose deferasirox:22.8 mg/kg/day , mean transfusion rate: 4 units/month. Serum ferritin results available from 50 pts who have received deferasirox for 100 weeks mean serum ferritin level decreased significantly from study baseline: 3002 to 2069 µg/L at 100 weeks ( =933 µg/L; P<0.001, signed rank test). Six (7%) pts experienced hematological improvement according to IWG 2000 criteria. Three patientserythroid response (major, n=2; minor n=1); one minor response received MDS treatment with darbepoetin. Others major platelet response (n=1; not receiving MDS treatment), major neutrophil response (n=1; not receiving MDS treatment) , one combined major platelet and neutrophil response while receiving G-CSF and decitabine treatment. Safety:sur 83 pts, 35 (42%) discontinued : 8 (9.6%) abnormal laboratory values (increase creatinine 6, thrombocytopenia 1, and neutropenia and thrombocytopenia 1), 8 (9.6%) adverse events (gastrointestinal symptoms 3, Clostridium dificile infection 1, renal dysfunction 1, cardiac symptoms 1, unknown 1), 11 (13.2%) serious AEs with an outcome of death (none of the deaths were related to deferasirox) and 8 (9.6%) MDS progression/AML. Of 67 pts normal baseline SCr, 24 (30%) an increase in SCr values above the ULN on at least two occasions (3.0 mg/dL max SCr). Of 16 pts with abnormal baseline SCr, one ncrease to above the ULN at least two occasions. New onset of grades 3 and 4 thrombocytopenia and neutropenia occurred in 15 (18%) and 29 (35%) pts, respectively. Conclusions: In pts with lower-risk MDS and iron overload, deferasirox significantly reduced serum ferritin over 2 years. Deferasirox was generally well tolerated over 2 years. List et al ,ASH 2009, Abstract 3829 29

30 Déférasirox : étude US 03 EI : augmentation de la créatinine, trouble digestifs EIG > 5% de patients 10 20 30 40 50 60 8 21 44 5 7 Distension Abdominale Douleur Abdominale Diarrhée Dyspepsie Nausée Vomissements Augmentation créatinine Anorexie Rash Effets secondaires 35 patients sur 85 ont arrêtés le traitement (causes : décès : 11, effets indésirables : 7, anomalies biologiques : 8); 24 patients sur 67 ont eu une augmentation de la créatine supérieure à la normale au moins à 2 reprises List et al Abstract 3829, ASH 2009 30

31 Les recommandations Bénéfice surtout pour les faibles risques
Des recommandations sur…ont été rédigées par… Nous allons voir ici l’actualisation 2008 du GFM 31

32 Recommandations du GFM
Critères d’initiation d’un traitement : - ferritine >1000 μg/l - et/ou + de 20 culots globulaires Population visée SMD de bon pronostic IPSS élevé si projet thérapeutique susceptible d’améliorer le cours de la maladie Bon pronostic : ipss faible ou int 1 Actuellement, le traitement chélateur du fer peut être effectuésoit par voie parentérale par la deferoxamine (Desféral),traitement de référence, soit par voie orale par le deferasirox (Exjade) ou la deferiprone (Ferriprox, ce dernier agent n’ayantoutefois pas l’AMM dans cette indication). Consensus GFM actualisation 2008 32 32

33 Recommandations du GFM
Durée : tant que surcharge fer persiste sauf si pronostic devient défavorable ou comorbidités majeures Traitement chélateurs : Déféroxamine (référence) Déférasirox ou défériprone si intolérance ou CI déféroxamine Consensus GFM actualisation 2008

34 Surveillance Ferritinémie / 3mois si transfusion régulière
Fonction cardiaque et hépatique IRM cardiaque et hépatique Surveillance tolérance du traitement chélateur Il est conseillé de surveiller régulièrement la surcharge en fer Evaluation de la surcharge en fer : ferritine sérique au diagnostic et /3 mois; IRM hépatique et cardiaque régulièrement; Biopsie hépatique contre indiquée IRM hépatique et cardiaque (avec mesure du T2*) méritent d’être plus régulièrement effectuées dans cette indication, selon des protocoles d’examen bien définis . biopsie hépatique contre indiquée, risques de saignement (thrombopénie,thrombopathie…). Il est suggéré, chez les patients régulièrement transfusés, de suivre le taux de ferritinémie tous les trois mois environ et de débuter un traitement chélateur du fer pour une ferritinémie superieure à ng/ml et ayant reçu plus de 20 concentrès erythrocytaires. traitement est indiqué pour les patients ayant un relativement bon pronostic, c’est à dire un IPSS faible ou intermédiaire I, ou qui ont un IPSS plus élevé mais qui pourront bénéficier d’un traitement susceptible d’améliorer le cours de lamaladie comme une allogreffe une chimiothérapie ou un agent Hypométhylant traitement à poursuivre tant que la surcharge en fer persiste sauf si le pronostic devient défavorable. ou si unecomorbidité majeure se surajoute, limitant l’espérance de vie dupatient. Tenir compte du rythme transfusionnel ( carnet de transfusion patient) Troubles cardio < 100 cgr Trouble hep>24 cgr déférasirox : urée créat, ferritine TGO TGP BILI transa GGT, protéinurie Consensus GFM actualisation 2008 34

35 Conclusion Surcharge en fer délétère surtout dans les syndromes myélodysplasiques de faible risque Effet bénéfique de la chélation du fer  impact sur la survie (mais pas d’étude randomisée pour le démontrer) Efficacité et bonne tolérance du déférasirox nécessité de mener des études prospectives à grande échelle Arguments basés sur Etudes rétrospectives Patients smd : âgés, avec comorbidité , transf la, donc impact de la surc en fer dificile à évaluer Dans les faibles risques le but c’est diminuer les cytopénie sutout anémie La plupart des faibles risques nécessitent des transfusions Le benef de la chel en fer nes t avalue que sur petites séries 35 35

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