Rencontres de Giens 2010 Table ronde N°2 Les méthodes adaptatives: quand et comment les utiliser dans les essais cliniques ? Coordinateur : M. Vray.

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1 Rencontres de Giens Table ronde N°2 Les méthodes adaptatives: quand et comment les utiliser dans les essais cliniques ? Coordinateur : M. Vray Modérateurs : B. Lecocq, R. Porcher Participants : A. d’Andon, F. Bassompierre, C. Belorgey, J. Bénichou, G. Berdeaux, L. Bergougnoux , P. Bilbault, J.M. Béhier, O. Chassany, C. Funck Brentano, M. Gersberg, C. Labreveux, C.  Lassale, C.  Lebbé, V. Lévy, F. Montestruc, C. Morgan, G.  Nachbaur, B.  Palestro, X. Paoletti , A. Raison, L. Spiess, N. Strub, C. Vitzling

2 Définition Méthode adaptative
V. Dragalin, PhRMA Adaptive Designs Working Group, 2006 Méthode adaptative Utilise les données accumulées dans l’essai pour éventuellement en modifier certains aspects Sans compromettre la validité et l’intégrité de l’essai Validité Inférence statistique correcte (test et estimation) Garantir la cohérence entre les différentes phases de l’essai Minimiser les biais opérationnels Intégrité Acceptabilité des résultats par la communauté scientifique Prévoir autant que possible les adaptations à l’avance Maintien de la confidentialité des données

3 Principaux types d’essais
Type d’essai adaptatif Adaptations Essai séquentiel par groupe Arrêt précoce de l’étude Réévaluation du nombre de sujets (en aveugle – variance, autres paramètres de nuisance ...) Augmentation de la taille d’échantillon Phase 1 escalade de doses CRM (Continual Reassment Method) Choix de la prochaine dose Phase 1-2 intégrés Phase 2 recherche de dose adaptative Changement du ratio de randomisation Réévaluation du nombre de sujets (unblinded – based on efficacy) Enrichissement de la population Modification des critères d’inclusion, de la population d’analyse  sous-groupe Essais combinés phases 2-3 (ex -seamless) Sélection de la dose

4 Exemple 1 * Essai multicentique, randomisé en double aveugle, évaluant l’effet de A vs B sur la baisse de la PAS des 24h à 4 semaines Population: Ostéoarthrite, age ≥ 50 ans, HTA Planification α = (unilatéral), puissance 80%, différence cliniquement pertinente Δ = 2 mmHg Ecart-type σ = ??? mmHg White et al (2002): 9 mmHg observé (mais population légèrement différente) Sowers et al (2005): essai planifié avec 7.5 mmHg, mais valeur observée 12 mmHg (à 6 semaines) Autre études avec le même critère dans des populations différentes: jusqu’à 14 mmHg Statistical analysis   An initial sample size of 510 patients per treatment arm (total 1020 patients) was calculated based on estimations of standard deviations for the primary endpoint (~11 mmHg) taken from those seen in a published ABPM study [8] and in internal Novartis ABPM studies. However, because the standard deviation of ABPM data was subject to some uncertainty, following an internal pilot study, a prespecified blinded interim sample size review was conducted after 600 patients had completed the study. Sample size reviews are used when the variance is not known at the start of the study [20] and they allow the study to be powered appropriately, thereby limiting the number of patients who might be exposed to treatment unnecessarily. The interim sample size review was performed on all data treated as one sample and treatment remained blinded. A standard deviation of 8.33 mmHg was observed at the time of the sample size review and, based on this, a 2-mmHg difference could be detected with 274 patients per group at 80% power and 5% significance. By the time the revised sample size calculation was known, 787 patients had been randomized and recruitment was stopped. This sample size gave a posthoc power of 91%. The type I error rate was not inflated by the sample size reestimation. The sample size review had no other impact on the study conduct and the blinding of treatments was not broken. s 7.5 9 12 14 N 442 636 1130 1538 * MacDonald et al. (2008) J Hypertension 26, pp 1695 Thanks to Karine Lheritier, Marianne Notter, and Tim Friede 4 4

5 Exemple 1 Essai fixe: 1020 patients
Réévaluation en aveugle du nb de sujets planifiée après inclusion de 600 patients Estimation en aveugle de l’écart-type: 8.33 mmHg Nombre de sujets recalculé: 550 patients 787 patients déjà inclus Décision d’arrêt des inclusions Analyse finale: démonstration de l’effet Puissance post-hoc 91% (vs 80% planifiée au départ) Pas d’inflation du risque d’erreur de type I Pas d’autre impact sur la conduite de l’essai et le maintien de l’aveugle 5 5

6 Exemple 2 STAGE 1 STAGE 2 Product A dose 1 Product A dose 2
Placebo Product Y Product X Product A dose I Product A dose II Dose Ranging period screening Interim Analysis Efficacy and Safety assessment STAGE 2 STAGE 1

7 Pourquoi ? Obtenir la même information qu’un essai « classique », avec une meilleure efficacité Augmenter la probabilité d’atteindre l’objectif de l’essai Améliorer la connaissance d’un traitement Guidance for Industry Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics, FDA, 2010

8 Avantages / inconvénients
Raccourcit les délais de développement Nécessité d’un recours à un statisticien expert Attractivité Logistique (sauf phase 1) Difficulté de dégager d’autres caractéristiques générales Avantages / inconvénients spécifiques selon les objectifs / phase de développement

9 Phase 1 Méthode : (modified) CRM vs 3+3 (standard) Avantages
Meilleure estimation de la dose maximale tolérée Attribution plus rapide de la bonne dose Moins de patients exposés à des doses toxiques (ou inefficaces) Limites, difficultés Sensibilité plus grande aux erreurs de mesure de la toxicité (ex: cancéro) Sensibilité à toxicité observée à la 1ère dose Recommendation ++

10 Phase 1-2 Avantages Limites Recommendation
Evaluation tolérance et efficacité Moins de risque d’éliminer des doses intéressantes Limites Recul insuffisant si toxicités tardives Recommendation Risqué pour molécule peu connue Plutôt pour une monothérapie

11 Phase 2 Essai d’efficacité précoce et exploratoire Avantages Limites
Recherche de dose Essais de priorisation: traditionnellement traités dans des essais séparés Avantages Moins de patients OU exploration possible d’un plus grand nombre de doses (mm nb de patients) Plus de patients traités à la bonne dose Limites Logistique importante Complexité Non applicable quand le critère de réponse est tardif Recommendation ++ Pas de risque majeur identifié

12 Phases 2(b)-3 combinées Avantages Inconvénients
Permet de lever une incertitude (dose, variabilité, …) Gain en termes de temps (< 2+3), suivi de patient, nombre de patients traités à la bonne dose, rythme soutenu des inclusions Possibilité d’étudier (encore) la tolérance aux différentes doses Planification approfondie (scénarios, simulations)  planification plus soignée Inconvénients Logistique TRES lourde: planification « intensive », négociation avec autorités, produit, formation, … Manque de recul entre les deux phases Disposer des prérequis pré-cliniques Critère de substitution valide

13 Phases 2(b)-3 combinées Pas toujours de bénéfice en termes de nombre de patients Peu adapté si trop d’inconnues Risque de « perdre » le côté confirmatoire Autorités  renvoi à de nouvelles phases 2 Se justifie si raison valable d’accélérer le processus Besoin thérapeutique Acceptable par les autorités (FDA, EMA, Afssaps) Si le choix de l’approche est étayé dans le dossier Caractère adaptatif et adaptations pré-spécifiés Méthodologie rigoureuse

14 Phase 3 Comparaison adaptative de stratégies  idem 2-3
Réévaluation du nombre de sujets Sans levée d’aveugle  Pas de problème particulier Avec levée d’aveugle  Beaucoup plus discuté Pas d’intérêt évident vs essai séquentiel par groupe Néanmoins peut être accepté au cas par cas Sélection d’un sous-groupe (enrichissement) Débat selon que ce soit pré-spécifié ou non Pré-spécifié : pas de difficulté particulière Non pré-spécifié Rationnel extérieur à l’essai Recommandation de spécifier la méthodologie d’adaptation avant l’analyse des données

15 Logistique Produits Données Réunions Planification
Forme galénique « flexible », forme commerciale Approvisionnement, stocks, … Données Disponibilité rapide de données valides (gel de base) Flux sécurisés +++ Réunions Agences Comités de l’essai Formation des investigateurs Equipes internes, CRO, … Planification Nombreux scénarios  simulations numériques intensives Prévoir les adaptations pour chaque scénario

16 Intervenants Promoteur IDMC Autorités Charte Données via
statisticien indépendant Délégation de la décision? IDMC Résultats Charte Non recommandé A été prévu en pratique Risque de requalification de l’essai Pas de jurisprudence Rôle accru Recommandations: Résultats/charte (scénarios) + sécurité + autres Autorités Recommandation

17 Risques Pour l’essai Pour le patient Réglementaire Moyens
Mise en jeu de l’intégrité de l’étude Requalification confirmatoire  exploratoire Pour le patient Plutôt moindres (ph1, ph2) Possible manque de recul (ph1-2, ph2-3) Patients suivis plus longtemps dans l’essai (ph2-3) Réglementaire Réticences des agences à autoriser la phase 2 (ou 3) sans les données de phase 1 (ou 2) Moyens Garantir les moyens pour assurer la logistique et conduire l’essai au terme de toute adaptation prévue

18 Conclusion Méthodologie séduisante
Accepté par les autorités: pas de contre-indication a priori Mesurer les contraintes avant de se lancer Importance de la pré-planification Prix à payer? Financier: logistique Nombre de patients pas toujours inférieur Risques Nécessité d’étayer le choix d’un essai adaptatif Nécessité de démontrer l’intégrité de l’essai Anticipation et rigueur (planification + exécution) « N’ayez pas peur »