Pr Ch RABAUD, Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy SFLS, Strasbourg le 12/10/2007 Maintenir lefficacité des traitements ARV à long terme.

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1 Pr Ch RABAUD, Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy SFLS, Strasbourg le 12/10/2007 Maintenir lefficacité des traitements ARV à long terme

2 AZT/3TC+IDV : 33 patients ayant préalablement reçu AZT Résultats à 6 ans (ITT) 53% (16/30) <500 c/mL 47% (14/30) <50 c/mL Merck 035 n = 3332323131313033 Gulick R, et al. AIDS. 2003; 17:2345-2349. 14 / 33 (42%) des patients avec au moins un évènement de néphrolithiase

3 ABT 720: d4T/3TC + LPV/r BID – Patients naïfs Résultats à 7 ans Murphy R, et al. EACS 2005. Abstract P7.9/3. Weeks n = 100 86 72 63 62 95 59 0 20 40 60 80 100 060120180240300360 Patients With HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) ITT (NC = F) Observed

4 4 th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention July 22-25, 2007 Sydney, Australia Poster WEPEB030 Tolérance et dEfficacité à 3 ans de l Emtricitabine (FTC)/Tenofovir DF (TDF) + Efavirenz (EFV) comparé à la Zidovudine/Lamivudine (AZT/3TC) + EFV chez des patients naïfs JR Arribas, 1 AL Pozniak, 2 JE Gallant, 3 E DeJesus, 4 R Campo, 5 SS Chen, 6 D McColl, 6 AK Cheng, 6 and J Enejosa 6 for the Study 934 Team 1 Univ Hosp La Paz, Madrid, Spain; 2 Chelsea & Westminster Hosp, London, UK; 3 Johns Hopkins Univ School of Medicine, Baltimore, MD, USA; 4 Orlando Immunology Center, Orlando, FL, USA; 5 Univ Miami, Miami, FL, USA; 6 Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA

5 Schéma de lEtude Patients naïfs (n=517) Randomisé 1:1 144 semaines Pas de limite de CD4 CV > 10.000 c/ml TDFQD FTCQD EfavirenzQD AZT/3TCBID EfavirenzQD EFV/FTC/TDF QD 144 semaines 96 Semaines Exclusion des 22 patients ayant des mutations aux INNTI à linclusion

6 Caracteristiques à linclusion FTC/TDF (n = 255)AZT/3TC (n = 254) Age a 3637 % Femmes14%13% % caucasiens56%61% % Noirs25%20% % Hispaniques15%16% ARN HIV (log 10 copies/mL) a 5.0 % ARN HIV > 100,00052%50% CD4+ (cells/mm 3 ) a 233241 % < 20042%41% % < 50 15% 11% Stade SIDA (%)4140 a. Valeurs médianes

7 Proportion de patients avec CV ARN-VIH < 400 c/mL (TLOVR) (n = 456) FTC/TDF AZT/3TC 71%* 58%* 8 16 3248 72 96 120 144 % R esponder 71%* 58%* P = 0.004 a Semaines 0 20 40 60 80 100 40 71%* 58%* 71%* 58%* % de répondeurs a. Test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié à partir des CD4 à inclusion b. 95% CI for the différence between treatments stratum weighted on baseline CD4 *IC 95 : (+4.2%, +21.6%) b

8 Développement de résistances génotypiques (mITT) Number of Pati ent s 0 2 7 00 6 10* 29 22 21 2* 13 13 19 0 5 10 15 20 25 30 35 AZT/3TC+ EFV (n=243) FTC/TDF+EFV (n=244) * p=0.02 b mITTpopulation excludespatients withbaselineNNRTI-Rmutations(n =22) a. b. Fishers Exact test Patientswithconfirmed >400copies/mLofHIV-1RNAbyWeek144orstudydiscontinuationwereanalyzed (PhenosenseGTAssay).TwoadditionalAZT/3TC+EFVpatientsrequiredresistanceanalysisbutfailed genotypingfortechnicalreasons. Genotype a Toutes résistances EFV-R M184V/I K65R TAMs Wild Type

9 Effets Indésirables conduisant à des arrêts de traitement jusquà S144 FTC/TDF (n = 257)AZT/3TC (n = 254) Tous effets indésirables a 13 (5%) b 29 (11%) b Effets indésirables Anémie/ Hgb014 (6%) Fatigue05 (2%) Nausée1 (< 1%)4 (2%) Rash4 (2%)1 (< 1%) Insomnie2 (1%)0 Vomissement02 (< 1%) Neutropenie02 (< 1%) a. Rapporté dans au moins 1 patient dans chaque bras; patients peuvent avoir > 1 effets indésirables b. p = 0.01 pour le comparaison entre les bras en utilisant le test exact de Fisher

10 Créatininémie et Phosphatémie jusquà S144 Grade de Toxicité Maximum Confirmé (mg/dL) a FTC/TDF (n = 257)AZT/3TC (n = 254) Créatininémie 1 (> 1.5 – 2.0)1 (< 1%)0 2 (2.1 – 3.0)02 (< 1%) 3 (3.1 – 6.0)00 4 (> 6.0)00 Phosphatémie 1 (2.0 – 2.2)00 2 (1.5 – 1.9)1 (< 1%)2 (< 1%) 3 (1.0 – 1.4)00 4 (<1.0)00 a. Grade de toxicité confirmé = 2 visites consécutives

11 Variation moyenne par rapport à linclusion du taux de Cholestérol total M e an Change from Baseline (mg/dL ) -20 0 20 40 60 80 100 -20 0 20 40 60 80 100 1632 48 72 96 120 144 Semaines Inclusion (mg/dL) TDF/FTC : 165 AZT/3TC : 161 p=0.005 a +36 +24 FTC/TDF+EFV n=227217205170166160157 AZT/3TC+EFVn=221195 178152140132125 a.WilcoxonRankSumtest FTC/TDF AZT/3TC Variation moyenne/inclusion (mg/dL)

12 Variation moyenne par rapport à linclusion du taux de Triglycérides M e an C h a ng e fro m Baseline (mg/dL) Variation moyenne/inclusion (mg/dL) -20 0 20 40 60 80 100 -20 0 20 40 60 80 100 + 4 1632 48 72 96 120 144 a FTC/TDF+EFVn=227217205170166160157 AZT/3TC+EFVn=221195178152140132125 a.WilcoxonRankSumtest FTC/TDF AZT/3TC Inclusion (mg/dL) p=0.047 +36 Semaines TDF/FTC : 149 AZT/3TC : 141

13 Masse grasse totale médiane des membres (IQR) jusquà S144 pour les patients avec données dès S48 48 96 144 FTC/TDF+EFV514948 AZT/3TC+EFV4438 Kilogr a m s $ 0 2 4 6 8 10 12 14 a.WilcoxonRankSumtestforcomparison between treatmentarms b.WilcoxonSignedRanktestfor changefrom Week48 withintreatment FTC/TDF 48 96 144 V514948 4944 Kilogr a m s,$ $ $ 0 2 4 6 8 10 12 14 a.WilcoxonRankSumtestforcomparison between treatmentarms b.WilcoxonSignedRanktestfor changefro48 withintreatment AZT/3TC Kilogrammes * P=0.035 a + P<0.001 a 7.4* 6.0* 5.5 + + 8.1 8.3 + P<0.001 b Semaines 4.9 +

14 Conclusions Le bras FTC/TDF+EFV est associé à une efficacité virologique (ARN-VIH < 400 c/mL) significativement supérieure –Significativement moins de M184V/I dans le bras FTC/TDF+EFV –Pas démergence de K65R Aucun arrêt de traitement pour effet indésirable rénal FTC/TDF+EFV est associé à une élévation significativement plus faible des taux de cholesterol total et triglycerides Diminution significative de la masse grasse des membres dans le bras AZT/3TC+EFV et augmentation significative dans le bras FTC/TDF+EFV chez les patients avec des données à S96 et S144

15 4 th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention July 22-25, 2007 Sydney, Australia Poster WEPEB030 Tolérance et dEfficacité à 6 ans du Ténofovir (TDF) Associé à la Lamivudine (3TC) et lEfavirenz (EFV) chez les Patients Naïfs JVR Madruga, 1 I Cassetti, 2 E Koenig, 3 A Etzel, 4 Y Zhou, 5 AK Cheng, 5 and J Enejosa 5 for the 903E Study Team 1 Centro de Referencia e Treinamento DST/AIDS, Sao Paulo, Brazil; 2 Fundacion Centro Estudios Infectologicos, Buenos Aires, Argentina; 3 Instituto Dominicano de Estudios Virologicos, Santo Domingo, Dominican Republic; 4 Hospital Guilherme Álvaro, Santos, Brazil; 5 Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA

16 Schéma de létude Inclusion : CV ARN VIH > 5,000 copies/mL (c/mL) Sans anomalie biologique ou clinique significative n = 85

17 Caractéristiques des patients à linclusion TDF+3TC+EFV (n = 86) Moyenne ± DS Age en années (écart)33 ± 7 (19 à 51) Hommes62% Race Blancs Noirs Autres 70% 12% 18% Moyenne ± DS ARN-VIH en log 10 c/mL (écart) 4.86 ± 0.6 (3.12 à 6.45) Moyenne ± DS nombre de CD4/mm 3 (écart) 299 ± 188 (6 à 838) Durée médiane dexposition au TDF (écart): 296 semaines (156 à 307)

18 A 6 ans 12/86 (14%) patients ont arrêtés létude avant la 6ème année (semaine 288) –1 patient a arrêté à cause deffets indésirables (augmentation asymptomatique des amylase/lipase sériques) –3 patients ont eu un échec virologique –2 patientes ont arrêté pour cause de grossesse –6 patients ont soit retiré leur consentement, soit était non- observant ou ont été perdus de vue Aucun patient na développé de syndrome de Fanconi Aucun patient na arrêté en raison danomalies rénales

19 Proportion de CV < 400 c/mL à 6 ans (M=F) 83% N=86 1 2 3 4 5 6 % w i t h H I V R N A < 4 0 0 c / m L 0 20 40 60 80 100 TDF+3TC+EFV 83% N=86 1 2 3 4 5 6 % w i t h H I V R N A < 4 0 0 c / m L 0 20 40 60 80 100 TDF+3TC+EFV Années % CV ARN-VIH < 400 c/mL 89 %

20 Proportion de CV < 50 c/mL à 6 ans (M=F) % CV ARN-VIH < 400 c/mL 80% N=86 1 2 3 4 5 6 % w i t h H I V R N A < 5 0 c / m L 0 20 40 60 80 100 TDF+3TC+EFV 1 2 3 4 5 6 % w i t h H I V R N A < 5 0 c / m L 0 20 40 60 80 100 TDF+3TC+EFV Années 87 %

21 Variation moyenne par rapport à inclusion des CD4 à 6 ans (M=Exclus) Variation moyenne en Cel/mm 3 +413 12 3 45 6 Mea n Change in c e l l s / m m 3 N = 858584827773 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 TDF+3TC+EFV +413 12 3 45 6 Mea n Change in c e l l s / m m 3 858584827773 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 TDF+3TC+EFV Années 155

22 Résistance 3 patients ont arrêté pour échec virologique –2 génotypes Sauvage –1 T69N, M184V, K103N à Semaine 240 –Aucune K65R

23 Phosphatémie jusquà 6 ans Grade Maximum de Toxicité Confirmée (mg/dL) a TDF+3TC+EFV (n = 86) 1 (2.0-<2.2)0 2 (1.5-1.9)0 3 (1.0-1.4)0 4 (<1.0)0 a. Grade de toxicité confirmée = 2 visites consécutives

24 Taux de Filtration Glomérulaire Médian (IQR) calculé par Cockcroft-Gault (mL/min) et MDRD (mL/min/1.73m 2 ) jusquà 6 ans G L O M E R U L A R F I L T R A T I O N R A T E BL163248648096120144168192216240264288 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 SEMAINES 128mL/min 117mL/min/1.73m 2 Taux de Filtration Glomérulaire Inclusion; CG: 116 mL/min; MDRD 112 mL/min/1,73m² MDRD en mL/min/1,73m² Cockroft-Gault en mL/min

25 Variation moyenne en % par rapport à linclusion de la DMO du Rachis et de la Hanche -> 6 ans Variation en % de la DMO par rapport à linclusion a. p<0.05 pour la variation / inclusion en utilisant le test « Wilcoxon Signed Rank » BL24487296120144168192216240264288 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 Rachis Hi Weeks Percent Ch ang e fr o m Ba selin e in B one Mineral De nsi t y BL2448729612014416819221624026428 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 Hanche Semaines Percent Ch ang e fr o m Ba selin e in B one Mineral De nsi t y Rachis:n=86 8180 767469 Hanche:n=868586 81 80767370 -1.7% a -3.3% a 5 patients ont eu des fractures, toutes dûes à des traumatismes et aucune liées au TDF

26 Masse grasse totale des membres, médiane (IQR) ; années 2 à 6 a. p=0.04 pour la variation à partir de la seconde année en utilisant le test « Wilcoxon Signed Rank » 7.7 12 3 4 56 TDF+3TC+EFV N = 69 656158 Me d i a n L i m b Fa t i n K g 6.7 0 2 4 6 8 10 12 TDF+3TC+EFV 0 2 4 6 8 10 12 TDF+3TC+EFV 7.7 12 3 4 56 Années TDF+3TC+EFV69 656158 Me d i a n L i m b Fa t i n K g 6.7 0 2 4 6 8 10 12 TDF+3TC+EFV 0 2 4 6 8 10 12 TDF+3TC+EFV a Masse grasse médiane en Kg

27 Masse grasse totale des membres

28 Conclusions Pendant 6 ans de thérapie chez les patients naïfs de traitement antirétroviraux, TDF+3TC+EFV a démontré : Une efficacité antirétrovirale durable et soutenue Une augmentation continue du nombre de cellule CD4 Aucun arrêt de traitement pour effets indésirable rénal Une augmentation significative de la masse grasse des membres de la 2 nde à la 6 ème année Aucune preuve deffets délétère sur los