46 Mécanismes de la transmission VIH mère-enfant (1) Selon la date de la transmission (1) Etude rétrospective de 59 couples mère/enfant - 36 sans transmission.

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1 46 Mécanismes de la transmission VIH mère-enfant (1) Selon la date de la transmission (1) Etude rétrospective de 59 couples mère/enfant sans transmission du VIH avec transmission : in utero (n = 14), intra-partum (n = 9)  Etude de la variabilité génétique par la méthode des hétéroduplex (gène env) chez l’enfant : à la 1re PCR positive et à S chez la mère : pendant la grossesse et à l’accouchement Résultats : Diversité virale importante à l’accouchement chez 78% des mères transmettrices Homogénéité virale chez 74% des enfants infectés, avec le plus souvent un virus majoritaire è Confirmation de la transmission homogène d’un seul virus La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après R Dickover, Los Angeles, USA, abstr. 181, actualisé

2 47 Mécanismes de la transmission VIH mère-enfant (2) Selon la date de la transmission (2) Résultats (suite): - diversité des virus maternels significativement plus faible en cas de transmission (p = 0,05) - association entre une variabilité maternelle faible et une transmission in utero (p = 0,04) - influence de la date de transmission sur la nature des virus transmis Transmission d’un seul virus majoritaire Transmission d’un seul virus minoritaire Transmission de plusieurs virus Transmission in utero (n = 14) 8 (57%) 2 (14%) 4 (29%) Transmission intra-partum (n = 9) 1 (11%) 6 (67%) 2 (22%) Les mécanismes de la transmission périnatale est un processus complexe qui reste encore mal compris. Deux hypothèses peuvent être avancées : la première repose sur une transmission sélective d’un seul variant minoritaire ; la seconde consiste dans une transmission aléatoire, soit de plusieurs virus ; soit d’un seul virus mais dans ce cas majoritaire. La plupart des études précédentes ont révélé une transmission d’une population homogène de la mère à l’enfant, cette population maternelle transmise étant soit minoritaire, soit majoritaire. Cette étude portant sur les virus de 59 couples mères-enfants (23 cas de transmission et 36 cas de non-transmission) caractérise le type de virus transmis et les éventuelles différences de cette transmission selon le moment de cette transmission, in utero ou en intra-partum. Le moment de la transmission était déterminée rétrospectivement en fonction de la date où la PCR et/ou la culture étaient retrouvées positives chez l’enfant. La méthode utilisée était celle des hétéroduplex permettant de mesurer à la fois le nombre et la divergence des variants. Malgré une grande variabilité des virus maternels à l’accouchement (78% des femmes transmettrices), 74% des enfants étaient infectés par un seul virus, confirmant l’homogénéité de la transmission. Les mères transmettrices avaient, à l’accouchement, une diversité de leur population virale significativement plus faible que les mères non transmettrices. Les mères ayant transmis in utero présentaient significativement (p = 0,025) une plus faible diversité de leur population virale au niveau du gène env que les mères ayant transmis pendant l’accouchement. Les virus transmis in utero étaient plus fréquemment un ou plusieurs virus majoritaires alors que ceux transmis en intra-partum étaient en général minoritaires. Ces données indiquent que différentes pressions de sélection peuvent intervenir dans la nature des virus transmis, selon le moment de la transmission. è La nature des virus transmis est différente selon le moment de la transmission La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après R Dickover, Los Angeles, USA, abstr. 181, actualisé

3 Mécanismes de la transmission VIH mère-enfant (3) Rôle du placenta
48 Mécanismes de la transmission VIH mère-enfant (3) Rôle du placenta Objectif: déterminer le rôle du placenta dans la prévention de la transmission verticale Etude comparative de 29 placentas (transmissions: n = 5 ; pas de transmission: n = 13 ; pas d’infection maternelle: n = 6 ; avortements: n = 5) Transmission du VIH Avortement spontané Protection contre le VIH Grossesse à terme Milieu Th1 Ratio CXCR4/CCR5 faible Milieu Th2 Ratio CXCR4/CCR5 élevé Placenta Transmission Pas de transmission Femmes non infectées La transmission s’effectuant le plus souvent tardivement à l’accouchement, le placenta pourrait jouer un rôle de protection. Cette hypothèse est étayée par les résultats d’une étude comparative où les placentas des femmes n’ayant pas transmis d’infection, comme ceux des femmes non infectées présentent un environnement immunologique de type Th2 avec une forte expression du TNFa et de l’IL-10 ainsi qu’un rapport élevé des ARNm CXCR4/CCR5. A l’opposé, au niveau des placentas des femmes transmettrices, le milieu est de type Th1 avec un faible rapport CXCR4/CCR5. La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après B.K Patterson, Chicago, USA, abstr. 183, actualisé

4 49 Mécanismes de la transmission VIH mère-enfant (4) Allaitement maternel vs allaitement artificiel (1) Objectif: déterminer la fréquence et le délai de transmission du VIH en cas d’allaitement Analyser la mortalité en fonction de l’allaitement (maternel ou artificiel) Etude randomisée, multicentrique, de 425 femmes (Nairobi) en : Analyse virologique à S6, M3 et tous les 3 mois jusqu’à M24 dans le sang chez la mère et l’enfant et dans le lait Suivi du développement de l’enfant, de la morbidité et de la mortalité jusqu’à M24 La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après R Nduati, Nairobi, Kenya, abstr.S13, actualisé

5 50 Mécanismes de la transmission VIH mère-enfant Allaitement maternel versus allaitement artificiel (2) Résultats: comparaison des 2 types d’allaitement à M24 en termes de probabilité d ’infection, de décès et de survie sans infection (%) L’allaitement est responsable de 14 à 29% d’infection chez l’enfant selon que la contamination maternelle survient avant ou après l’accouchement. Une étude réalisée à Nairobi sur 425 femmes compare l’allaitement maternel à l’allaitement artificiel. Les caractéristiques maternelles à l ’accouchement ne sont pas différentes entre les deux groupes. A deux ans, le risque d’infection est significativement plus faible dans le groupe allaitement artificiel par rapport au groupe allaitement maternel. En revanche, la probabilité de décès à 2 ans n’est pas significativement différente. Il existe seulement une mortalité plus importante pendant les 6 premiers mois dans le groupe allaitement maternel. Si on considère le taux de survie sans infection, il est plus faible en cas d’allaitement maternel. La transmission par l’allaitement n’est pas linéaire et survient dans 75% des cas infectés dans les 6 premiers mois alors que la durée moyenne de l’allaitement, dans cette étude, est de 17 mois.  L’allaitement artificiel réduit de 44% la transmission et augmente significativement le taux de survie sans infection La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après R Nduati, Nairobi, Kenya, abstr.S13, actualisé

6 51   Mécanismes de la transmission VIH mère-enfant (6) Influence de la durée de la rupture des membranes Objectif: évaluer la relation entre la durée de la rupture des membranes et la transmission verticale - Méta-analyse à partir de 15 études réalisées sur au moins 100 couples mère/enfant : étude sur 7676 accouchements (exclusion des césariennes avant rupture, n = 857) - Analyse multivariée ajustée sur le % des CD4, le mode d’accouchement, l’existence ou non d’un traitement antirétroviral préventif, le poids de naissance Résultats : - augmentation linéaire significative (p < 0,01) du risque de transmission en fonction de la durée de la rupture (RR = 1,02 à chaque heure supplémentaire) - augmentation significative du risque chez les femmes au stade sida Cette méta-analyse démontre clairement l’augmentation du risque de transmission de l’infection à VIH en fonction de la durée de la rupture des membranes, avec un risque surajouté en cas de stade sida chez la mère. Dans cette étude, l’intervention du niveau de la charge virale n’a pas été prise en compte dans les covariables. Il serait pourtant intéressant, pour la conduite à tenir, de savoir si le risque de transmission induit par la durée de la rupture des membranes est indépendant ou non de la charge virale maternelle. Dans cette analyse multivariée, l’existence ou non d’un traitement antirétroviral préventif n’est pas un facteur de risque supplémentaire. Cependant, l’importance relative de la durée de la rupture des membranes par rapport au traitement antirétroviral préventif reste à définir. La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après J Read, Bethesda, USA, abstr.659, actualisé

7 52   Mécanismes de la transmission VIH mère-enfant (7) Rôle protecteur de la réponse T helper spécifique Objectif: étude de la réponse T helper spécifique vis-à-vis de l’enveloppe du VIH mesurée dans le sang du cordon à la naissance: enfants infectés in utero (n = 9), enfants infectés en per- et post-partum (n = 8), enfants non infectés (n = 67) - fréquence de la réponse T helper selon l’existence ou non d’une infection chez l’enfant : * infection in utero 33% * infection per- et post-natale 0% * absence d’infection 41,8% - fréquence de l’infection postnatale chez les enfants allaités selon la réponse T helper: Réponse + Réponse - * infection in utero 2 (8%) 3 (9%) * infection postnatale (23%) p = 0,01 p = 0,02 Dans cette étude réalisée en Afrique du Sud, les auteurs démontrent  l’induction d’une réponse cellulaire spécifique (vis-à-vis d’un antigène env) de type T helper, dans le sang de cordon, chez les femmes infectées : 38,4% des femmes infectées présentent une réponse T helper spécifique contre 0% des femmes non infectées. Il existe une différence significative dans le pourcentage de réponse T helper à la naissance selon l’existence ou non d’une infection per- et post-partum. Cette réponse, une fois induite, se maintient à 6 mois chez les enfants infectés et les enfants non infectés (75% versus 56%, p = 0,63). Si on considère le pourcentage d’infections chez les enfants allaités selon l’existence ou non de la réponse T helper à la naissance, il n’existe pas de différence pour les infections in utero [2 cas (8%) versus 3 cas (9%)]. En revanche, il existe une différence significative pour les infections post-natales [0 cas versus 8 (23%) à 18 mois, p = 0,01]. Ainsi, les enfants exposés et non infectés in utero qui présentent une réponse T helper spécifique sembleraient être complètement protégés du risque de transmission post-natale par l’allaitement. è Effet protecteur de la réponse T helper spécifique sur l’exposition postnatale La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après L Kuhn, New York, USA, abstr. 702, actualisé

8 53   Prévention de la transmission mère-enfant  Résistance à la névirapine dans l’essai HIVNET-006 Objectif: déterminer la présence de mutations à la NVP chez la femme enceinte traitée - Sous-étude dans le groupe traité par la NVP : mères naïves de traitement (n =14), 1 dose de 200 mg de NVP pendant le travail - Prélèvements chez la mère : avant traitement et 6 semaines après l’accouchement - Détection de la résistance génotypique - Résultats : - aucune mutation à la NVP avant traitement - présence uniquement de la K103N chez 3/14 (21%), à S6 - 1/3 (33%) avec transmission - 2/12 (16%) sans transmission Cette étude démontre la possibilité d’induire une résistance aux INNTI avec une dose unique de NVP. Cependant, le faible effectif de cette étude ne permet pas de déterminer la réelle fréquence de cette résistance et l’influence de la résistance génotypique sur l’efficacité de la prophylaxie. Devant ces résultats, plusieurs questions se posent : de la même façon, les enfants infectés n’ont-ils pas développé des résistances à la NVP (résultats non présentés) ? Pendant combien de temps détecte-t-on la résistance à la NVP chez les mères ? Quel est l’impact de cette résistance sur la transmission virale pour les futures grossesses, surtout dans le contexte des pays en voie de développement ? è Sélection possible d’une résistance aux INNTI avec une dose unique de NVP La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après G Becker-Pergola, Baltimore, USA, abstr. 658

9 54 Mécanismes de la transmission sexuelle Charge virale génitale : rôle du cycle menstruel Objectif: évaluer le rôle du cycle menstruel sur la charge virale génitale Etude de 55 femmes. Pas de contraception orale CV plasmatique : 3,83 log. CV cellulaire : 0,43 PBMC/106 cellules 3 types de prélèvements au niveau du tractus génital féminin (lavage vaginal ; brosse endocervicale ; frottis endocervical ), effectués toutes les semaines, pendant 8 semaines (2 cycles) Résultats : - absence de corrélation entre la CV plasmatique et la CV génitale - augmentation significative de la CV génitale en phase lutéale tardive et pendant les menstruations (p < 0,05) - variation à la fois sur le virus libre et sur le nombre de cellules infectées Le cycle menstruel semble intervenir dans le niveau de la charge virale génitale. En effet, dans cette étude incluant 55 femmes infectées, la charge virale du tractus génital est significativement plus élevée au cours de la phase lutéale tardive et pendant les menstruations. Cette élévation est indépendante des autres infections ou inflammations locales et de la charge virale plasmatique. Deux femmes présentent un taux anormal de progestérone et six ont un cycle menstruel < à 24 jours ou > à 32 jours. L’analyse effectuée en excluant ces femmes montre des résultats identiques. Un effet hormonal spécifique sur la réplication du VIH dans ce compartiment reste encore à démontrer. La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après P.S Reichelderfer, Bethesda, USA, abstr. 184, actualisé

10 Conséquence de l’exposition au VIH chez les enfants non infectés
55 Conséquence de l’exposition au VIH chez les enfants non infectés Objectif: évaluer la maturation des lymphocytes T chez des enfants infectés ou non - Etude comparative de 3 groupes d’enfants : les enfants exposés et infectés, les enfants exposés mais non infectés et les enfants non exposés Résultats : - diminution plus importante du rapport lymphocytes naïfs/lymphocytes mémoires chez les enfants exposés non infectés comparés aux enfants non exposés (p = 0,02) - activation immune plus importante avec une augmentation significative des lymphocytes CD8+ (p < 0,001) chez les enfants exposés non infectés comparés aux enfants non exposés - résultats similaires quel que soit l’âge de l’enfant Cette étude italienne rapporte un défaut de maturation lymphocytaire T même si les enfants ne sont pas infectés. Trois groupes d’enfants sont comparés, les enfants exposés et infectés, les enfants exposés mais non infectés et les enfants non exposés. Les résultats montrent un rapport lymphocytes naïfs/lymphocytes mémoires diminué chez les enfants présentant une séroréversion, comparé aux enfants non exposés (p = 0,02). Il existe également une activation immune plus importante avec une augmentation significative des lymphocytes CD8+ (p < 0,001). Les mécanismes de l’exposition de ces enfants restent cependant à déterminer. On pourrait imaginer un passage de protéines solubles ou d’une charge virale extrêmement faible suffisant pour stimuler et altérer le système immunitaire sans entraîner d’infection. Il reste également à prendre en compte chez ces enfants le rôle possible du virus de l’hépatite C et celui de la zidovudine. è Défaut durable de la maturation thymique chez les enfants exposés et non infectés La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après A Vigano, Milan, Italie, abstr.182, actualisé

11 56 Effets des antirétroviraux administrés à la femme enceinte En termes de transmission et de tolérance Objectif: déterminer les effets des traitements ARV Analyse rétrospective (PACTG 367) sur 945 femmes entre 1998 et 1999 ayant une grossesse > 20 semaines Caractéristiques maternelles : CV médiane = 4,53 log avec 21% < 400 cp/ml; CD4 médian : 392/mm3 avec 18% < 200/ mm3 et 31% > 500/mm3 Résultats : Cette étude rétrospective observationnelle ne révèle pas d’augmentation de la prématurité ou du risque d’enfants à faible poids de naissance chez les femmes enceintes recevant un traitement avec IP. Le risque de transmission reste très faible, de l’ordre de 1%. Les limites d’une telle étude non randomisée doivent conduire à la prudence et à poursuivre la surveillance étroite des effets indésirables à court et à long terme. è Traitement avec IP chez la femme enceinte : transmission très faible (»1%), tolérance identique à celles des autres traitements La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après D Shapiro, Boston, USA, abstr. 664, actualisé

12 57 Effets des antirétroviraux chez les enfants exposés non infectés En termes de pathologies mitochondriales (1) Etude rétrospective sur les données de la cohorte WITS concernant les anomalies mitochondriales chez les enfants exposés non infectés (n = 1189) Reprise des données cliniques, virologiques, immunologiques et sur le développement neurologique à la naissance, puis à M1, M2, M4, M6, M9, M12 et M18 Classification des symptômes en rapport avec les anomalies mitochondriales: Classe 1 : Aucun symptôme Classe 2 : Signes ou symptômes et/ou données biologiques compatibles avec un dysfonctionnement mitochondrial, mais pas avec une pathologie mitochondriale Classe 3 : Signes ou symptômes et/ou données biologiques où un dysfonctionnement mitochondrial fait partie des diagnostics différentiels possibles Classe 4 : Signes ou symptômes et/ou données biologiques en rapport avec un dysfonctionnement mitochondrial La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après C Hanson, Houston, USA, abstr. 665 actualisé

13 58 Effets des antirétroviraux chez les enfants exposés non infectés En termes de pathologies mitochondriales (2) Résultats : 215/1189 (18%) des enfants présentent un ou plusieurs signes suspects sans aucun argument pour une pathologie mitochondriale 27 enfants sont dans la classe 2 (13 exposés à la ZDV, 13 non exposés, 1 exposition inconnue) 3 enfants sont dans la classe 3 (2 exposés à la ZDV, 1 non exposé) aucun enfant dans la classe 4 Les complications des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, les données rétrospectives obtenues à partir de plusieurs cohortes américaines sur les décès et le suivi des enfants exposés à ces médicaments ne retrouvent aucun cas d ’enfants présentant une pathologie mitochondriale certaine (classe 4). L’évaluation rétrospective sur ces données de la cohorte WITS ne révèle aucune pathologie mitochondriale (myopathie, cardiomyopathie, thrombocytopénie, pancytopénie, myocardite, péricardite, insuffisance rénale, acidose métabolique persistante, rétinite pigmentée), ni de dysfonctionnement clairement associé à l’exposition à la zidovudine. Les conclusions des auteurs restent cependant prudentes avec la mise en place dans la cohorte WITS d’un protocole prospectif standardisé comprenant des évaluations supplémentaires (analyses métaboliques, EMG, biopsie) (C. Hanson, Houston, USA, abstr. 665). Dans une autre enquête rétrospective réalisée à partir d’enfants décédés, un seul décès (74 jours après la naisance) dû à une cardiomégalie est survenu chez un enfant non infecté ayant été exposé à la zidovudine. Aucun enfant infecté n’a été exposé. Parmi les enfants dont l’infection était inconnue, un enfant exposé est décédé de causes multiples sans relation avec un dysfonctionnement mitochondrial (G. Birkhaed, New York, USA, abstr. 692). Ces résultats négatifs s’opposent aux cas observés en France chez qui la responsabilité des inhibiteurs nucléosidiques est très fortement suspectée. La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après C. Hanson, Houston, USA, abstr. 665 actualisé