Cohorte APROCO et troubles métaboliques (1)

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1 Cohorte APROCO et troubles métaboliques (1)
1158 patients : 47 centres participants M0 = début d’inhibiteur de protéase 2 périodes d'inclusion : 5/97-10/97 (P1) et 1/98-6/98 (P2) Etude de prévalence des troubles métaboliques à M20 (P1) et M12 (P2) n = 670 (68% de la cohorte) dont 41% naïfs d’antirétroviraux à M0 : évaluation clinique avec données anthropométriques questionnaire patient biologie : À jeun : glycémie, insulinémie, cholestérol, triglycérides 2 heures après charge en glucose : glycémie, insulinémie 1 L’étude concerne les troubles métaboliques dans la cohorte APROCO et la recherche des facteurs de risque de lipodystrophie ou d’anomalies glucidolipidiques. La cohorte ayant été constituée en deux périodes, la durée de suivi, au moment de l’enquête « troubles métaboliques » est différente selon la période d’inclusion. Les patients de la période I recevaient principalement de l’indinavir (56%) alors que ceux de la période II recevaient principalement du nelfinavir (54%). Tous les autres inhibiteurs de la protéase utilisés sont actuellement commercialisés et ont été prescrits dans une proportion importante et variable pendant les deux périodes. La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après M. Saves, Paris, France, poster 14

2 Cohorte APROCO et troubles métaboliques (2)
Globalement, un peu plus de 60% des patients étudiés 12 mois ou 20 mois après l’institution d’un traitement antirétroviral comportant un inhibiteur de protéase présentent des anomalies cliniques de redistribution des graisses. La prévalence des perturbations glucidiques et de l’hypertriglycéridémie (> 2,2 mmol/l) est significativement plus importante (respectivement p = 0,02 et 0,05) chez les patients évalués à M20 que chez ceux évalués à M12. La Lettre de l ’Infectiologue CROI 2000 – D’après. M. Saves, Paris, France, poster 14

3 Cohorte APROCO et troubles métaboliques (3)
Analyse multivariée: facteurs associés à la présence d’au moins un signe de lipodystrophie à M12 Les lipodystrophies sont retrouvées chez environ 60% des patients sous inhibiteurs de protéase. Les facteurs de risque identifiés en analyse multivariée sont un âge plus avancé, un index de masse corporelle élevé avant la mise sous inhibiteurs de protéase et une durée de traitement antirétroviral avant la mise sous inhibiteurs de protéase supérieure à 3 ans. Les autres facteurs étudiés ne sont pas associés à la survenue d’une lipodystrophie: sexe, durée de l’infection à VIH, CD4 et charge virale à M0, évolution des CD4 et de la charge virale à M1, statut naïf d’inhibiteurs de protéase ou prétraités à M0, type d’inhibiteur de protéase et autres antirétroviraux (INTI) prescrits à M0. De manière surprenante, les résultats observés à M12 ne sont pas retrouvés à M20, où l’analyse multivariée ne retrouve aucun des facteurs étudiés comme prédictifs de la lipodystrophie. *body mass index: index de masse corporelle La Lettre de l ’Infectiologue CROI 2000 – D’après. M. Saves, Paris, France, poster 14

4 Incidence des lipodystrophies après primo-infection traitée par HAART
4 Incidence des lipodystrophies après primo-infection traitée par HAART Objectifs: décrire l’incidence de la redistribution de graisse et des troubles métaboliques 17 patients traités pour primo-infection VIH par d4T (30-40 mg/12 h)-3TC (150 mg/12 h)-indinavir (800 mg/8 h ou 1200 mg/12 h) 2 patients substitués par d4T-ddI-NFV pour réponse immunologique ou virologique insuffisante Diagnostic clinique de lipodystrophie Cette étude espagnole suggère que la durée du traitement est un facteur important de lipodystrophie. Les auteurs concluent que la forte incidence des lipodystrophies doit être prise en compte dans la discussion de débuter un traitement au décours de la primo-infection. La Lettre de l ’Infectiologue CROI 2000 – D’après J.M. Miro, San Francisco, USA, poster 12

5 Essai ALBI et prévalence des lipodystrophies (1)
5 Essai ALBI et prévalence des lipodystrophies (1) Essai ALBI: étude randomisée, ouverte sur 6 mois AZT-3TC vs d4T-ddI vs alternance à M3 (d4T-ddI puis AZT-3TC) chez les patients naïfs (n = 151) Suivi à long terme (M30) : n = 120 Maintien sous INTI : n = 66 Modification de traitement comportant un IP : n = 33 Modification de traitement comportant un INNTI : n = 21 Evaluation clinique : présence d’une lipodystrophie ? (évaluation médecin, pas de mesures anthropométriques) Evaluation biologique: dosage à jeun de glucose, triglycérides, cholestérol Cet essai comparant deux bithérapies d¹INTI a permis de mettre en évidence une supériorité du bras d4T-ddI en termes d¹efficacité antivirale à M6. Une analyse de la prévalence de la lipodystrophie a été réalisée à M30. Les cliniciens devaient déterminer s¹il existait une lipoatrophie et/ou une lipohypertrophie, en évaluant le degré de sévérité en mineur, modéré ou sévère. Entre M6 et la fin de l¹essai ALBI (M30), 55% des patients sont restés sous la bithérapie d¹INTI reçue à M6, 27,5% ont modifié leur traitement et ont reçu un IP et 17,5% ont modifié leur traitement et ont reçu un INNTI. La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après J.M. Molina, Paris, France, poster 19

6 Essai ALBI et prévalence des lipodystrophies (2)
6 Essai ALBI et prévalence des lipodystrophies (2) Prévalence des lipodystrophies La prévalence des lipodystrophies (31% des patients) est variable en fonction du bras initial de protocole, avec une moindre prévalence des troubles dans le bras AZT-3TC. Cette différence est confirmée lors de l’analyse des patients (n = 66) n’ayant reçu que la bithérapie d’INTI tout au long du suivi (AZT-3TC, n = 10/40; alternance, i.e. maintien AZT-3TC: n = 31/43; d4T-ddI: n = 25/37). Des réserves de prudence peuvent être nécessaires: - il s’agit d’une étude transversale avec une évaluation essentiellement subjective, - l’essai n’était pas construit pour répondre à la question, - il existe un effet centre. Il faut enfin noter: - que les modifications cliniques considérées comme modérées ou sévères représentaient 57% des cas de lipodystrophie, - qu’il n’y avait pas de différence de prévalence des troubles lipidiques (cholestérol, triglycérides) dans les trois bras. La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après J.M. Molina, Paris, France, poster 19

7 Facteurs non médicamenteux associés aux lipodystrophies
7 Facteurs non médicamenteux associés aux lipodystrophies Etude transversale sur 2 mois dans 7 villes américaines (n = 1077) Evaluation par questionnaire: facteurs de risque de lipodystrophie Bien que différentes classes de molécules soient incriminées dans la survenue des lipodystrophies, cette étude montre que d’autres facteurs de risque sont à prendre en compte. La Lettre de l ’Infectiologue CROI 2000 – D ’après K. Lichtenstein, Denver, USA, poster 23 

8 Risque cardiovasculaire et ARV (1)
8 Risque cardiovasculaire et ARV (1) Objectif: analyser le risque cardiovasculaire par échodoppler des artères carotides et fémorales chez 131 patients VIH+ traités par IP Résultats: - Epaississement de l’intima (plaques) est corrélé au tabagisme et à l ’âge (p < 0,01), mais n’est pas corrélé à exposition aux IP M. Depairon, Lausanne, Suisse, abstr. 30 Objectif: comparer le risque cardiovasculaire chez 15 femmes < 35 ans sous IP depuis en moyenne un an et chez 15 femmes séronégatives Résultats: épaississement de l’intima comparable dans les deux groupes J.S. Currier, Los Angeles, USA, abstr. 32 Différents antécédents cliniques et analyses morphologiques sont actuellement en cours d’analyse afin d’évaluer d’une façon précoce le risque cardiovasculaire chez les patients infectés par le VIH. D’autres essais complémentaires sont nécessaires pour valider ces données. CROI D’après M. Depairon, Lausanne, Suisse, abstract 30; JS Currier, Los Angeles, USA, abstract 32 La Lettre de l ’Infectiologue

9 Risque cardiovasculaire et ARV (2)
9 Risque cardiovasculaire et ARV (2) Objectif: détecter les atteintes coronaires chez 29 patients sous IP ayant une hyperlipidémie Résultats: pas d ’atteinte coronaire chez ces patients traités en moyenne 30 mois par IP (analyse par scintigraphie myocardique au thalium) C. Lenormand-Walckenaer, Paris, France, abstr. 35 Objectif: évaluer l ’incidence de la maladie coronaire sur une cohorte de patients (4526 patients HIV+; 4518 traités sans IP; 2261 traitézs avec IP) Résultats: - augmentation de l ’incidence de la maladie coronarienne chez les patients VIH+ vs la population générale (5,6/1000 patients années vs 3,3/1000) - pas de rôle favorisant des IP vs sans IP (5,7/1000 patients années vs 5,6/1000) D. Klein, Hayward, USA, poster 33 Dans l’étude de D. Klein, le taux de maladie coronarienne ajusté sur l’âge a été évalué à partir des comptes rendus d’hospitalisation de 4526 patients VIH+ et 10% de hommes de 35 à 64 ans, sur la période 1/96-6/99. L’augmentation du taux de maladies coronaires est probablement attribuable à la présence de facteurs de risque cardiovasculaire, plus fréquents chez les patients VIH+ que dans la population de référence: - hypertension artérielle 59% - diabète 15% - hypercholestérolémie 54% - tabagisme actuel 41%. La prévention de la maladie coronaire chez les patients VIH+ nécessite la prise en compte et l’intervention sur ces facteurs de risque. Le rôle favorisant des inhibiteurs de protéase n’est pas prouvé. Des études complémentaires restent nécessaires, en raison de la grande prévalence des troubles lipidiques sous HAART. La Lettre de l ’Infectiologue

10 Effet de la substitution de l’inhibiteur de protéase par un INTI
10 Effet de la substitution de l’inhibiteur de protéase par un INTI Etude prospective chez 40 patients en succès virologique sous la 1re ligne de traitement par l’IP substitué par la NVP (200 mg/j pendant 7 jours puis 200 mg x 2/j) L’analyse à 12 semaines permet de retrouver une diminution significative des triglycérides (p = 0,004) qui semble persister sur un nombre moindre de patients à S24 (p = 0,065). Le cholestérol total n’est pas modifié mais la fraction HDL est significativement plus élevée (p < 0,0001) après le switch. Les auteurs notent que le switch a maintenu l’indétectabilité (au seuil de 200 copies) dans 95% des cas dans cette analyse intermédiaire. Un autre essai présenté lors de ce congrès conforte ces données: S. Gharakanian (Paris, France, poster 46), a proposé une substitution de l’IP par l’efavirenz sur 30 patients présentant des anomalies cliniques et/ou biologiques et sous traitement par IP depuis au moins trois mois. Trois patients sont sortis de l’étude pour intolérance (1 irritabilité, 1 pancréatite, 1 hallucinations) et 5 pour échec virologique au 10e mois de suivi. Il ne note aucune modification clinique ou biologique significative La Lettre de l ’Infectiologue CROI 2000 – D’après P. Tebas, Saint-Louis, USA, poster 45

11 Hyperlactatémie sous analogues nucléosidiques (1)
11 Hyperlactatémie sous analogues nucléosidiques (1) Etude transversale sur 1598 patients - Hyperlactatémie : 107 patients x 1,1 > lactates < x 2 = 93 patients (87%), lactates > x 2 = 14 patients (13%) - Association clinique le plus fréquemment retrouvée : lipo-atrophie Etude rétrospective sur 509 patients sous INTI + IP Trou anionique (Na - (Cl + CO2) > 16 : 13,6% sous d4T-3TC 9,4% sous AZT-3TC 7,1% sous AZT-ddI 11,3% sous d4T-ddI  en analyse multivariée, seul d4T-3TC est associé (p = 0,02) Six posters ont été présentés sur les acidoses lactiques. Dans deux études, les auteurs tentent d’apprécier la prévalence des anomalies ioniques observées chez les patients infectés par le VIH. Deux autres études sont allés plus loin dans la démarche diagnostique. Celle de J. Church (Los Angeles, USA, poster 58), par l’autopsie d’un enfant de 2 ans et celle de H. Ter Hofstede (Amsterdam, Pays-Bas, poster 59), chez 4 adultes décédés dans un tableau d’acidose métabolique. Dans tous les cas, les prélèvements musculaires et hépatiques ont retrouvé des anomalies mitochondriales. La Lettre de l ’Infectiologue CROI D'après K. Boubaker, Lausanne, Suisse, poster 57, R. Moore, Baltimore, USA, poster 55

12 Hyperlactatémie sous analogues nucléosidiques (2)
12 Hyperlactatémie sous analogues nucléosidiques (2) Etude rétrospective sur 1245 patients sous traitement par INTI Etude des dossiers de 20 données de 20 patients avec : - hyperlactatémie inexpliquée (ex. : alcool, exercice physique, maladie hépatique) -  douleurs abdominales -   ALAT - 7 biopsies hépatiques : 6 stéatoses micro- ou macrovésiculaires - 3 microscopies électroniques : 3  inclusions lipidiques 2  anomalies mitochondriales structurelles Cette étude montre que les hyperlactatémies peuvent pré-exister aux syndromes d’acidose lactique parfois mortels. L’arrêt du traitement par d4T a, dans la plupart des cas, entraîné une amélioration biologique. Le mérite de cette étude est de souligner la difficulté de standardiser le dosage des lactates. De nombreuses causes d’élévation sont identifiées (alcool, exercice physique, post-prandial, maladies hépatiques) et les techniques de recueil ont besoin d'être précisées. Dans cette étude, le dosage était effectué par ponction veineuse, sans garrot, sur un tube contenant du fluoride de sodium et placé immédiatement dans la glace. Il n’est pas précisé si le recueil a eu lieu à jeun. Des études prospectives sont nécessaires pour apprécier correctement la fréquence des anomalies et surtout le lien de causalité avec les INTI. La Lettre de l ’Infectiologue CROI 2000 – D’après J.T. Lonergan, San Diego, USA, poster 56

13 Ostéoporose au cours de l'infection par le VIH
13 Ostéoporose au cours de l'infection par le VIH Etude transversale par absorptiométrie biphotonique (n = 107) *Z score < 2 SD Etude prospective par absorptiométrie sur 80 patients avec lipodystrophie sous HAART divisés en 2 groupes Substitution pour traitement sans IP ou maintien de l’IP A J0 : 27,1% d’osteopénie (Z score) et 2,5 % d’ostéoporose Pas de modification des Z scores à S24 dans le groupe substitué Un Z score à 100% correspond à une densité osseuse égale à celle calculée par absorptiométrie dans une population non malade de même âge et de même sexe. L’ostéoporose est définie par un Z score inférieur à deux déviations standard de la limite inférieure dans la population de référence. La fréquence de l’ostéopénie dans ces études est de 27 à 50 % sous IP. Il n’est pas retrouvé de corrélation entre lipodystrophie et ostéopénie. Dans la première étude (Tebas), le risque relatif de l’incidence d’ostéopénie ou d’ostéoporose est de 2,19 chez les patients VIH+ sous IP. On note  l’absence d’information sur la durée de l’infection par le VIH et la durée du traitement. Cette absence limite également le lien de causalité avec les IP, d’autres études sont nécessaires pour préciser l’étiologie des ces ostéoporoses. Par ailleurs, l’absence d’amélioration par la substitution de traitement semble logique compte tenu du fait qu’il est très difficile de reconstituer de la masse osseuse, avec, de plus, un suivi très court. Des études complémentaires sont nécessaire pour éliminer d’autres facteurs confondants comme l’apport calcique, la consommation d’alcool ou de médicaments ostéopéniant, l’immobilisation, les troubles digestifs ou l’histoire de la maladie. La Lettre de l ’Infectiologue CROI 2000 – D’après P . Tebas, Saint-Louis, USA, abstr. 207, J. Hoy, Sydney, Australie, abstr. 208

14 14 Etude prospective sur 17 patients
Rôle de l'exercice physique dans l’amélioration des anomalies métaboliques Etude prospective sur 17 patients Programme d'exercice physique en résistance 16 semaines (1 h à 1 h 30/j, 4 j/sem.) Evaluation par absorptiométrie (DEXA) La Lettre de l ’Infectiologue CROI D’après K.E. Yarasheski, Washington, USA, poster 54