Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Amélioration des tests de résistance : perspectives CROI 2000 – Daprès L. Demeter, New York,

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1 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Amélioration des tests de résistance : perspectives CROI 2000 – Daprès L. Demeter, New York, USA, abstr. S32 actualisé de la sensibilité des tests pour les patients présentant de faibles charges virales (< 1000 copies/ml) - tests actuels 10 à 100 fois moins sensibles que les tests de charge virale - utilisation dans le cadre dun traitement de sauvetage très précoce ou dintensification thérapeutique très précoce ? de la sensibilité pour la détection de populations virales mixtes - Recyclage dantirétroviraux - Intensification thérapeutique précoce - Interruption de traitement Evaluation des associations dantirétroviraux 15

2 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Un effort duniformisation des critères nécessaire CROI 2000 – Daprès L. Demeter, New York, USA, abstr. S32 actualisé Définition de léchec virologique : ARN plasmatique > 400 copies/ml à 24 semaines ? (intervalle : 16-32 semaines) Définition de la date dévaluation « idéale » : 16, 24, 32 semaines ? Définition des valeurs dIC50 caractérisant les résistances : IC50 x 4 ou IC50 x 10 Relation avec les paramètres pharmacocinétiques ? Définition dun score de sensibilité : somme des molécules actives (dépendant de la définition de la résistance) administrées Quelles mutations pour la prédiction de léchec dune molécule ? - rôle des mutations secondaires de résistance - degré de résistance croisée intraclasse - valeur prédictive dune mutation selon son utilisation dans différentes combinaisons thérapeutiques % de variants résistants minoritaires suffisant pour augmenter le risque déchec ? 16

3 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Nouvelles applications des tests de résistance CROI 2000 – Daprès L. Demeter, New York, USA, abstr. S32 actualisé Substitution sélective dune molécule en phase précoce déchec Décision dune modification thérapeutique avant laugmentation de la charge virale plasmatique Choix de molécules lors dune intensification thérapeutique Choix du traitement après interruption thérapeutique 17

4 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Essai VIRA 3001 CROI 2000 - Daprès C. Cohen, Boston, USA, abstr. 237 Objectif : Essai clinique ouvert comparant limpact virologique initial dun changement thérapeutique guidé par lutilisation prospective dun test de résistance phénotypique (AVG, Virco) versus un traitement « empirique » (SOC) Critères dinclusion : - traitement antérieur > 2 INTI + 1 IP (1 re ligne dIP) - ARN VIH-1 > 2000 copies/ml Résultats (analyse intermédiaire) : - S -4 = 274 patients randomisés : AVG, n = 144 ; SOC, n = 130 - S -2 = choix du traitement J0 = initiation du nouveau traitement : AVG, n = 111 ; SOC, n = 107 Pas de différence significative à linclusion entre les 2 groupes (H/F, CDC, médiane CD4+ [340/µl], médiane ARN VIH-1 [4 log 10 ]) 18

5 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Essai VIRA 3001 (1) CROI 2000 - Daprès C. Cohen, Boston, USA, abstr. 237 Evaluation phénotypique au screening (S -4) – (sensibilité = IC50 < 4 fois) Pourcentage de patients sensibles aux différents IP dans la population étudiée IP Amprénavir Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Ensemble des patients 90% 70% 40% 65% 80% Patients avec IC 50 > 4 fois pour IDV (n = 70) 70% - 10% 60% Patients avec IC 50 > 4 fois pour NFV (n = 155) 90% 60% - 50% 75% 19

6 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Essai VIRA 3001 (2) Pourcentage de patients avec ARN VIH-1 < 400 copies/ml à 16 semaines (sous traitement) CROI 2000 - Daprès C. Cohen, Boston, USA, abstr. 237 p = 0,011 20 60 50 40 30 % de patients 0 2 4 8 12 16 37% 58% SOC111 85 96 86 77 72 AVG107 92 97 89 70 68 Semaines 20 10 0 SOC AVG

7 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Essai VIRA 3001 (3) Diminution de lARN VIH-1 à 16 semaines (OT) CROI 2000 - Daprès C. Cohen, Boston, USA, abstr. 237 p = 0,005 21 p = 0,005 0 -0,2 -0,4 -0,6 ARN VIH-1 (log 10 copies/ml) 0 2 4 8 12 16 -0,75 SOC110 83 96 85 75 62 AVG107 91 97 88 66 55 Semaines -0,8 -1,2 SOC AVG -1,27 -1,4

8 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Essai VIRA 3001 (4) Pourcentage de patients avec ARN VIH-1 < 400 copies/ml à 16 semaines Donnés manquantes = échec (ITT) CROI 2000 - Daprès C. Cohen, Boston, USA, abstr. 237 Etude ouverte randomisée Objectif : comparer les tests phénotypiques AVG vs SOC chez des sujets en 1 er échec dIP 22 Tous Sujets 107;111 10.000- 100.000 ARN VIH à J0 35;48 <10.000- 60;44 >100.000- 12;18 N=

9 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Résultats des études prospectives évaluant lintérêt du génotype ou du phénotype viral dans la prise en charge des patients CROI 2000 - Daprès L. Demeter, Rochester, USA, abstr. S32 actualisé * S16 pour VIRA3001 ** < 200 copies Géno. = génotype Phéno. = phénotype SOC = standard of care (traitement empirique) 23 Etude VIRADAPT GART VIRA3001 Comparaison Géno. vs SOC Géno. + expert Vs SOC Phéno. vs SOC 1 er échec IP 40% 50% 100% -log 10 ARN (S12*) -1,04 vs -0,46 -1,19 vs -0,61 -1,27 vs -0,75 ARN < 400 copies/ml (S12*) 29% vs 14%** 34% vs 22% 38% vs 23%

10 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Nouveaux mécanismes de résistance aux IP (1) Mutations au niveau des sites de clivage (SC) gag-pol CROI 2000 – Daprès H. Cote, Vancouver, Canada, abstr. 722 actualisé Objectif : évaluer la prévalence des mutations SC Patients résistants aux IP (> 3 IP, > 10 x IC50) (n = 28) Groupe contrôle : IP naïfs, traitement INTI (n = 28) Patients résistants IP : 1 site muté = 47%, > 2 sites mutés = 39% Groupe contrôle : 1 site muté = 25%, > 2 sites mutés = 0% Majorité des mutations au niveau de p2/NC (50%) et NC/p1 (36%) Mutations SC surviennent dès le 3 e mois Pas de corrélation entre : - nombre de mutations SC et longueur du traitement IP (mutations SC surviennent dès le 3 e mois) - nombre de mutations SC et nombre de mutations primaires aux IP - mutations SC et profil particulier de mutations sur la PR SC = une cible pour de nouvelles molécules en association avec les IP ? 24

11 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Nouveaux mécanismes de résistance aux IP (2) CROI 2000 – Daprès M.A. Winters, Stanford, USA, abstr. 723 actualisé Duplication du motif PTAPP PTAPPAPP au niveau de p6 gag Analyse du polymorphisme de p6gag sous ARV chez 160 patients duplication PTAPP Naïfs (n = 66) 6% Prétraités par INTI (n = 19)32% Prétraités par IP (n = 74)20% Patients en échec thérapeutique25% CROI 2000 – Daprès S. Peters, Lausanne, Suisse, abstr. 724 actualisé Objectif: évaluer les mutations de la protéase chez des patients en échec dARV Insertions de 1, 2 ou 5 AA entre les codons 35 et 38 de la PR 9000 patients en échec thérapeutique génotypés depuis 2 ans Mise en évidence chez 15/9000 (0,2%) Augmentation de la prévalence au cours du temps 9/15 isolats présentent 1 mutation majeure de résistance aux IP 6/15 présentent > 2 mutations majeures de résistance aux IP Sélection par le traitement IP 25

12 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Prévalence des mutations de résistance chez 325 patients (cohorte I.CO.N.A), infectés chroniques par le VIH-1, naïfs dARV, candidats à un premier traitement CROI 2000 – Daprès A. Darminio-Monforte, Milan, Italie, abstr. 747 actualisé % des patients présentant des mutations (primaires et secondaires) associées à la résistance Mutations Aucune Sur le gène RT seul Sur le gène PR seul Sur les gènes RT+PR Patients n (%) 64 (19,7) 5 (1,5) 232 (71,4) 24 (7,4) Mutations sur RT Mutations INTI Mutations INNTI Mutations INTI+INNTI Patients n (%) 15 (4,6) 12 (3,7) 2 (0,6) Mutations sur PR Primaires Secondaires Primaires + secondaires Patients n (%) 1 (0,3) 252 (77,5) 3 (0,9) Patients présentant des mutations sur le gène RT codant pour la résistance aux INTI ou aux INNTI Patients présentant des mutations sur le gène PR 26

13 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Evolution des mutations de résistance de 1997 à 1999 chez 782 patients infectés par le VIH-1 en échec thérapeutique CROI 2000 – Daprès C. Tamalet, Marseille, France, abstr. 744 actualisé % des patients présentant des mutations associées à la résistance Gène de la RT Gène de la PR MDR IP + INTI MDR INTI + INNTI + IP Codons mutés T215Y/F M184V K70R T69D L74V K103N Q151M M46I/L L90M V82A/F/T G48V D30N 1997 (%) 53 29 25 19 3 1 - 7 5 9 4 1 3 1 1999 (%) 63 57 19 17 9 20 3,2 27 30 29 5 6 30 23 p = 0,00003 27

14 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Diminution de la sensibilité aux INTI associée à une hypersensibilité aux INNTI CROI 2000 - Daprès J. Whitcomb et coll., San Francisco, USA, abstr. 234 actualisé Objectif : analyse phénotypique des souches VIH-1 vis-à-vis des INTI et des INNTI (PhenoSense TM ) Hypersensibilité = IC50 < 0,4 fois IC50 souche de référence sensible Profil des patients INTI naïfs et INNTI naïfs (n = 331) INTI pré-traités et INNTI naïfs (n = 447) % de souches « hypersensibles » DLV EFVNVP 5%9%11% 29%26%21% Virus de phénotype « hypersensible » aux INNTI : - corrélation inverse avec résistance aux INTI (AZT, 3TC) (p<0,0001) - plus grand nombre de mutations de résistance aux INTI A larrêt du traitement par INTI, la réversion des mutations de résistance aux INTI saccompagne de la disparition de lhypersensibilité aux INNTI % de souches hypersensibles aux INNTI en fonction du profil INTI des patients 28

15 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Capacité réplicative (fitness) et mutations de résistance CROI 2000 - T. Wrin et coll., San Francisco, USA, abstr. 233 Objectif : - Virus mutés sur RT et sur PR fitness diminuée - Mesure de la fitness chez les patients en échappement virologique ? Méthodes : - Recombinant Virus Assay (gènes RT + PR + luciférase) - Comparaison à la fitness dune souche de référence sauvage (NL4-3) Résultats : - mutations de résistance sur RT et PR (D30N, N88D, G48V, L90M) fitness diminuée - arrêt du traitement (ITP) réversion des mutations de résistance restauration de la fitness en 10 semaines Conclusion : Mesure de la fitness réalisable utilité clinique à valider Bénéfice du maintien dun traitement antirétroviral chez les patients en échappement virologique : persistance de la diminution de la fitness des souches virales 29

16 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue CROI 2000 - Daprès J. Martinez-Picado, Boston, USA, abstr. 238 actualisé 12 patients (8 prétraités, 4 naïfs) isolement viral séquentiel à partir des PBMC Traitement en cours : ARN VIH-1 < 50 copies/ml de manière prolongée 5/12 ont présenté des épisode de virémie transitoire (blip) au cours de leur suivi Patient M C K L 9 TT antérieur AZT AZT + ddl AZT AZT + RTV TT actuel (semaines) AZT+3TC+IDV (100) AZT+3TC+IDV (96) AZT+3TC+IDV (100) AZT+ 3TC+IDV (96) AZT+3TC+RTV+SQV (123) Mutations J0 RT: 41,44,67, 70,215 RT: 67,70,219 RT: 41,74,215 RT: 67, 219 RT: 70 PR: 54, 82 % clones 42 99 39 28 65 Mutations réservoir latent RT: 118 RT: 184 PR: 54 RT: 118 PR: 46 RT: 69, 70 PR: 46 PR: 90, 10, 71 Mutations de résistance dans le réservoir viral latent (PBMC) chez les 5 patients avec virémie transitoire Sélection de mutations dans les cellules réservoirs sous traitement efficace (ARN VIH-1 < 50 copies/ml) : rôle des épisodes de virémie transitoire (1) 30

17 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue Sélection de mutations dans les cellules réservoirs sous traitement efficace (ARN VIH-1 < 50 copies/ml) : rôle des épisodes de virémie transitoire (2) CROI 2000 – Daprès J. Martinez-Picado, Boston, USA, abstr. 238 actualisé 31 RTV Patient 9 100000 10000 0 24 48 72 96 120 144 168 AZT – 3TC - SQV Semaines de traitement 1000 Virémie transitoire 0 ARN VIH-1 (log 10 copies/ml)

18 Résistance en pratique clinique La Lettre de l Infectiologue CROI 2000 – Daprès J. Martinez-Picado, Boston, USA, abstr. 238 actualisé 3 niveaux de réplication virale résiduelle : - déclin initial rapide de la charge virale plasmatique sans épisode de virémie transitoire pas de résistance = groupe 1 (n = 7) - déclin initial rapide de la charge virale plasmatique + au moins 1 épisode de virémie transitoire patients K, L, 9 - déclin initial lent de la charge virale plasmatique + multiples épisodes de virémie transitoire patients M et C Ces mutations de résistance sont–elles prédictives très précocement dun échappement virologique confirmé ? Doivent-elles avoir un impact sur la stratégie thérapeutique (modification thérapeutique très précoce) ? Sélection de mutations dans les cellules réservoirs sous traitement efficace : (ARN VIH-1 < 50 copies/ml) rôle des épisodes de virémie transitoire (3) 32