Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Les inhibiteurs de l'intégrase Intégrase : enzyme virale, sans équivalent dans la cellule.

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1 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Les inhibiteurs de l'intégrase Intégrase : enzyme virale, sans équivalent dans la cellule hôte Intégration de lADN proviral en 3 étapes : - formation de complexes ADN-intégrase - séparation de lADN double-brin, avec intervention de la RNase H - transfert des brins de lADN sur lADN cellulaire Plusieurs cibles potentielles : - inhibiteurs de la RNase H - inhibiteurs de l'intégrase, dépendants ou non de lADN Produits expérimentés : - dikétoacides : L708 906, L731 988 : activité in vitro - tetraphényl arsenium catéchol, - complexe Y3, - shionogi aucun produit disponible in vivo à ce jour CROI 2000 - D'après F. Bushman, La Jolla, USA,abstr. S1 et D.Hazuda, West Point, USA, abstr. S2 68

2 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Nouveaux antirétroviraux en développement CROI 2000 - D'après J. Eron, Chapel Hill, USA, abstr. S34 69

3 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Inhibiteurs de lentrée du virus Inhibition de la liaison au récepteur CD4 : - CD4-soluble : efficacité in vitro, non confirmée in vivo Inhibition de la présentation du virus à la cellule hôte : - inhibiteurs des récepteurs de chémokines : antagonistes CXCR4 (souches T-tropiques) = bicyclames (AMD 3100) antagonistes CCR5 (souches M-tropiques) = composé SCH-C, TAK799, PR0 140 Inhibition de la fusion à la membrane cellulaire : - peptide T20 : efficacité clinique, études en phase II/III - peptide T1249 : études en phase I CROI 2000 - D'après R.Schooley, Denver, USA, abstr. S19; E.DeClerq, Liège, Belgique, abstr. S18; B.Baroudy, Kenilworth, USA, abstr. S17 70

4 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Inhibiteurs de la fusion Peptide T20 voie sous-cutanée, en 2 injections par jour ; t1/2 2 heures synergie avec les autres inhibiteurs de l'entrée = AMD 3100 antigénique chez le primate, reconnu par Ac anti-gp41, sans conséquences cliniques ni pharmacologiques études de phase I/II : - effet dose/réponse ; doses retenues en clinique : 50 à 100 mg s.c. x 2/j - Les résultats immuno-virologiques observés avec le T20 sont tout à fait encourageants - bonne tolérance (induration/érythème au point d'injection) médicament prometteur, y compris chez les patients prétraités en échec, efficacité intrinsèque confirmée, bonne tolérance, en administration sous-cutanée 2 fois/j CROI 2000 - D'après C. Tremblay, Durham, USA, abstr. 502, B. DiMassimo, Boston, USA,abstr. 500 S. Hopkins, Durham, USA, abstr. S16 71

5 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Nouveaux inhibiteurs nucléosidiques DAPD Dioxolane guanosine, métabolite actif = DXG t1/2 DXG = 7 heures Effet antiviral du DXG conservé sur souches ZDV-R, 3TC-R, RT-MDR hypersensibilité pour les souches mutées K103N sur la RT Etude de phase I/II à doses croissantes, 25 à 300 mg x 2/j, 28 patients naïfs: - effet dose/réponse : CV = -1,5 log à J15 à 600 mg/j - effets secondaires mineurs : troubles digestifs grade 2 : 2/29 - CPK : 5; amylase : 1; neutropénie : 4 études en cours à posologie plus élevée et en 1 prise/jour + études sur souches résistantes à d'autres INTI CROI 2000 - D'après L. Wang, Durham, USA, abstr. 103; D.Richman, San Diego, USA, abstr. 668 actualisé 72

6 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Etude ouverte sur 24 semaines 40 patients naïfs d'antirétroviraux, CV médiane = 4,78 log, CD4 = 373/mm 3 Traitement : [FTC 200 mg + ddI : 400 mg + EFV : 600 mg] x1/j Effets secondaires : - " neurosensoriels " 73% Grade 2 Grades 3-4 - digestifs 45% CPK 2 1 - rash cutané 10% triglycérides 3 2 transaminases 0 1 Un seul arrêt de traitement pour troubles digestifs attribués à la ddI Résultats en intention de traiter à S24 : - charge virale : -3,4 log- CD4 : + 151/mm 3 - % patients :- avec CV < 400 = 98% - avec CV < 50 = 93% Combinaison efficace à court terme, en une prise par jour Tolérance bonne (1 arrêt/40 pour effets secondaires, à 6 mois) MONTANA Etude pilote FTC + ddI + efavirenz (EFV) : une prise par jour CROI 2000 - D'après J.M.Molina, Paris, France, abstr. 518, actualisé 73

7 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Nouveaux INNTI Données pharmacologiques Emivirine (MKC442 ou EMV) : - associée à ZDV : AUC (ZDV)x 40% : pas dajustement de posologie - associée à IDV : AUC (IDV) x 74,5% ; AUC (EMV) x 88,5% : association EMV/IDV à éviter Capravirine (AG 1549) : - activité sur souches sauvages et mutées (K103N) - métabolisée par CYP3A4, concentrations x 2 en association avec antiprotéases (nelfinavir) - effets secondaires = nausées ( 29%), diarrhée ( 30%) pas de rash sur 40 patients traités 28 jours CROI 2000 - D'après M.Blum, Durham, USA, abstr. 84, M.Jacobs, San Francisco, USA, abstr. 83, J.Eron, Chapel Hill,USA, S34 actualisé 74

8 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Nouveaux inhibiteurs de la protéase Tipranavir (TPV) IC 90 = 100 nM ; activité conservée sur souches résistantes aux autres IP Substrat et inducteur du CYP3A : double interaction avec ritonavir : TPV, RTV Etude randomisée, ouverte, de phase II, de 14 jours, chez 31 patients naïfs, CV = 5,02 log, CD4=291/mm 3, randomisée en 3 bras : TPV (1200 x 2), TPV (300 x 2) + RTV (200 x 2), TPV (1200 x 2) + RTV (200 x 2) Effets secondaires : diarrhée transitoire (< 5 jours) = 52 % ALAT = 1 dans le groupe 3 intérêt pharmacocinétique et virologique de l'association RTV + tipranavir, sans augmentation des effets secondaires graves à court terme CROI 2000 - D'après Y.Wang, Kalamazoo, USA, abstr. 673 actualisé 75

9 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Switch chez des patients en succès virologique (ACTG5025) 202 patients traités depuis >6 mois par AZT (ou d4T)+3TC+IDV, avec CV 200/mm3 Randomisation en 3 bras : d4T+ddI+IDV+hydroxyurée(600mgx2/j), d4T+ddI+IDV ou poursuite AZT+3TC+IDV Analyse après suivi médian de 31 semaines absence defficacité du switch avec ddI+HU, avec surcroît de toxicité CROI 2000 - D'après D.Havlir, Bethesda, USA, abstr. 456 actualisé 76

10 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Associations d'INNTI: données pharmacocinétiques Etude DONUT : 12 patients traités par efavirenz 600 mg/jour. Ajout de névirapine 200 puis 400 pendant 28 jours diminution de 22% de lAUC-EFV et 36% de la Cmin-EFV pas de modification des paramètres pharmacocinétiques de la névirapine Etude association efavirenz 600 mg/j + emivirine 750 mg x 2/j pendant 24 semaines chez 11 patients lourdement prétraités par INTI+2IP ; CD4 : 212/mm 3, CV : 4,6 log : - 4 arrêts prématurés = 1 échec virologique, 3 effets secondaires (dont 2 rashs) - 5 patients suivis 24 semaines = 2 rebonds avant S24, 3 succès virologiques avec CD4 : +280/mm 3 augmentation des concentrations de l'émivirine : AUC+59%, Cmin+99% diminution des concentrations de l'efavirenz : Cmin-33% CROI 2000 - D'après A.Veldkamp, Amsterdam, Pays-Bas, abstr. 80 actualisé, C.Hicks, Durham, USA, abstr. 670 actualisé 77

11 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Interactions efavirenz et inhibiteurs de protéase Base rationnelle: l'efavirenz diminue les paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir et du saquinavir Efavirenz (EFV) et amprenavir (APV) Etude ouverte: 19 patients VIH+ sont traités par APV 1200 mg x 2/j + EFV 600 mg/j et - soit nelfinavir (NFV) 1250 mg x 2/j (n = 6) - soit ritonavir (RTV) 2 x 200 mg/j (n = 4) ou 2 x 500 mg/j (n = 9) l'addition de RTV ou de NFV augmente l'aire sous la courbe et la concentration minimale d'APV Efavirenz (EFV) et saquinavir (SQV-SGC) Etude ouverte: 4 patients VIH+ sont traités par SQV capsules molles 400 mg x 2/j + RTV 400 mg x 2/j + EFV 600 mg/j l'aire sous la courbe du SQV n'est pas affectée par l'EFV lorsque du RTV est coadministré CROI 2000 - D'après S. Piscitelli, Bethesda, USA, abstr. 78 actualisé; C.W. Hendrix, Baltimore, USA, abstr. 79 actualisé 78

12 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Stratégies d'interruption thérapeutique programmée (ITP) (1) 2 situations différentes avec 2 objectifs distincts ITP pour favoriser une repopulation par du virus sauvage chez des patients en échec virologique : - réversion vers un virus sauvage chez 26/39 patients - réversion associée à une meilleure réponse virologique à court terme - mais ITP associée à CV et chute substantielle des CD4 ITP pour stimuler limmunité spécifique chez des patients avec bon contrôle virologique : - rebond de la CV quasi constant, avec retour au niveau initial - rebond viral associé à une activation cellulaire - augmentation variable, mais peut-être courte, des réponses spécifiques CD4+ et CD8+ - rebond CV inconstamment retardé, même après la 2 e ou 3 e ITP CROI 2000 - D'après D. Kuritzkes,Denver, USA, abstr. L7 79

13 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Stratégies d'interruption thérapeutique programmée (ITP) (2) Interruptions chez des patients en succès thérapeutique avec CV contrôlée et CD4 élevés Deux études (n = 12, abstr. 349), (n = 25, abstr. 354) Objectif : évaluer lévolution de la CV après un arrêt de traitement chez des patients avec une CV contrôlée Résultat - Rebond de CV quasi constant entre 8 et 21 jours (abstr. 349, 354) - Retard au rebond de CV rarement observé et peu important (abstr. 354) - Réponses spécifiques CD4+ et CD8+ inconstamment notées voire absentes (abstr. 354) CROI 2000 - D'après H.Hatano, Bethesda,USA,349 ; L.Ruiz, Barcelone, Espagne,354 ; 80

14 Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Stratégies d'interruption thérapeutique programmée (ITP) (3) Etude SITT 103 patients traités INNTI naïfs, jamais en échec, avec CV 300/mm 3 ITP de 2 semaines, traitement repris pendant 8 semaines, puis nouvelle ITP : x 4 cycles médiane CD4 avant HAART : 387/mm 3 (1-1035) ; lors ITP : 740/mm 3 médiane durée HAART : 24 mois (8-44) ; durée CV < 50 : 21 mois (6-38) A la première ITP : rebond constant de la CV; médiane = 685 copies/ml à S2 75 patients évalués à S9 : 64 patients avec CV < 50 2 e ITP 11patients avec CV > 50 tous < 50 à S20 A la deuxième ITP : rebond identique de la CV Augmentation des réponses spécifiques CD4 au-delà de S5: - ELISPOT+ 13/13 - index de stimulation 9/19 CROI 2000 - D'après C.Fagard, Genève, Suisse, abstr.458 actualisé 81