Méthodologie.

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1 Méthodologie

2 Problématique Mettre en évidence un effet, sans biais Effet :
effet thérapeutique un traitement modifie un paramètre d’état de santé effet étiologique ou pronostique un facteur modifie le risque ou le pronostique effet diagnostique un test modifie la probabilité d’être malade pour un sujet

3 Biais Biais Essai biaisé
Le résultat observé peut provenir d’une autre cause que le traitement la méthodologie empêche la survenue de biais Essai biaisé Il existe un défaut dans la méthodologie ou la réalisation qui est susceptible d’entraîner une différence au niveau du critère de jugement, même en l’absence d’effet du traitement Impossible de savoir si un essai est effectivement biaisé déterminer si la méthode utilisée protège contre les biais

4 Exemple de biais patent
Ev. cardiovasculaires Diabétique 15% 6% Traitement 10% Diabétique 45% La différence de fréquence des ev. cardiovasculaires peut provenir de la différence de pronostic et non pas de l’effet traitement Biais potentiel : il y a un défaut dans la méthodologie qui n’empêche pas de sélection les patients dans les groupes

5 Protection contre les biais
Les résultats biaisés sont difficiles à identifier Protection contre les biais empêche par construction la survenue des biais principes méthodologiques En l’absence de mise en oeuvre de ces principes il n’est pas possible de garantir l’absence de biais

6 Observation empirique
Administration du traitement à un patient Observation de l'effet guérison non guérison Non utilisable car nombreuses maladies non guérissables grande variabilité d'évolution entre les patients

7 Niveau individuel M. A., 59 ans, infarctus inférieur, pas de trouble du rythme, pas d'insuffisance cardiaque, pas d'ATCD décès à la 12ème heure M. B., 59 ans, infarctus inférieur, pas de trouble du rythme, pas d'insuffisance cardiaque, pas d'ATCD sorti vivant de l'hôpital Grande variabilité d'un sujet à l'autre

8 Niveau du groupe Groupe 1 : 500 patients nécrose inférieure
mortalité à 30j = 6.1% Groupe 2 : 500 patients nécrose inférieure mortalité à 30j = 6.2% Peu de variabilité d'un groupe à l'autre

9 disparition de l’œdème dans 60% des cas
Série de cas Administration puis observation Ex : patients présentant un œdème Administration d’un AINS Effet sur l’œdème à 3j 3j d’AINS disparition de l’œdème dans 60% des cas

10 Exemple Ulcère gastro-duodénal Complexes ferro-sodiques
Série de cas consécutifs : 50% de guérison des poussées ulcéreuses à 3sem Groupe placebo des anti H2 dans l'ulcère : 50% de guérison spontané Importance de la prise en compte de l'évolution spontanée de la maladie

11 Comparaison avant-après
Traitement Mesure avant Mesure après 275 mg/dl 225 mg/dl 38.5°C 37.2°C

12 Problème Évolution naturelle
guérison (ou aggravation spontané) l’évolution naturelle est un facteur de confusion l'effet du traitement est confondue avec l'évolution naturelle

13 Solution = Étude comparative
Comparaison à un groupe contrôle prise en compte de l'évolution naturelle le groupe contrôle donne une référence l'effet du traitement est déterminé par comparaison avec cette référence

14 Illustration avec l’évolution naturelle
température 39°C Évolution spontanée ? 37°C Évolution observée t

15 Le cas avec des événements
1000 patients hypertendus Traitement durant 5 ans 6 décès Efficacité du traitement ? Groupe contrôle donnant le nombre de décès attendus chez ces sujets

16 Facteurs de confusion - définition
facteur engendrant un effet qui peut être pris pour un effet du traitement l'évolution naturelle peut être confondue avec l'effet du traitement Résultat biaisé résultat suggérant un effet du traitement en l'absence de vrai effet du traitement biais de confusion Biais supprimé par la comparaison à un groupe contemporain

17 Les facteurs de confusion
Évolution naturelle guérison ou aggravation spontané Régression à la moyenne Effet placebo Facteurs extérieurs traitements concomitants

18 Régression à la moyenne -1
Mesure variable ex pression artérielle Conséquence A un moment donné, un sujet peut avoir une valeur particulièrement élevée par rapport à sa vraie valeur

19 Régression à la moyenne - 2
Sélection des patients en fonction d'un seuil Conséquence La moyenne d'un groupe sélectionné d'après un seuil diminue dans le temps en dehors de toute baisse des vraies valeurs des sujets Sélection Mesures ultérieures Seuil

20 Effet placebo Effet bénéfique du traitement apporté en dehors de tout effet biologique Effet placebo en thérapeutique élément positif et utile remis en question Effet placebo en expérimentation élément parasite dont on cherche à se débarrasser

21 Effet placebo - visualisation
Anxiolyse Effet nocebo Effet placebo Information donnée au sujet Placebo Placebo Actif Actif Nature Placebo Actif Placebo Actif

22 Effet placebo Effet secondaire du placebo Effet secondaire sévères
(Beecher HK et al.) somnolence 50% Céphalées 25% Condition physique 18% Difficultés intellectuelles 15% Endormissement 10% Effet secondaire sévères Malaise vagal Signes cutanés

23 Effet placebo - conséquence
Le groupe contrôle doit recevoir un traitement pour contrôler l'effet placebo Utilisation d'un placebo même apparence même posologie indiscernable du traitement actif Le placebo aide aussi au maintient de l'aveugle

24 Critère de jugement mortalité à 5 ans
Essai comparatif Critère de jugement mortalité à 5 ans Pas de traitement 12 % Différence = effet du traitement Traitement étudié 10 %

25 Groupes comparables Groupes identiques
même type de patients même stade de la maladie, etc. qui ne diffèrent que par le traitement appliqué Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement Grp T Grp C Traitement

26 Constitution des groupes
La répartition ne doit dépendre ni du patient ni de la maladie ni du médecin ni du médicament Par tirage au sort Allocation aléatoire, randomisation Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront strictement comparables

27 Mauvais groupes contrôles
Contrôles historiques crtl historiques ad hoc : avant après crtl historiques de la littérature par exemple, patients traités l'année dernière ces patients ne sont pas comparables à ceux traiter actuellement évolution du contexte de soins modification du recrutement sélection de la littérature Contrôle géographique patients d'un autre service

28 Approche expérimentale / observationnelle
l’expérimentateur attribue les traitements aux sujets Observation étude de cohorte, exposé-non exposé, cas-témoin l’expérimentateur n’a pas le contrôle de l’attribution des traitements aux sujets risque majeur de biais de confusion ou de biais de mémorisation (cas témoin)

29 Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire

30 Angioplastie - Choc cardiogénique

31 Importance de la randomisation
Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996) Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%) Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%)

32 Imprévisibilité de la randomisation
Biais de sélection potentiel La nature du prochain traitement est prévisible L'inclusion d'un patient peut être retardée jusqu'au moment où il recevra le traitement souhaité Moyens incorrects de randomisation jour de la semaine numéro de dossier etc.

33 CAPP hypertension, captopril vs traitement standard par diurétique ou bêta-bloquants patients suivis en moyenne 6,1 ans PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg, p<0·0001

34 Validation empirique des marqueurs de qualité
Concealment of allocation (inadequate or unclear versus adequate) Schultz 1995 0.66 ( ) Moher 1998 0.63 ( ) Kjaergard 2000 0.60 ( ) // Jüni 2000 0.79 ( ) Combined 0.70 ( ) ROR 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 Jüni et al. BMJ 2001;323:42-46

35 Allocation centralisée
Toute inclusion d'un patient doit laissée une trace Biais potentiel : Identification de la nature du traitement après inclusion Le patient est "retiré" de l'étude car le traitement qu'il reçoit ne satisfait pas l'investigateur ou le traitement est sans effet chez ce patient Aucune trace de l'inclusion de ce patient, seul une boîte de traitement est manquante Explication donnée (et invérifiable) : le traitement a été cassé ou perdu conséquence : exclusion arbitraire d'un patient randomisé

36 Maintien de la comparabilité
Grp T Suivi Trt concomitant Évaluation du critère Grp C Les deux groupes doivent être suivis de la même façon évalués de façon objective double aveugle et placebo pas de perdus de vue

37 Biais de mesure - mécanisme
Prophylaxie des TVP en chirurgie Les HBPM sont considérés comme plus efficace que l'HNF Subjectivement les TVP sont plus facilement suspectées devant des signes cliniques avec l'HNF Recours à la phlébographie plus facile Sensibilité Incidence réelle Test positif HBPM 70% 10% 7% HNF 90% 10% 9%

38 Double insu - simple insu - ouvert
ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle du traitement évaluation du critère de jugement en aveugle double aveugle Simple insu l'investigateur connaît le traitement, pas le patient simple aveugle Ouvert le traitement est connu de tous p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux

39 Double insu En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle. En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.

40 Mise en évidence du biais de suivi et de mesure
méta-analyse en chirurgie générale : HBPM versus HNF Mismetti et al. Br J Surg 01;88:913-30 TVP « phlébographiques » n = double aveugle n = ouvert TVP + EP cliniques double aveugle ouvert en faveur HBPM 0,5 1 en faveur HNF

41 Mise en évidence du biais de suivi et de mesure
Amiodarone prophylactique méta-analyse 19 essais (4 en ouvert) effet sur la mortalité totale DA 0.96 ( ) ouvert 0.64 ( ) p het = 0.006

42 Biais des études en ouvert
Recherche empirique de biais Pour un domaine donné comparaison des résultats des essais en ouvert au essai en double aveugle calcul du rapport des odds ratio (ROR) Jüni P BMJ 2001;323:42-

43 Jüni et al. BMJ 2001;323:42-46

44 Essai en ouvert en chirurgie
Arch Gen Psychiatry Jun;61(6):627. large double-blind sham surgery-controlled trial transplantation of human embryonic dopamine neurons for advanced Parkinson's disease quality of life (QOL) of participants during the 1 year of double-blind follow-up CONCLUSIONS: The placebo effect was very strong in this study, demonstrating the value of placebo-controlled surgical trials.

45 Perdus de vue ou données manquantes
Critère de jugement indisponible les patients arrêtent de se faire suivre par l'investigateur impossibilité de les inclure dans l'analyse Risque de biais d’attrition il y a une relation entre perdus de vue et traitement échec du traitement effet indésirable du traitement Solution pas de perdus de vue (0%) robustesse du résultat vis-à-vis du biais maximum

46 Biais d'attrition

47 Données manquantes et perdus de vue
Biais d'attrition

48 ITT, per protocol, traitement reçu
Analyse en intention de traiter intention to treat (ITT) Analyse de tous les patients randomisés, dans le groupe où ils furent randomisés quelle que soit leur observance au traitement alloué quel que soit le traitement réellement reçu quel que soit l'éventuel retrait du patient de l'étude ou d'éventuelle déviation au protocole remplacement des données manquantes

49 ITT, per protocol, traitement reçu
Analyse per protocol Analyse uniquement des patients qui ont été traités en pleine conformité avec le protocole. Les inclusions à tort, les patients non observant, les patients traités avec le traitement de l'autre groupe sont exclus de l'analyse. Analyse en traitement reçu Les patients sont analysés en fonction de la nature du traitement qu'ils ont reçu, même s'il ne s'agit pas du traitement qui leur fût alloué par la randomisation

50 ITT, per protocol, traitement reçu
Allocation au traitement chirurgical (C) Allocation au traitement médical (M) T chirurgical appliqué T médical appliqué T chirurgical appliqué T médical appliqué per protocol C - - M traitement reçu C M C M intention de traiter C C M M

51 Intérêt de l’intention de traiter - 1
Être représentatif de la réalité le diagnostique n'est pas certain au moment où il faut débuter le traitement le traitement est délétère chez les patients ne présentant pas la maladie exclure ces patients entraîne une vue erronée de ce que sera la réalité

52 Intérêts de l’intention de traiter - 2
Risque potentiel de biais biais d'attrition les arrêts de traitement ou déviations au protocole : ne sont répartis de la même manière entre les 2 groupes les raisons de leur survenue diffèrent entre les 2 groupes éliminer ces patients risque d'entraîner un biais L'intention de traiter réduit la puissance

53 Coronary Drug Projet Résultats Ttt hypocholestérolémiant vs placebo
mortalité à 5 ans de patients atteints de coronaropathies. Résultats groupe hypocholestérolémiant 20% vs 21% (Placebo) observants traitement 15% vs placebo 21% p<0.05 mais chez les observants du groupe placebo M=15%

54 Exemple chirurgie vs traitement médical
sténoses carotidiennes bilatérale. critère de jugement : AVC, AIT, et décès. Exclusion de 16 patients qui avaient présentées un AVC ou qui étaient décédés avant de sortir de l’hôpital.

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56 Les différents biais - récapitulatif
Biais de sélection différence dans le pronostic de base des patients Biais de réalisation différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients Biais d'évaluation (de mesure) différence dans l'évaluation du critère de jugement Biais d'attrition différence au niveau des "sorties" d'étude

57 Essai contrôlé randomisé en double aveugle
Biais d'attrition ITT Grp T Critère Groupe comparable Randomisation Maintient de la comparabilité Grp C Critère Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation Randomisation Double aveugle