PONT-A-MOUSSON Septembre 2008

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1 PONT-A-MOUSSON Septembre 2008
Pr. T. PETIT CLCC Paul Strauss Strasbourg

2 Les sujets choisis Tamoxifène et cytochrome P450 2D6
Incidence du cancer du sein En France Aux USA Traitement adjuvant chez la patiente jeune Tamoxifène et cytochrome P450 2D6

3 Incidence du cancer du sein

4 Incidence du cancer du sein en France
350 ≥ 50 ans 300 Tout âge L’incidence augmente, surtout après 50 ans 250 < 50 ans 200 150 100 Taux standardisé pour 100,000 50 1968 1973 1978 1983 1988 1993 1998

5 Variation du taux d’incidence annuel
Allemand H et al. Bull Cancer 2008

6 Baisse de l’incidence du cancer du sein en 2005 et 2006
Cette diminution existe uniquement pour les femmes de plus de 50 ans. Entre 2002 et 2006, la prescription de THS a diminué en France de 62 %. 25 % des femmes traitées en 2002 (Bouches-du-Rhône) 17 % des femmes traitées en 2005 10 % des femmes traitées en 2006. Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006 Allemand H et al. Bull Cancer 2008

7 Incidence du cancer du sein invasif ajustée selon l’âge
200 190 180 Incidence pour femmes / ans 170 Réduction de 7 % par rapport à 2002 160 150 2000 2001 2002 2003 Année du diagnostic Ravdin P et al. JNCI 2007

8 Réduction de l’incidence (%) selon l’âge
Any Age <40 40-49 50-64 65-74 75-84

9 Réduction de l’incidence (%) selon le status hormonal
Any ER ER+ ER-

10 Utilisation du traitement hormonal aux États-Unis
50 CEE 40 CEP 30 Millions de rapports 20 10 Années 2000 2002 2004 2006

11 Mortalité féminine pour les cancers les plus fréquents
30 Sein 20 Colon & rectum Poumon 10 1968 1973 1978 1983 1988 1993 1998 2003

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14 Traitement adjuvant de la patiente jeune

15 Quelle patiente est jeune / très jeune?
< 35 ans = très jeune < 40 ans = jeune < 30 ans = 1% des cancers du sein < 40 ans = 6% des cancers du sein

16 Incidence/100 000/an – SEER data 1996-2000
1 / 1000 Travis J Natl Cancer Inst 2005

17 Caractéristiques des tumeurs chez les femmes jeunes
EIO MDACC ≤ ≤ 35 Patientes RO % % 52% RP % % 47% Ki 67 > 20% % % Grade % % 69% HER % % 34% T > 3 cm % % Colleoni et al, Ann Oncol 2006 Gonzales-Angulo AM, Cancer 2006

18 Répartition des tumeurs T1-2 selon les RH et l’âge
BMC Cancer 2006

19 Prévalence de mutations BRCA1/2 chez les femmes jeunes atteintes de cancer du sein
Ptes Age BRCA1 Ansquer Y < 36 ans % Lancet 1998, 352, 541 Bonadona V < 35 ans ,6 % GCC 2005, 43, 404

20 Relation entre âge et mortalité pour les tumeurs T1-2
BMC Cancer 2006

21 Résultats à 10 ans de l’essai EORTC 22881-10882
Interêt du Boost après traitement conservateur du sein Sans Boost = 2657 N=5318 Avec Boost (16 Gy) = 2661 Sans Boost Avec Boost Survie Globale 82% 82% Récidive locale 10,2% 6,2% * Femmes < 40 ans 23,9% 13,5%* 41-50 ans 12,5% 8,7%* 51-60 ans 7,8% 4,9* > 60 ans 7,3% 3,8* Bartelink H, SABCS 2006, 10, S8

22 Récidive locale isolée comme 1er événement
selon l’âge 50 Age <= 40 ans 50 Age ans Absence de Boost 40 P= HR=0.51 40 P=0.010 HR=0.65 Boost de 16 Gy 30 30 20 20 10 10 02 04 06 08 10 12 14 16 02 04 06 08 10 12 14 16 18 Cumulative incidence (%) 50 Age ans 50 Age > 60 ans 40 40 P=0.012 HR=0.64 P= HR=0.51 30 30 20 20 10 10 02 04 06 08 10 12 14 16 02 04 06 08 10 12 14 16 18 Years H. Bartelink et al., SABCS 2006, abstract 10

23 Récidive locale après CT néoadjuvante selon l’âge
Fischer B, JCO 1998

24 Méta-analyse d’Oxford 2006
Factor Neoadj. vs. Stnd RR (SE), all years Age No. of events <40 67 vs. 26 2.46 (0.36) 40-49 77 vs. 68 1.16 (0.18) Effet de l’âge sur le risque de rechute locale 50-59 53 vs. 40 1.30 (0.24) 60-69 26 vs. 15 1.70 (0.42) Tumour size 1 – 20 mm (T1) 40 vs. 33 1.17 (0.26) 21 – 50 mm (T2) 98 vs. 71 1.44 (0.19) ER status Poor 65 vs. 50 1.53 (0.24) Positive 67 vs. 35 2.06 (0.30) PR status Poor 52 vs. 36 1.49 (0.27) Positive 34 vs. 23 1.74 (0.36)

25 Valeur pronostique des RH chez la femme jeune
EIO patientes non ménopausées pN0 ER- ER+ Colleoni et al, Ann Oncol 2006

26 IEO – 663 patientes non ménopausées RH+ pN0
Analyse multivariée Age < 35 ans Ki 67 Taille HER2 HT Angioinvasion L’âge est le premier facteur significatif pour la SSM et la SG Colleoni et al, Ann Oncol 2006

27 Valeur pronostique des RH chez la femme jeune
1320 patientes dont 107 < 35 ans La survie est n’est pas différente pour les patientes jeunes RH- p = 0,481 El Saghir et al, BMC Cancer 2006

28 Valeur pronostique des RH chez la femme jeune
1320 patientes dont 107 < 35 ans La survie est significativement moins bonne pour les patientes jeunes RH+ p = 0,024 El Saghir et al, BMC Cancer 2006

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31 Exploratory DFS subgroup analysis (ITT): 1 year trastuzumab vs observation (1)
Subgroup (no. patients) No. events T vs obs HR (95% CI) Region of the world Europe, Canada, SA, Australia, NZ (2438) 161 vs 235 0.66 (0.54, 0.81) Asia Pacific, Japan (405) 21 vs 37 0.53 (0.31, 0.90) Eastern Europe (369) 23 vs 36 0.54 (0.32, 0.91) Central + South America (189) 13 vs 13 0.98 (0.45, 2.11) Age at randomisation <35 years (253) 19 vs 31 0.57 (0.32, 1.01) 35-49 years (1508) 89 vs 150 0.54 (0.42, 0.70) 50-59 years (1096) 71 vs 97 0.71 (0.52, 0.97) >60 years (544) 39 vs 43 0.91 (0.59, 1.41) Menopausal status at randomisation Premenopausal (491) 43 vs 49 0.80 (0.53, 1.21) Uncertain (1373) 70 vs 135 0.48 (0.36, 0.64) Postmenopausal (1535) 105 vs 137 0.75 (0.58, 0.97) Nodal status This shows an updated exploratory DFS subgroup analysis. No evidence of substantial differences in relative treatment effect between subgroups, and indeed HERA interim analysis was not powered for subgroup analyses I draw your attention to 2 points- The benefit appears clearly independent of nodal status KEEP IN The benefit holds true for neoadjuvant CT neoadjuvant CT (372) 39 vs 50 0.66 (0.43, 1.00) Negative (1099) 34 vs 58 0.59 (0.39, 0.91) 1-3 positive nodes (976) 50 vs 80 0.61 (0.43, 0.87) >4 positive nodes (953) 95 vs 132 0.64 (0.49, 0.83) All patients (3401) 218 vs 321 0.64 (0.54, 0.76) Overall Result HR 0.0 0.5 1.0 1.5 Piccart et al, New Engl J Med 2005

32 Tamoxifène 5 ans versus Observation

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34 Ovarian ablation/suppression vs not, with chemo Women under 50 at randomisation

35 Probabilité de ménopause la 1ère année après le diagn
Dellapasqua S et al. J Clin Oncol 2005, 23:1736

36 Bénéfice de la suppression ovarienne chimio-induite
Etude NCIC MA patientes non ménopausées RH+ Survie sans rechute Survie globale Parulekar, W. R. et al. J Clin Oncol; 23:

37 Étude ABCSG-05 Goséréline 3,8 mg/m pour 3 ans
Tamoxifène 20 mg/j pour 5 ans 1099 patientes Non ménop Stade I et II ER+/PR+ Chir. + RT R Chimiothérapie 6 x CMF i.v. Jakesz R. et al. JCO 2002;20:4621-7 SABCS 2006 – Abstract 17

38 ABCSG-05 - patientes sous CMF SSR en fonction de l’aménorrhée induite
1,0 0,8 Aménorrhée 0,6 Probabilité de survie sans rechute Pas d’aménorrhée 0,4 0,2 n = 505, p = 0,0784 log rank test Mois 30 60 90 120 150 180 SABCS 2006 – Abstract 17

39 ABCSG-05 - ptes sous CMF Interaction âge / aménorrhée induite
Âge < 40 ans Âge ans Âge > 50 ans 1,0 1,0 1,0 0,4 0,4 0,4 60 120 180 60 120 180 60 120 180 n = 108, p = 0,0965 n = 294, p = 0,7585 n = 103, p = 0,3368 L’impact pronostic de l’aménorrhée induite est dû à la différence observée dans le groupe < 40 ans SABCS 2006 – Abstract 17

40 Bénéfice de la suppression ovarienne selon l’âge
Etude IBCSG VIII patientes non ménopausées RH+, pN0 Castiglione-Gersch et al, J Natl Cancer Inst 2003

41 Étude INT 0101 CAF + aLHRH CAF CAF + aLHRH + TAM 1503 patientes
non ménopausées RH+ pN+ Chir. + RT R Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

42 INT 0101 Outcomes for all pts Disease free survival Overall survival
Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

43 INT 0101 - Outcomes for pts by age at trial entry
DFS < 40 ans DFS > 40 ans OS < 40 ans OS > 40 ans Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

44 STEPP plot of 9-year DFS by age
Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

45 Tamoxifène et CYP2D6

46 Tamoxifène et CYP2D6 Le cytochrome P450 2D6 métabolise le tamoxifène
en endoxifène

47 Tamoxifène et CYP2D6 Polymorphisme du CYP 2D6 au niveau de l’intron 3
2% avec copies multiples = métabolisme ultrarapide = UM 70 % avec 2 allèles sauvages = métab extensif = EM 20 % avec 1 allèles sauvages = métab interméd = IM 8 % avec 2 allèles mutés = métab faible = PM

48 Tamoxifène et CYP2D6 La concentration de l’endoxifène,
métabolite actif, est directement reliée au génotype du CYP2D6. Concentration à 4 mois UM+EM IM PM Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30

49 Tamoxifène et CYP2D6 Etude adjuvante NCCTG patientes dans le bras TAM Polymorphisme du CYP2D6 obtenu pour 190 patientes Relapse-free survival Disease-free survival Overall survival Goetz M. P. et al. J Clin Oncol 2005, 23, 9312

50 Tamoxifène et CYP2D6 Survie sans rechute 206 patientes RH+
avec status du polymorphisme de CYP2D6 traitées par TAM adjuvant Schroth W. et al. J Clin Oncol 2007, 25, 5187

51 Tamoxifène et CYP2D6 Les inhibiteurs du CYP2D6 diminuent la concentration sérique de l’endoxifène. Fluoxetine (Prozac) Paroxetine (Deroxat) Sertraline (Zoloft) Cimetidine (Tagamet) Amiodarone(Cordarone) Ticlopidine (Ticlid) Haloperidol (Haldol) Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30

52 Tamoxifène et CYP2D6 Les antidépresseurs inhibent
la transformation du tamoxifène en endoxifène. UM+EM IM Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30

53 Tamoxifène et CYP2D6 Etude du NCCTG :
PM = 0 % de bouffées de chaleur grade 2-3 IM + EM = 21 % de bouffées de chaleur de grade 2-3 Etude COBRA : 280 patientes sous TAM adjuvant % d’arrêt du TAM à 6 mois PM = 0 % d’arrêt du TAM UM + IM = 28 % d’arrêt du TAM Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006 Rae JM et al., abstract 77

54 Tamoxifène et anti-dépresseurs
Combien de patientes des études ATAC et BIG prenaient des anti-dépresseurs ? 30 % dans l’étude ATAC Inconnu dans l’étude BIG Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006

55 Merci de votre attention

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