Maintenance en ORL: une pratique acquise?

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1 Maintenance en ORL: une pratique acquise?
Christophe Le Tourneau, MD, PhD Institut Curie Département d’Oncologie Médicale Unité d’Investigation Clinique INSERM U900 Jeudi 10 mai 2012

2 Définition Traitement proposé en relais d’un traitement initial efficace - soit jusqu’à progression ou toxicité inacceptable en situation métastatique - soit pendant une durée limitée après un traitement locorégional non chirurgical 1 2

3 Définition 1 Chimiothérapie Thérapie ciblée Hormonothérapie

4 Définition 1 Chimiothérapie Thérapie ciblée Hormonothérapie

5 Définition 1 Chimiothérapie Thérapie ciblée Hormonothérapie

6 Définition 1 Chimiothérapie Thérapie ciblée Hormonothérapie

7 Définition 1 Chimiothérapie Thérapie ciblée Hormonothérapie

8 Définition 1 2 Chimiothérapie Radiothérapie Thérapie ciblée
Radiochimiothérapie Hormonothérapie Thérapie ciblée

9 Définition 1 2 Chimiothérapie Radiothérapie Thérapie ciblée
Radiochimiothérapie Hormonothérapie Thérapie ciblée

10 Définition 1 2 Chimiothérapie Radiothérapie Thérapie ciblée
Radiochimiothérapie Hormonothérapie Thérapie ciblée

11 Définition 1 2 Chimiothérapie Radiothérapie Thérapie ciblée
Radiochimiothérapie Hormonothérapie Thérapie ciblée

12 Objectifs Maintien de la réponse initiale
Eviter théoriquement l’acquisition de résistances

13 Pré-requis Bonne tolérance du traitement Commodité d’administration
 Maintien de la qualité de vie

14 Exemples ADENOCARCINOME MAMMAIRE HER-2+ ADENOCARCINOME BRONCHIQUE
Docetaxel Trastuzumab ADENOCARCINOME BRONCHIQUE gemcitabine Platine + docetaxel paclitaxel Pemetrexed ADENOCARCINOME MAMMAIRE RH+ Docetaxel Traitement hormonal

15 Maintenance en ORL 1 2 Littérature existante: - situation métastatique
- situation locorégionale Concerne essentiellement les inhibiteurs de l’EGFR 1 2

16 Prolifération/migration cellulaire
Maintenance en ORL EGFR Cetuximab Panitumumab Erlotinib Gefitinib Ras PI3K PLCα SRC Raf p27 AKT PTEN MEK1/2 PKC STAT Cycline D1 ERK1/2 mTOR Prolifération/migration cellulaire Survie cellulaire

17 Cetuximab hebdomadaire Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27
Maintenance en ORL 1 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: 1ère LIGNE METASTATIQUE OU DE RÉCIDIVE EXTREME Cisplatine + 5FU x6 R Cisplatine + 5FU x6 Cetuximab hebdomadaire Vermorken et al. NEJM 2008;359:

18 Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27
Maintenance en ORL 1 PFS OS HR=0,54* HR=0,80* 5,6 mois versus 3,3 mois 10,1 mois versus 7,4 mois Vermorken et al. NEJM 2008;359:

19 Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27
Maintenance en ORL 1 100/222 patients (45%) ont eu cetuximab en maintenance Durée médiane = 11 semaines 82% des patients ont eu une dose-intensité >80% parmi ceux qui ont eu la maintenance Vermorken et al. NEJM 2008;359:

20 Maintenance en ORL 1 Tolérance du traitement idem sauf rash, ↓Mg, ↓Ca
Commodité d’administration IV toutes les semaines Qualité de vie identique voire meilleure dans le bras cetuximab Vermorken et al. NEJM 2008;359: ; Mesia et al. Ann Oncol 2010;21:

21 Cisplatine + docetaxel x4
Maintenance en ORL 1 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: 1ère LIGNE METASTATIQUE OU DE RÉCIDIVE GORTEC TPEx Cisplatine + docetaxel x4 Cetuximab hebdomadaire Cetuximab tous les 15 jours Guigay et al. ASCO 2011 (#5567)

22 Maintenance en ORL 1 44/54 patients (81%) ont eu cetuximab en maintenance Durée médiane = ? Guigay et al. ASCO 2011 (#5567)

23 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE
Maintenance en ORL 2 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE Radiothérapie + cisplatine x3 Gefitinib 250 Placebo R 500 250 250 500 500 250 500 2 ans Gregoire et al. RO 2011;100:62-9

24 Maintenance en ORL 2 192/226 patients (85%) ont eu la maintenance/placebo Durée médiane: - placebo: 421 jours - gefitinib 250 mg/j: 387 jours - gefitinib 500 mg/j: 362 jours 115/226 patients (51%) ont reçu 2 ans Interruption pour effets secondaires: placebo 250 mg/j 500 mg/j 11% 16% 22% Gregoire et al. RO 2011;100:62-9

25 Maintenance en ORL 2 Toxicités grade >3 durant la maintenance:
placebo 250 mg/j 500 mg/j Diarrhée 16% 2% Rash 26% 39% Xérostomie 3% Gregoire et al. RO 2011;100:62-9

26 Maintenance en ORL 2 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE Cisplatine + docetaxel x3 RT + Cisplatine Cetuximab hebdomadaire 6 mois Argiris et al. JCO 2010;28:

27 Maintenance en ORL 2 31/39 patients (79%) ont eu cetuximab en maintenance Durée médiane = 16 semaines [1 – 27] 17/39 patients (44%) ont reçu 6 mois Causes d’interruption: - toxicité cutanée: 2 patients (5%) - curage ganglionnaire: 3 patients (8%) - sortie d’étude ou non compliance: 8 patients (21%) - cause inconnue: 9 patients (23%) Argiris et al. JCO 2010;28:

28 Maintenance en ORL 2 Toxicités grade >3 durant la maintenance:
- hypomagnasémie: 4 patients (13%) - fatigue: 2 patients (6%) - toxicité cutanée: 1 patient (3%) - hypokaliémie: 1 patient (3%) Argiris et al. JCO 2010;28:

29 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE
Maintenance en ORL 2 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE Carboplatine + paclitaxel x2 RT + 5FU + hydroxyurée Gefitinib 250 mg/j PO 2 ans Cohen et al. JCO 2010;28:

30 Maintenance en ORL 2 60/70 patients (86%) ont eu gefitinib en maintenance Causes: - décès après RCT: 4 patients - progression: 1 patient - sortie d’étude volontaire: 3 patients - BPCO: 1 patient Durée médiane = 667 jours 48/70 patients (69%) ont reçu 2 ans Cohen et al. JCO 2010;28:

31 Maintenance en ORL 2 Causes d’interruption:
- toxicité hépatique: 3 patients (5%) - toxicité cutanée: 2 patients (3%) - diarrhée: 1 patient (2%) - xérostomie: 1 patient (2%) - nausées: 1 patient (2%) - comorbidités: 1 patient (2%) - refus: 1 patient (2%) - récidive: 1 patient (2%) Cohen et al. JCO 2010;28:

32 Perspectives 1 Situation métastatique: évaluation de nouveaux agents: - antiangiogéniques - virus oncolytiques Situation locorégionale: - inhibiteurs duels de EGFR et HER-2 2

33 Perspectives 1 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: 1ère LIGNE METASTATIQUE OU DE RÉCIDIVE ECOG-E1305 Cisplatine + docetaxel x6 Placebo Cisplatine + docetaxel x6 Bevacizumab Cisplatine + 5FU x6 Placebo R Cisplatine + 5FU x6 Bevacizumab Carboplatine + docetaxel x6 Placebo Carboplatine + docetaxel x6 Bevacizumab Carboplatine + 5FU x6 Placebo Carboplatine + 5FU x6 Bevacizumab

34 Perspectives 1 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: 2ème LIGNE METASTATIQUE OU DE RÉCIDIVE REO 18 Carboplatine + paclitaxel x8 Placebo R Carboplatine + paclitaxel x8 Réolysin IV J1-5

35 Prolifération/migration cellulaire
Perspectives EGFR HER-2 Cetuximab Panitumumab Erlotinib Gefitinib Lapatinib Afatinib Ras PI3K PLCα SRC Raf p27 AKT PTEN MEK1/2 PKC STAT Cycline D1 ERK1/2 mTOR Prolifération/migration cellulaire Survie cellulaire

36 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE
Perspectives 2 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE LUX HN-2 GORTEC Placebo R RT + Cisplatine Afatinib 18 mois

37 Conclusions Maintenance en ORL:
Standard en 1ère ligne métastatique avec cetuximab + nouveaux schémas d’administration en cours d’évaluation Antiangiogéniques et nouveaux agents En cours d’évaluation en situation localement avancée avec des inhibiteurs duels d’EGFR et HER-2