Stéatopathies Métaboliques oct 2010

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1 Stéatopathies Métaboliques oct 2010

2 De nombreuses questions…
Qu’est-ce que c’est ? Comment faire le diagnostic ? Qui traiter ? Comment traiter ? Et pas toutes les réponses…

3 définitions NAFLD : Non Alcoolique Fatty Liver Disease. Surcharge graisseuse du foie. Va de la stéatose à la cirrhose voire au CHC OH < 20g/j Autre cause d’hépatopathie possible Maladie hépatique la plus fréquente dans les pays occidentaux. Concerne 25% de la population générale mais 75 % des obèses NASH : Non Alcoolique StéatoHépatitis 1 étape de la NAFLD Concerne un tiers à un quart des patients atteints de NAFLD

4 ----------- plus de 10 millions de français ont le foie gras
Soit 5000 foies gras par hépatogastroentérologue !

5 Epidémiologie (2006, France)
Manifestations hépatiques de l’obésité viscérale et du syndrome métabolique IMC (poids/taille²) : surpoids si IMC entre 25 et 30. Concerne 32 % de la population de plus de 18 ans Obésité si IMC > 30. Concerne 14,5 % des adultes de plus de 18 ans (6,5 millions de personnes) Source : Etude ObEpi 2009

6 Le foie est souvent gras, surtout si on mange et/ou si on boit…
Bellentani S et al. Ann Intern Med 2000;132:112-7

7 Les français grossissent et de plus en plus tôt. Et demain ?
Tour de taille

8 Epidémiologie (2006, France)
Syndrome métabolique : Obésité tronculaire (critère obligatoire) : périmètre abdominal ≥ 94 cm (homme) ou 80 cm (femme) Associée à au moins 2 des paramètres suivants : Triglycérides ≥ 1,5 g/l (1,7 mmol/l) ou hypertriglycéridémie traitée HDL cholestérol < 0,4 g/l (1 mmol/l) chez l’homme ou < 0,5 g/l (1,3 mmol/l) chez la femme ou hypercholestérolémie traitée PA systolique ≥ 130 mm Hg ou diastolique ≥ 85 mm Hg ou HTA traitée Glycémie ≥ 1 g/l (5,6 mmol/l) ou diabète de type II traité

9 Insulinorésistance une concentration normale d’ insuline produit un effet biologique inférieur à la normale. effet Vmax Km insulinémie

10 Mécanismes physiopathologiques
Conséquences : baisse de l’élimination du glucose et hyperinsulinémie

11 Mesure de l’insulinorésistance
Tour de taille HOMA : insulinémie (µUi/ml) X glycémie (mmol/l) 22,5 N < pathol si > 3 Sensibilité de l’insuline selon le métabolisme lipidique (triglycérides/HDL cholestérol)

12 Théorie des 2 étapes 1ère étape : stéatose liée à l’insulinorésistance
Au niveau du tissu adipeux : augmentation de la lipolyse. Le foie est inondé d’AG via la veine porte Au niveau du foie : production hépatique de glucose. Augmentation de la lipogénèse (triglycérides)

13 Théorie des 2 étapes 2ème étape : processus inflammatoire
Stress oxydant : radicaux libres  apoptose et fibrose Production de cytokines pro-inflammatoires : TNFα par les cellules de Küpffer via l’activation de la voie NFκB Déplétion en cellules CD4+

14 Circonstances de découverte
Élévation des transaminases Stéatose à l’échographie Syndrome métabolique avec cytolyse hyperferritinémie  examen clinique : poids, tour de taille, hépatomégalie plus ou moins ferme, signes d’IHC et/ou d’HTP

15 Biologie Transas 1 à 4 LSN ALAT > ASAT, sauf en cas de cirrhose
Non lié à l’importance des lésions hépatiques GGT et PAL parfois élevées Hyperferritinémie dysmétabolique possible (sat transferrine N ou peu augmentée) Éléments du syndrome métabolique

16 Imagerie Echo : foie brillant, hyperéchogène (par rapport au rein). Sensibilité 67 % (100 % si stéatose importante) TDM : foie hypodense IRM : permet de quantifier la stéatose. Plus sensible que l’écho

17 Stéatose ne veut pas obligatoirement dire insulinorésistance…
Principales causes Alcool Obésité Diabète Hyperlipémie Autres causes « nutritionnelles » Carence protéique Malnutrition Jeûne Court-circuit jéjuno-iléal Gastroplastie Résection étendue du grêle Alimentation parentérale Pullulation microbienne intraluminale Maladies intestinales Maladie coeliaque MICI Hépatopathies Hépatite C Hépatite médicamenteuse Hépatite aiguë toxique Foie cardiaque Médicaments Corticoïdes Tamoxifène Amiodarone Méthotrexate Antiprotéases (lipodystrophie) Leuproréline (hypoandrie) Cocaïne Maléate de perhexiline (PL) Toxiques Huile toxique Diméthylformaldéhyde Maladies génétiques Wilson Glycogénoses Galactosémie Fructosémie Tyrosinémie Homocystinurie Abêtalipoprotéinémie Wolman (PL) Maladie des esters de cholestérol (PL) etc… Benhamou JP, Erlinger S. Maladies du foie et des voies biliaires. 5ème édition. Paris Flammarion 2007, p58 Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221. Cassiman D & Jaeken J. Gut 2008;57:141

18 Est-ce que c’est grave Docteur ?
Stéatose pure : excellent pronostic Stéato-hépatite : risque élevé de maladie sévère du foie 10 % de cirrhose à ans Mortalité 20 % à 10 ans Hépatique 70 % Cardiaque 8 % CHC 7% à 10 ans

19 Surmortalité Surmortalité globale (liée à la fibrose) Suède Minnesota
SMR 1,34 (1,0-1,73) SMR 1,55 (1,11-2,11) pour suivi > 10 ans Suède Minnesota CHU (14 ans) Population générale (7,6 ans) NAS (68) NASH (71) NAFLD (435) Décès % % 12% CV 8,6% ,6%* 4,1% K extra hép 1,7% 5,6% 3,4% Foie ,8%* 1,6%* Adams LA et al. Gastroenterology 2005;129:113. Ekstedt M et al. Hepatology 2006;44:865

20 Mais comment savoir ???

21 Quelle méthode pour évaluer la stéatose, l’inflammation et la fibrose ?
Biopsie du foie : la référence mais invasive… Pb d’hétérogénéité Sous contrôle échographique à l’aiguille Intercostale si coagulation correcte (Transjugulaire sinon) Taille suffisante ++ (15 voire 25 mm)

22 Biopsie du foie Stéatose macrovaculoaire. Quantification par estimation proportion hépatocytes contenant des gouttelettes de lipides Stéatohépatite (NASH) : Ballonnisation (témoignant de la nécrose) Infiltrat inflammatoire mixte (lymphocytes et PNN) Corps de Mallory possibles (inclusions cytoplasmiques)  score d’activité de Kleiner O à 2 : pas d’activité (pas de NASH) 3 à 4 : activité possible 5 à 8 : activité certaine (NASH certaine)

23 PBH Fibrose : résultant de l’activité. Cicatrice plus ou moins importante (dernier stade : cirrhose) Stade 0 : pas de fibrose Stade 1 : fibrose périsinusoidale ou périportale sans septa Stade 2 : fibrose périsinusoidale, portale/périportale Stade 3 : fibrose en pont Stade 4 : cirrhose A ce stade, inflammation et stéatose disparaissent  diagnostic rétrospectif (Explication des cirrhoses cryptogénétiques)

24 Anatomopathologie

25 Tests biologiques Combinaison de différents paramètres (âge, sexe, GGT, ApoA1, α2 macroglobuline, acide hyaluronique…) tests non remboursés (75 Euros) Evaluation stéatose et inflammation : Stéatotest NASH test : permettrait de distinguer stéatose et stéatohépatite. Evaluation de la fibrose : Fibrotest Fibromètre S

26 Alternatives : biologiques
Réserves si : - hépatites aigues - Cholestases extrahépatiques - Hémolyses sévères - Maladie de Gilbert - S. inflam. aigu Fibromax = fibrotest+stéatotest+Nashtest

27 Méthodes physiques Mesure de la dureté du foie au travers de la mesure de son élasticité  stadification de la fibrose résultat en kPa 10 mesures difficultés parfois en raison de l’épaisseur de la paroi (si > 3cm)  sonde XL Inflammation majore le résultat indolore, acte hors nomenclature Développement de sonde pour mesure de la stéatose

28 Alternatives : physiques
Corrélation entre l'élasticité hépatique et la fibrose en cas d'hépatite chronique C Élasticité (kPa) Fibrose 2,5 à 7 (F0-F1) 7,1 à 9,5 modérée (F2) 9,5 à 14,5 sévère (F3) > 14,5 minime cirrhose (F4) Seuils à définir…

29 Cirrhose Foie normal Foie de cirrhose

30 A qui proposer une biopsie ?
Critères du syndrome métabolique stéatose à l’échographie ALAT Normales Augmentées facteurs de risque de fibrose BMI ≥ 28 ALAT ≥ 2N Age ≥ 50 TG ≥ 1,5 g/l Non Oui régime - exercice physique Persistance d’une élévation de l’ALAT Non Oui intérêt d’une PBH Stéatose pure inflammation fibrose, cirrhose Surveillance / 6 mois médicaments, régime, exercice

31 A qui proposer une biopsie ?
Ou bien … fibroscan + fibrotest Concordants discordants Décision de suivi PBH et de traitement

32 Futur ? Dosage de la cytokératine 18 Marqueur de l’apoptose
Niveau sérique semble bien corrélé au degré d’inflammation et à l’existence d’une NASH

33 Traitement : pourquoi ? Normalisation de l’ALAT ?
Diminution de l’inflammation ? Diminution de la fibrose ?  Aucune molécule n’a d’AMM Aucune recommandation de la HAS  Pas de recommandation des sociétés savantes 2 axes : correction de l’insulinorésistance et de l’hyperinsulinémie prévenir et réparer les lésions causées par les lipides sur les hépatocytes

34 Insulinorésistance 1ère ligne
Diminution du poids Parfois faible mais suffisante Objectif 5 à 10 % Exercice physique Endurance Progressivement croissante (objectif : 3 séances de 30 min /semaine) Recommandations diététiques OH non interdit (effet bénéfique si < 10 g/j) Éviter les sodas et les acides gras trans Recommander AG poly-insaturés Oméga 3 et 6 quelque soit le stade Évaluation à 6 mois

35 Insulinorésistance 2ème ligne
Traitements médicamenteux Diabète de type 2 : metformine, glitazones Hypercholestérolémie : statines HTA : sartans Chirurgie bariatrique si IMC > 40 ou > 35 avec comorbidités Sleeve gastrectomie ou By-pass A court terme amélioration de la stéatose et du syndrome métabolique (effets sur l’inflammation et la fibrose ?) A long terme ? PBH systématique en per-op ?

36 Chirurgie bariatrique

37 Traitements spécifiques
Metformine : baisse de l’ALAT Glitazones (5 essais): anti-inflammatoires. Amélioration sur la première année (transas,stéatose et inflammation). Peu d’effet sur la fibrose Orlistat : baisse des transas et de la stéatose Fibrates et statines Vitamine E 800UI/j. Antioxydantes  réduction fibrose Saignées : réduction de l’insulinoR et des transas

38 Traitements spécifiques
AUDC anti-apoptotique, anti-inflammatoire, anti-oxydant, immunomodulateur 30 mg/kg/j : baisse de l’ALAT, baisse de l’insulinoR mais peu d’effet sur l’inflammation… 13 à 15 mgkgj + vit E : amélioration bio et histologique Hépatoprotecteurs : bétaïne, pentoxyfiline, probucol. Inefficaces Oméga-3 et Sartans ?

39 Tuomilehto J et al. JAMA 2004;291:1213-9
Et un café ? ↓ de la GGT ↓ des transaminases ↓ du risque de diabète de type 2 ↓ du risque de cirrhose ↓ du risque de carcinome hépatocellulaire Cadden IHS et al. APT 2007;26:1. Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002;360:1477. Tuomilehto J et al. JAMA 2004;291:1213-9

40 Experts Conférence spéciale EASL 2009 : AUDC forte doses
et glitazones ou vitamine E Et essais +++

41 Indications Stéatose : NASH : prévenir la fibrose ++
Traitement des complications extra-hépatiques Surveillance mini 1 fois par an : test biologique, fibroscan, transa, HOMA NASH : prévenir la fibrose ++ Stade 0 ou 1 : pas de traitement Stade 2 ou forte activité inflammatoire avec FDR (age > 50 ans, HTA, diabète, IR sévère) : traitement à discuter Stade 3 ou 4 : traitement. Recherche de VO. Dépistage du CHC

42 Evolution Cirrhose compliquée.
CHC, même en l’absence de cirrhose constituée Survie non modifiée en cas de stéatose seule mais altérée si NASH (cirrhose, mortalité cardiovasc) Transplantation hépatique : forte augmentation des cas. Contre-indications parfois liées aux comorbidités (obésité, diabète compliqué, cancer extra-hépatique)

43 conclusion Enjeu de santé publique : devient l’une des premières maladies du foie dans les pays occidentaux Surmortalité CV et hépatique Médecin généraliste essentiel au dépistage et à la prise en charge des comorbidités Place des méthodes non invasives à définir Importance du régime et de l’exercice physique Prise en charge multi-disciplinaire : hépato-cardio-endocrino-nutritionnelle

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