Faut-il mettre systématiquement des antifongiques dans la fièvre dorigine inconnue ? Dr S. Alfandari Service de Réanimation et Maladies Infectieuses CH.

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1 Faut-il mettre systématiquement des antifongiques dans la fièvre dorigine inconnue ? Dr S. Alfandari Service de Réanimation et Maladies Infectieuses CH Tourcoing 24 novembre 2005 Le contre ! CONTROVERSE

2 Fièvre au cours des neutropénies Fréquent Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM 2005 Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 05 Répété Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005 Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05 Rarement documenté Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

3 Fièvre au cours des neutropénies Fièvre microbiologiquement documentée Documentation microbiologique Prélèvement de bonne qualité Fièvre cliniquement documentée Signes cliniques/dimagerie évoquant latteinte dun site Fièvre dorigine inconnue Autres fièvres i.e. Les prélèvements ne poussent pas Lexamen clinique noriente pas Limagerie est normale

4 Principe du traitement probabiliste Traitement dun patient suspect de présenter cliniquement une mycose invasive alors quil nexiste aucune confirmation microbiologique, histologique ou sérologique Soit fièvre dorigine inconnue Soit fièvre cliniquement documentée

5 Mycoses invasives et neutropénie Etudes autopsiques Leucémies et Transplantés Bodey et al EJCMID 1992 25% de mycoses invasives (58% candida/30% aspergillose Cancers solides et hémopathies Kontoyiannis et al CID 2002 5,3% candidose viscérale Etudes de cohorte Leucémies Guiot et al CID 1994 17% des patients - 9% par hospitalisation Leucémies Nosary et al AJH 2001 7,1% aspergillose Transplantation médullaire Ninin et al CID 2001 Auto: 0,8% dont 0,6% pendant la neutropénie Allo: 18% dont 5% pendant la neutropénie Mini allo Hagen et al CID 2003 32% dont 10% pendant la neutropénie

6 Proof of concept Pizzo et al. AMJ 1982 50 patients dont 18 ont de lAmB-D Candida EORTC. AMJ 1989 132 patients 1,5% IFI avec AmB-D 9% IFI sans AmB-D Candida

7 Peu d'essais randomisés Pas dessais de bonne qualité Ampho B (1 mgkg) vs AMB-L (1 et 3 mgkg): 338 pts - ouvert - Prentice, BJH 97 Ampho B (0.8 mgkg) vs ABLC (4 mgkg): 196 pts - double aveugle - White, CID 98 AMB-L (3 et 5 mgkg) vs ABLC (5 mgkg): 244 pts - double aveugle - Wingard, CID 00 AMB-L (3-5 mgkg) vs ABLC (3-5 mgkg): 244 pts - ouvert - Fleming, LL 01 Fluco (400 mg) vs ampho B (0.5 mgkg): 317 pts - ouvert - Winston, AJM 00 Itra (40 mg) vs ampho B (1 mgkg): 360 pts - ouvert - Boogaerts, AIM 01 Ampho B (0.6 mgkg) vs AMB-L (3 mgkg): 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99 Vorico (8 mgkg) vs AMB-L (3 mgkg): 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02 Caspo (70/50mg) vs AMB-L (3 mgkg): 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04 CF critiques méthodologiques de Walsh 99 et 02 et Boogaerts – Grouinet al, Let Pharmacol 03

8 Grands essais: pb du score composite Survie 7 jours après introduction de lantifongique Apyrexie obtenue pendant la neutropénie Pas darrêt de traitement pour toxicité ou inefficacité Traitement efficace dune éventuelle mycose documentée à linitiation du traitement Pas démergence dune mycose documentée sous traitement ou dans les 7 jours suivant la fin du traitement

9 Que mesure on ? ??

10 Quel (s) critère (s) compte(nt) ? Survie 7 jours après introduction de lantifongique Apyrexie obtenue pendant la neutropénie Pas darrêt de traitement pour toxicité ou inefficacité Traitement efficace dune éventuelle mycose documentée à linitiation du traitement Pas démergence dune mycose documentée sous traitement ou dans les 7 jours suivant la fin du traitement

11 Quel (s) critère (s) compte(nt) ? Echec sur inf. documentée 12% 10% 5% 8% 4% 7% infections documentée 14% 13% 6% 9% 5% 10%

12 Avantages des antifongiques en probabiliste Traitement précoce dune infection fongique éventuelle Etape supplémentaire dans la stratégie thérapeutique du neutropénique fébrile On agit ! Anxiolyse ??

13 Inconvénients des antifongiques en probabiliste On traite 90% des patients pour rien Toxicité Ampho B: néphrotoxicité et réactions à la perfusion Vorico: interférences médicamenteuses et troubles visuels Caspo: hépatotoxicité Coût

14 Alternatives au traitement probabiliste Ne rien faire Neutropénies de courte durée Prophylaxie Allogreffe Traitement précoce De linfection Pas de la fièvre !

15 Stratégies de traitement précoce Antifongique débuté si: >= 2 antigénémies aspergillaire DO >= 0.5 Ou Scanner évocateur ET culture ou histo positive Pas dantifongique Signes cliniques Nouveaux infiltrats pulmonaires Fièvre Maertens et al CID 2005

16 Stratégies de traitement précoce Maertens et al CID 2005

17 Stratégies de traitement précoce Stratégie 88 patients pour 136 cures 117 épisodes fébriles 30 avec fièvre persistante 28 avec rechute fébrile sous ATB dont 11 sans étiologie 41 répondent aux critères dantifongique empirique 9 ont >= 2 antigénémies et sont traités Economie de 32 traitements (soit 35% à 8% des patients) 10 épisodes non fébrile ou fébriles avec un autre diagnostic ont >= 2 antigénémies et sont traités Au total: 19 épisodes sont traités Résultats: Survie globale: 81,9% Patients traités: Survie à S12: 63,1% Patients non traités 1 mycose invasive (zygomycose) détectée à lautopsie 2 candidémies diagnostiquées sur hémocultures puis traitées Maertens et al CID 2005

18 Coût des antifongiques CHU Dijon 1988-1996 AmB-D/Itra 1997-2004 AmB-L/Caspo/Vorico p Aspergillose6468 Euros/an25-50000125-300000<0,01 Mortalité38%16%0,05

19 Faut-il mettre systématiquement des antifongiques dans la fièvre dorigine inconnue ? Non Pas pour les neutropénies de courte durée Non Pas avant au moins 5 jours dantibiothérapie Non, si on se donne les moyens de faire un diagnostic précoce Tests sanguins: hémocs si T°, Ag aspergillaire 2-3/sem Scanner thoracique si T° ou 2 Ag + Un LBA si anomalie au scanner Non Si le surcoût napporte pas de bénéfice quantifiable