Comparaison des combinaisons fixes d’INTI

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1 Comparaison des combinaisons fixes d’INTI
ARV-trial.com Comparaison des combinaisons fixes d’INTI ZDV/3TC vs TDF + FTC Etude 934 ABC/3TC vs TDF/FTC Etude HEAT Etude ACTG A5202 Etude ASSERT 1

2 Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC
ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC Etude multicentrique, randomisée, d’équivalence, en double aveugle chez patients VIH-1 Comparaison de l’activité antivirale, de la tolérance et des effets indésirables de ABC/3TC et TDF/FTC, administrés avec EFV ou ATV/r Revue intermédiaire, programmée, par le Comité Indépendant du NIAID : efficacité virologique inférieure de ABC/3TC chez les patients avec un ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion Publication des données des 797 patients avec un ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion Critères d’inclusion : infection VIH-1, > 16 ans, < 7 jours de traitement antirétroviral antérieur, résultats biologiques acceptables Schéma d'étude : étude randomisée, en aveugle partiel, comparant 4 schémas en 1 prise/j pour le traitement initial de l’infection VIH-1 : EFV 600 mg ou ATV/r 300/100 mg, associé à ABC/3TC ou TDF/FTC (double aveugle pour les INTI) Randomisation stratifiée sur l’ARN VIH à la pré-inclusion (> ou < c/ml) Durée prévue de l’étude jusqu’à ce que le dernier patient inclus ait 96 semaines de suivi Test génotypique de résistance exigé chez les patients avec une infection VIH-1 récemment acquise Test HLA-B*5701 autorisé mais non exigé A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 2

3 Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC
ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC Analyse statistique Critère principal d’efficacité : délai de survenue de l’échec virologique (ARN VIH confirmé > c/ml à ou après S16 et avant S24, ou > 200 c/ml à ou après S24) Hypothèses : Equivalence de ABC/3TC et TDF/FTC (pour chacun, avec ATV/r et EFV) Equivalence de ATV/r et EFV (avec chaque combinaison d’INTI) Equivalence établie si l’IC 95 % bilatéral du rapport de risque était compris entre 0,71 et 1,40 (puissance de 89,8 %) Règles pré-spécifiées d’arrêt prématuré de l’étude en cas de mise en évidence d’une infériorité lors de la revue annuelle des données d’efficacité par le Comité Indépendant Analyses de l’efficacité en ITT, stratifiée sur le taux d’ARN VIH à la pré-inclusion Courbes de survie (Kaplan-Meier) estimant le délai de survenue des événements, avec comparaison par test du log-rank bilatéral. Rapports de risque (Hazard-ratio) estimés par modèles de Cox Critère principal de tolérance : délai de survenue du 1er signe, symptôme ou anomalie biologique de grade 3 ou 4, au moins d’un grade de plus qu’à l’inclusion (sauf pour l’élévation isolée de la bilirubine conjuguée et de la CPK) sous traitement assigné par la randomisation A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 3

4 ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) Caractéristiques à l'inclusion des patients avec ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion ABC/3TC n = 398 TDF/FTC n = 399 Total n = 797 Age médian, années 38 40 39 Femmes 17 % 14 % 15 % Race blanche / noire / autre 43 % / 28 % / 30 % 51 % / 24 % / 25 % 47 % / 26 % / 27 % Antécédent de sida 26 % 22 % 24 % ARN VIH, log10 c/ml, médiane (IQR) * 5,0 (4,7-5,6) ARN VIH > c/ml ARN VIH – c/ml 49 % 30 % 50 % 27 % 28 % CD4/mm3, médiane (IQR) ** 138 (36-282) 146 (45-294) 145 (41-285) CD4 < 200/mm3 CD4 < 50/mm3 61 % 31 % 58 % 59 % AgHBs+ ou Ac VHC+ 9 % 8 % Test génotypique à la pré-inclusion 44 % 42 % 43 % * Moyenne géométrique des valeurs de pré-inclusion et de J0 ; ** moyenne des valeurs de pré-inclusion et de J0 A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 4

5 Délai de survenue de l’échec virologique
ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) Délai de survenue de l’échec virologique Semaines depuis la randomisation p < 0,001, test du log-rank Rapport de risque : 2,33 (IC 95 % : 1,46-3,72) 4 16 24 36 48 60 72 84 96 108 20 40 80 100 TDF/FTC (26 événements) ABC/3TC (57 événements) 398 363 313 267 222 188 137 87 49 399 361 321 284 236 204 160 104 65 23 ABC/3TC TDF/FTC n à risque Probabilité d’absence d’échec virologique (%) Suivi médian = 60 semaines Interruption : 10 % = 41 patients avec ABC/3TC et 38 avec TDF/FTC Risque d’échec virologique ultérieur parmi les 448 patients avec > 2 valeurs consécutives d’ARN VIH < 50 c/ml = 12 dans le groupe ABC/3TC vs 9 dans le groupe TDF/FTC (p = 0,25) Augmentation médiane des CD4/mm3 à S48 : 194 (ABC/3TC) vs 199 (TDF/FTC) Echec virologique précoce et tardif selon les critères définis de l’étude, par groupe de traitement ABC/3TC n = 57 TDF/FTC n = 26 ARN VIH > c/ml à partir de S16 et avant S24 avec valeur antérieure < 200 c/ml 19 9 ARN VIH > 200 c/ml à S24 ou après, sans valeur antérieure < 200 c/ml 2 ARN VIH > 200 c/ml à S24 ou après, avec valeur antérieure < 200 c/ml 29 15 A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 5

6 ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) Délai de survenue de l’échec thérapeutique* Délai de survenue de la toxicité % Semaines depuis la délivrance du traitement p < 0,001, test du log-rank Rapport de risque : 1,89 (IC 95 % : 1,43-2,50) 4 16 24 36 48 60 72 84 96 108 20 40 80 100 TDF/FTC (78 événements) ABC/3TC (130 événements) 397 258 219 177 148 118 82 49 27 5 299 272 233 188 156 112 71 35 12 ABC/3TC TDF/FTC n à risque Probabilité de non survenue d’une toxicité de grade 3-4 % Semaines depuis la randomisation p < 0,001, test du log-rank Rapport de risque : 1,87 (IC 95 % : 1,38-2,54) 4 16 24 36 48 60 72 84 96 108 20 40 80 100 TDF/FTC (68 événements) ABC/3TC (114 événements) 396 341 290 247 206 173 124 78 46 19 397 355 316 281 235 204 158 101 63 21 ABC/3TC TDF/FTC n à risque Probabilité d’absence d’échec thérapeutique Echec thérapeutique : échec virologique ou modification des INTI (délai de survenue du 1er événement) A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 6

7 Semaines depuis la randomisation
ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) ARN VIH-1 < 50 c/ml (%) * 4 16 24 36 48 60 72 84 96 108 20 40 80 100 Semaines depuis la randomisation p = 0,20, test du chi-2 à S48 TDF/FTC ABC/3TC 388 357 324 293 245 212 163 114 59 393 352 325 285 244 211 169 109 69 n avec valeur ARN VIH * Analyse en ITT incluant tous les patients, qu’ils aient ou non présenté un arrêt des INTI ou un échec virologique. Cette analyse représente le succès global de la stratégie initiale (assignée par randomisation) et du traitement ultérieur A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 7

8 Rapport de risque (IC 95 %)
ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) Sous-groupe Evénements pour 100 patient-années Rapport de risque (IC 95 %) p interaction Global 57/398 (14,82) 26/399 (6,34) 2,33 (1,46-3,72) < 0,001 Sexe 0,04 Hommes 50/331 (15,41) 18/345 (5,24) 3,00 (1,74-5,17) Femmes 7/67 (11,63) 8/54 (11,97) 0,85 (0,30-2,39) Age 0,07 30 ans 3,24 (1,73-6,08) 40 ans 2,08 (1,28-3,39) Race ou groupe ethnique 0,55 Blanc 18/170 (10,33) 8/202 (3,63) 2,82 (1,22-6,53) Noir 26/112 (26,71) 12/94 (13,93) 1,94 (0,96-3,90) Hispanique 9/103 (8,87) 6/93 (6,59) 1,35 (0,48-3,83) ARN VIH-1 0,20 5,5 log10 c/ml 2,64 (1,58-4,40) 6,0 log10 c/ml 3,39 (1,60-7,22) Taux de CD4 0,007 50/mm3 3,54 (1,97-6,36) 200/mm3 1,68 (0,98-2,88) Génotype fait à la pré-inclusion 0,02 Oui 22/175 (14,05) 3/166 (1,99) 7,21 (2,15-24,2) Non 35/223 (15,35) 23/233 (8,88) 1,71 (1,00-2,91) Effet estimé de ABC/3TC (n = 398) vs TDF/FTC (n = 399) sur le risque d’échec virologique 0,04 1 25 En faveur de ABC/3TC En faveur de TDF/FTC A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 8

9 ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) Signes, symptômes ou anomalies biologiques de grade 3 ou 4, au moins d’un grade de plus qu’à l’inclusion, sous le traitement initial ABC/3TC n = 397 TDF/FTC n = 397 Toute anomalie biologique ou effet indésirable clinique, n (%) 130 (33) 78 (20) Anomalie métabolique, n (%) 41 (10) 11 (3) Elévation des triglycérides, n 15 3 Elévation du cholestérol total, n 20 2 Elévation du LDL-cholestérol, n 13 4 ALAT, n 7 5 ASAT, n 12 Diarrhée ou selles molles, n Nausées ou vomissements, n Signes ou symptômes généraux, n (%) 58 (15) 38 (10) Douleur ou inconfort, n 24 14 Rash, n 8 Prurit, n 9 Fièvre, n 10 Asthénie, n 6 Céphalées, n A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 9

10 Evénements cliniques et biologiques d’intérêt
ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) Evénements cliniques et biologiques d’intérêt ABC/3TC TDF/FTC p Modification médiane des lipides à jeun à S48 (mg/dl) Cholestérol total + 34 + 26 < 0,001 HDL-cholestérol + 9 + 7 0,05 Triglycérides + 25 + 3 0,001 Rapport cholestérol total : HDL-cholestérol - 0,2 0,5 Suspicion d’hypersensibilité retardée médicamenteuse, n (%) 27 *, ** (7 %) 27 ** (7 %) Insuffisance rénale, n 2 Modification médiane de la clairance de la créatinine calculée à S48 (ml/min) + 4 + 2 0,10 Infarctus du myocarde, n Fractures, n 7 10 Evénements sida, n (%) 26 (7 %) 17 (4 %) Cancers liés au VIH, n 8 4 * 1 décès après reprise d’un traitement comprenant de l’ABC ** échec virologique ultérieur chez les patients avec suspicion d’HSR = 4 avec ABC/3TC, 3 avec TDF/FTC A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 10

11 ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) Résumé - Conclusion Pour le traitement initial de l’infection à VIH-1, chez les patients avec ARN VIH > c/ml au bilan de pré-inclusion, TDF/FTC par rapport à ABC/3TC était associé à un risque significativement inférieur d’échec virologique La supériorité virologique de TDF/FTC était observée au cours de toute la durée de l’étude et était confirmée dans les analyses de sensibilité d’échec pour intolérance Une explication possible est que ABC/3TC est moins puissant que TDF/FTC Les différences dans le risque d’échec virologique entre les INTI étaient significativement plus importantes chez les patients avec les taux de CD4 les plus bas persistaient après ajustement sur les multiples variables de confusion à J0 La survenue d’une suspicion d’HSR n’a pas influencé les résultats : nombre équivalent dans les 2 groupes, avec peu d’échec virologique chez ces patients Importantes implications pour la pratique de cette étude randomisée en double aveugle Les patients avec ARN VIH élevé ont un risque d’échec virologique deux fois plus élevé avec ABC/3TC qu’avec TDF/FTC Il est recommandé de prendre en compte les résultats de cette étude pour choisir les INTI dans le traitement ARV de 1ère ligne chez les patients avec ARN VIH élevé A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 11

12 Caractéristiques à la pré-inclusion : population globale
ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC, en association à EFV vs ATV/r – Résultats finaux (tous les patients) Caractéristiques à la pré-inclusion : population globale ABC/3TC TDF/FTC Total n = 1 857 EFV n = 465 ATV/r n = 463 n = 464 Age médian, années 37 38 39 Femmes 21 % 16 % 15 % 17 % Antécédent de sida 19 % 18 % ARN VIH (log10 c/ml), médiane 4,7 4,6 CD4 (/mm3), médiane 225 236 234 224 230 Ac VHC+ 6 % 7 % 9 % Génotype à la pré-inclusion 43 % 48 % 47 % 40 % 45 % Résultats chez les 797 patients avec ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion : Lors de la décision du Comité Indépendant, le délai d’échec virologique était significativement plus court avec ABC/3TC comparé à TDF/FTC, indépendamment du 3ème agent [Rapport de risque (IC 95 %)] : 2,33 (1,46-3,72) (Sax PE, NEJM 2009;361: ) avec EFV : 2,46 (1,20-5,05) avec ATV/r : 2,22 (1,19-4,14) A5202 Sax PE, NEJM 2009;361: ) ; Daar ES. CROI 2010;Abs. 59LB 12

13 ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC, en association à EFV vs ATV/r – Résultats finaux (tous les patients) Délai de survenue de l’échec virologique Rapport de risque (IC 95 %) Probabilité de non survenue de l’échec virologique à S96 ARN VIH < c/ml à la pré-inclusion (n = 1 060) ABC/3TC vs TDF/FTC (+ ATV/r) 1,26 (0,76-2,05) 88,3 % vs 90,3 % ABC/3TC vs TDF/FTC (+ EFV) 1,23 (0,77-1,96) 87,4 % vs 89,2 % Global, tous les patients (n = 1 857) ATV/r vs EFV (+ ABC/3TC) 1,13 (0,82-1,56) 83,4 % vs 85,3 % ATV/r vs EFV (+ TDF/FTC) 1,01 (0,70-1,46) 89 % vs 89,8 % Chez les patients avec un taux d’ARN VIH < c/ml à la pré-inclusion, le délai de survenue de l’échec virologique est similaire avec ABC/3TC et TDF/FTC, en association à ATV/r et EFV Globalement, ATV/r et EFV ont un délai à l’échec virologique similaire, avec les 2 combinaisons fixes d’INTI A5202 Daar ES. CROI 2010;Abs. 59LB 13

14 Délai de survenue du critère principal de toxicité
ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC, en association à EFV vs ATV/r – Résultats finaux (tous les patients) Délai de survenue du critère principal de toxicité (Evénement de grade 3-4) Délai de survenue du critère d’intolérance (modification du traitement randomisé initial) HR (IC 95 %) p ARN VIH < c/ml à la pré-inclusion (n = 1 060) ABC/3TC vs TDF/FTC + ATV/r 1,13 (0,83 - 1,54) 0,44 1,43 (1,06 - 1,92) 0,018 ABC/3TC vs TDF/FTC + EFV 1,38 (1,03 - 1,85) 0,03 1,48 (1,12 - 1,95) 0,005 Global, tous les patients (n = 1 857) ATV/r vs EFV + ABC/3TC 0,81 (0,66 - 1,00) 0,05 0,69 (0,55 - 0,86) 0,0008 ATV/r vs EFV + TDF/FTC 0,91 (0,72 - 1,15) 0,84 (0,66 - 1,07) 0,17 HR (Hazard Ratio) : Rapport de risque A5202 Daar ES. CROI 2010;Abs. 59LB 14

15 ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC : résultats finaux (ARN VIH < c/ml à la pré-inclusion) Chez les patients avec ARN VIH < c/ml à la pré-inclusion : ABC/3TC vs TDF/FTC Délai de survenue de l’échec virologique similaire, en association à ATV/r ou EFV Délai de survenue de toxicité plus court avec ABC/3TC, lorsque associé à EFV Délai de modification pour intolérance plus court avec ABC/3TC, lorsque associé à ATV/r ou EFV (différences liées principalement aux réactions d’hypersensibilité dans les bras ABC/3TC) Elévation plus importante des CD4 avec ABC/3TC, lorsque associé à EFV Elévation plus importante du cholestérol total, du LDL- et du HDL- cholestérol avec ABC/3TC, lorsque associé à ATV/r ou à EFV ; Elévation plus importante des triglycérides avec ABC/3TC, lorsque associé à ATV/r Augmentation (avec ABC/3TC) versus diminution modérée (avec TDF/FTC) de la clairance de la créatinine, en association à ATV/r A5202 Daar ES, CROI 2010, Abs. 59LB Daar ES. CROI 2010;Abs. 59LB 15

16 ARV-trial.com Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC, en association à EFV vs ATV/r – Résultats finaux (tous les patients) ATV/r vs EFV (tous les patients) Délai de survenue de l’échec virologique similaire, en association aux 2 combinaisons d’INTI Les bornes pré-spécifiées d’équivalence n’ont pas été atteintes, car le taux d’échec virologique observé à S96 était d’environ 15 %, très inférieur à l’hypothèse de départ (32 %) Les différences et les IC de la probabilité d’échec virologique à S96 étaient dans les limites de + ou - 10 %, souvent utilisées pour établir l’équivalence (analyse post hoc) Délais de survenue de toxicité et de modification pour intolérance plus longs avec ATV/r, lorsque associé à ABC/3TC Parmi les échecs virologiques, moins de résistance avec ATV/r, avec les 2 INTI Elévation plus importante des CD4 avec ATV/r, lorsque associé à TDF/FTC Elévation moins importante du cholestérol total, du LDL- et du HDL- cholestérol, en association aux 2 combinaisons fixes d’INTI Diminution modérée de la clairance de la créatinine de ATV/r avec TDF/FTC (vs augmentation avec ABC/3TC) A5202 Daar ES, CROI 2010, Abs. 59LB Daar ES. CROI 2010;Abs. 59LB 16