Toxicité et tolérance des antibiotiques utilisés pour le traitement des IRB

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1 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

2 Toxicité et tolérance des antibiotiques utilisés pour le traitement des IRB
Bernard Rouveix, Pharmacologie Clinique, Hôpital Cochin-St Vincent de Paul, Paris 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

3 Effets indésirables des antibiotiques
mineurs mais fréquents graves mais rares impact sur l’observance, évitables car prévisibles l’efficacité et la résistance (sauf allergiques et idiosynchrasiques) Probabilité d’observer un effet indésirable en fonction de son incidence et de la taille de l’échantillon incidence de l’EI nombre de sujets exposés très fréquent fréquent occasionnel rare exceptionnel > 10/100 1 – 10/100 0,1 – 1/100 0,01 – 0,1/100 0,001 – 0,01/100 100 100 – 1 000 1 000 – – – 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

4 Réactions allergiques aux béta-lactamines
Fréquence des réactions « allergiques » : 10% Réactions cutanées (rash m.p.) : 75% Réaction d’HSI (oedème, urticaire) : 20% Réactions anaphylactiques : 0,04% Réactions mortelles exceptionnelles Pontvert et Scheinmann 2003, Gruchalla 2003 Tests cutanés positifs chez les patients soi-disants allergiques : 10 – 20% Risque de réaction sévère chez les patients avec test cutanés négatifs : 1% Robinson et al 2002 , Salkind et al 2001 reaction to any penicillin history of urticarial rash, pruritis, angiooedema, hyperperistaltis, bronchospasm, hypotension or arrhythmias history of other type reaction Do penicillin skin test before giving any penicillin, carbapenem or cephalosporin if reaction was life-threatning positive skin test result negative skin test result avoid β-lactams or desensitize patient challenge with a penicillin, cephalosporin or carbapenem challenge with a penicillin cephalosporin or carbapenem 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

5 Rapport bénéfice/risque des bétalactamines
bonne tolérance cardiaque pas d’interaction médicamenteuse BENEFICE Com. transparence : rapport efficacité/sécurité important, SMR important 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

6 Macrolides (1) : effets indésirables relation structure/toxicité
agonistes partiels R motiline : intolérance digestive (éry > roxi, clari, azi) hépatite cholestatique immuno-allergique (éry) hépatite aiguë (roxi) inhibition de la libération présynaptique de l’acétylcholine: myasthénie (éry, clari, azi) ototoxicité (éry i.v., azi) activité proarythmique : torsade de pointe (éry > clari, azi) (Shaffer et al, CID, 2002; Ray et al, NEJM, 2004) 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

7 Macrolides (2): interactions médicamenteuses
relation structure/interaction inhibition du CYP 450, augmentation des concentrations libres de: alcaloïdes de l’ergot de seigle,antiH1,statines, benzodiazépines, immunosuppresseurs, metoproplol, warfarin, théophylline, agonistes dopaminergiques, cabergoline, buspirone, carbamazépine, sildénafil (éry > clary, roxy, tély > spira, azi) risque d ’arythmies et de torsades de pointe avec: anti H1, cisapride, pimozide, bepridil, ébastine macrolides contre indications déconseillé précaution d’emploi prendre en compte tous (sauf spira) alcaloides de l’ergot de seigle (cisapride) agonistes dopamin. (bromocriptine, cabergoline pergolide) anticoagulants oraux - érythromycine bépridil mizolastine pimozide med. donnant des torsades de pointe buspirone, carbamazépine tacrolimus, ciclosporine ébastine, théophylline toltérodine, triazolam halofantrine alfentanil, statines, digoxine, lisuride, midazolam, sildénafil, bradycardisants, hypokaliémants, disopyramide clarithromycine tracolimus, ébastine ciclo, antiprotéases, statines, carbama, digoxine, midazolam, triazolam, rifabutine, disopyramide théophylline roxithromycine ciclosporine midazolam, theophylline télithromycine pimozide, statines triazolam, alprazolam, midazolam digoxine, metoprolol tracolimus, ciclosporine (Vidal) 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

8 Télithromycine 1 - effets indésirables
macrolide apparenté : effets indésirables identiques fréquence des diarrhées plus élevée (14%) troubles visuels (vision brouillée, diplopie, difficulté d’accomodation après 1ère dose) hépatite aiguë (Clay et al, Ann Intern Med, 2006) 2 - Interactions médicamenteuses CYP 3A4 CYP 2D6 autres CYP cisapride (CI) pimozide (CI) mizolastine (CI) simvastatine (CI) atorvastatine (CI) lovastatine (CI) midazolam (à éviter) triazolam (à éviter) alprazolam (à éviter) ciclosporine (surveillance) tacrolimus (surveillance) warfarine (NS) ergots de seigle (CI) bromocriptine paroxétine métoprolol (surv) theophylline(NS) digoxine(surv) 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

9 Rapport bénéfice/risque des macrolides et kétolides
(en respectant les règles du bon usage) BENEFICE Com. transpa. Ketec : rapport efficacité/sécurité important, SMR important 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

10 relation structure/toxicité
Fluoroquinolones(1) : des effets indésirables de classe (cipro, levoflo, moxiflo) relation structure/toxicité nausées, goût métallique (10%) diarrhées à C. difficile (surtout lors d’associations) Mackuster et al, Emerg Infect Dis, 2003 Gaynes et al, Clin Infect Dis, 2004 SNC (R GABA): vertiges, céphalées, somnolence (1 -2%) convulsions (en cas d’épilepsie, trauma, anoxie, IM théo) neuropathies périphériques persistantes (Cohen, 2001) peau (UVA): phototoxicité tendons (Mg): tendinopathies (0,3%), rupture (facteurs de risque : âge > 60 + corticoïdes oraux) pancréas (cannaux K-ATP): hypo et hyperglycémie (1%) (facteurs de risque : diabète type2, âge, IR, trt hypoglycémiants) cœur : torsades de pointe 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

11 Fluoroquinolones(2): quelques interactions médicamenteuses
interaction au niveau de la résorption sel de fer, de zinc topiques gastro-intestinaux sucralfate cimétidine compétition avec le CYP 450 (cipro > levo > moxi (0)) théophylline anticoagulants oraux didanosine risque d’arythmie et de TP amiodarone médicaments donnant des torsades de pointe bradycardisants hypokaliémants risque épileptogène AINS (fenbufen) 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

12 Fluoroquinolones : balance bénéfice / risque
(en respectant les règles du bon usage) BENEFICE Com. Transparence Tavanic , Izilox : rapport bénef/risque important SMR important 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

13 Streptogramines : effets indésirables
(quinupristin – dalfopristin) tolérance locale : douleur (40%), inflammation (42%), œdème, thrombophlébite (2,4%) arthralgies, myalgies (10 – 50%) (dose dépendantes, IH, dysfonction biliaire, immunosuppresseurs, infections graves) Carver et al,2003 risques d’interactions médicamenteuses (CYP 450 3A4): immunosuppresseurs, midazolam, nifédipine rapport bénéfice risque non évaluable 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

14 Oxazolidinones : effets indésirables
(linézolide) diarrhées (4,3%), céphalées (3,4%), nausées (2,2%) effet IMAO : - risque hypertensif faible (sauf si IM, terrains fragiles) - syndrome sérotoninergique exceptionnel (Morales-molina, 2005) neuropathies périphériques et oculaires +/- réversibles (rares, en cas de trt prolongé) (Bressler et al, Lancet Infect Dis, 2004) complications hématologiques (0,1%) et myélosuppressions réversibles : anémies, thrombopénies (en cas de trt prolongé des inf. ostéo-articulaires) (Rao et al,2004) interactions médicamenteuses (IMAO, IRS, dopaminergiques, sympatho+ ) rapport bénéfice/risque non évaluable Com. transparence : Rapport B/R difficile à évaluer, SMR important 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

15 Effets indésirables et interactions
logiques et bien documentées prévisibles et évitables Situation à risque : polymédicamentation (croissance exponentielle du risque sujet âgé, IH, IR, immunodépression, traitement long… (Owens,2004) 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

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