1.

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2 Peut-on supplanter les
Héparines de Bas Poids Moléculaire 2

3 La chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur
Des actes fréquents : actes / an en France (1) Prothèse totale de hanche Chirurgie majeure du genou Fracture de hanche / an / an / an (1) (1) (1) Chirurgie majoritairement fonctionnelle mais à haut risque thrombo-embolique (2) Zetlaoui PJ, anesthésie en orthopédie. In Dalens B, Traité d’Anesthésie Générale. Partie VIII, chap. 2, Arnette Editions 2001 : 2-28. (1) Données Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information 3

4 Thromboses Veineuses Profondes
La thromboprophylaxie en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur Un taux résiduel de thromboses veineuses profondes phlébographiques sous Héparines de Bas Poids Moléculaires (1) Dans les différents essais, la contention élastique était ou non associée aux Héparines de Bas Poids Moléculaires 50 Prothèse totale du genou n = 1 740 13 essais Fracture de hanche n = 437 5 essais n = 6 216 30 essais 40 30 20 10 16,1 % 27 % 30,6 % Thromboses Veineuses Profondes (% de patients) Geerts WH, Heit JA, Clagett GP et al. Prevention of thromboembolism. Chest 2001 ; 119 : 132S-175S. (1) 4

5 synthétique et sélectif
La réponse de Sanofi-Synthélabo 1 inhibiteur du facteur Xa er synthétique et sélectif Nouvelle classe 5

6 exclusivement synthétique
, antithrombotique exclusivement synthétique Pentasaccharide de synthèse Absence de risque de contamination par un agent pathogène d’origine animale (1) Walenga J.M. et al. Fondaparinux : a synthetic pentasaccharide as a new antithrombotic agent. Exp open Investing Drugs 2002 ; 11 : 6

7 , inhibiteur sélectif du facteur Xa
AT Xa Voie Intrinsèque Extrinsèque Fibrine Thrombus Fibrinogène IIa II Fondaparinux D'après Turpie ( 1 ) Cascade de la coagulation interrompue en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus (2) Résumé des caractéristiques du produit (1) Turpie AGG et al. for the Pentasaccharide Investigators. A synthetic pentasaccharide for prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement. N Engl J Med 2001 ; 344 : 7

8 au profil pharmacocinétique prévisible
, antithrombotique au profil pharmacocinétique prévisible Absorption : complète et rapide Biodisponibilité complète (100 %) après une injection s.c. Un pic de concentration (Cmax) atteint en 2h après une injection sc Cmax/ atteinte en 25 mn 2 Résumé des caractéristiques du produit 8

9 au profil pharmacocinétique prévisible
, antithrombotique au profil pharmacocinétique prévisible Distribution et métabolisme : pas d’interaction pharmacologique attendue Fixation forte et spécifique à l’AT (97-99 %) Pas de liaison significative aux autres protéines plasmatiques Pas d’inhibition du cytochrome P 450 Volume de distribution faible (7-11 l) Résumé des caractéristiques du produit 9

10 au profil pharmacocinétique prévisible
, antithrombotique au profil pharmacocinétique prévisible Elimination : sous forme inchangée, essentiellement dans les urines Demi-vie d’élimination : 17 h chez les sujets sains jeunes 21 h chez les sujets sains âgés Une seule administration quotidienne Résumé des caractéristiques du produit 10

11 la chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur
Une situation clinique exigeante la chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur 11

12 , 2 études européennes de grande envergure
Prévention des événements thrombo-emboliques veineux après chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur Une méthodologie rigoureuse : études internationales, multicentriques, randomisées, en double aveugle 12

13 Étude EPHESUS Protocole Prévention des événements thrombo-emboliques
(1) Protocole Prévention des événements thrombo-emboliques après prothèse totale de hanche 73 centres, n = patients Pré-opératoire Post-opératoire 1ère injection 6 ± 2 heures après intervention 2,5 mg 1 fois/jour sc Traitement : 7 ± 2 jours Enoxaparine 40 mg 1ère injection 12 ± 2 heures avant intervention 1 fois/jour sc 2ème injection 12 à 24 heures après intervention Randomisation Intervention J1 Phlébographie J5 – J11 L’injection pré-opératoire n’était pas faite si une anesthésie péridurale ou intrathécale était prévue. (1) Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG,for the European Pentasaccharide Hip Elective Surgery Study steering committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery : a randomised double-blind comparison. Lancet 2002 ; 359 : 13

14 Critère principal d’efficacité
Étude EPHESUS (1) Critère principal d’efficacité Incidence des événements thrombo-emboliques veineux évaluée dans les 11 jours suivant l’intervention : Thrombose Veineuse Profonde symptomatique ou non (authentifiée par phlébographie) Embolie Pulmonaire symptomatique confirmée (scintigraphie de ventilation/perfusion, angiographie, tomodensitométrie hélicoïdale ou autopsie) (1) Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG,for the European Pentasaccharide Hip Elective Surgery Study steering committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery : a randomised double-blind comparison. Lancet 2002 ; 359 : 14

15 Critère principal de tolérance
Étude EPHESUS (1) Critère principal de tolérance Incidence des hémorragies majeures : hémorragies fatales hémorragies non fatales sur un organe vital hémorragies ayant conduit à ré-opérer hémorragies avérées associées à un index de saignement 2 > * * Index de saignement = (Hb en g/dl pré-saignement – Hb en g/dl post-saignement) + nombre d’unités globulaires ou de sang total transfusées (1) Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG,for the European Pentasaccharide Hip Elective Surgery Study steering committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery : a randomised double-blind comparison. Lancet 2002 ; 359 : 15

16 Étude EPHESUS Des patients représentatifs de votre pratique
(1) Des patients représentatifs de votre pratique (2) Analyse réalisée sur les 2 273 patients ayant reçu au moins une dose énoxaparine (n = 1 133) (n = 1 140) Moyenne Min - Max 66 67 Age (ans) Moyenne Min - Max 75 75 Poids (kg) 20 % 24 % Obèses Masculin Féminin 493 ( 43 %) 647 ( 57 %) 473 ( 42 %) 660 ( 58 %) Sexe [n (%)] (1) Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG,for the European Pentasaccharide Hip Elective Surgery Study steering committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery : a randomised double-blind comparison. Lancet 2002 ; 359 : 16 (2) Données Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information

17 Étude EPHESUS Caractéristiques de la population étudiée (n = 1 140)
(1) Caractéristiques de la population étudiée Analyse réalisée sur les 2 273 patients ayant reçu au moins une dose (n = 1 140) énoxaparine (n = 1 133) 1er geste ** Révision ** 1002 (89 %) 127 (11 %) 978 (87 %) 146 (13 %) Type de chirurgie * [n (%)] Utilisation de ciment * [n (%)] Oui 674 (60 %) 673 (60 %) Générale A.L.R. Combinée 394 (35 %) 685 (61 %) 52 (5 %) 430 (38 %) 646 (57 %) 48 (4 %) Type d’anesthésie * [n (%)] Durée de l’opération (h : min) Moyenne (± D.S.) 2 : 20 (±0 : 48) 2 : 24 (±0 : 52) * Le nb de patients traités et opérés dans le groupe Arixtra : 1 131, dans le groupe énoxaparine : 1 124 ** Les données sont manquantes pour 2 patients du groupe Arixtra (1) Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG,for the European Pentasaccharide Hip Elective Surgery Study steering committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery : a randomised double-blind comparison. Lancet 2002 ; 359 : 17

18 Incidence des événements
, fixe un nouveau seuil d’efficacité (1) Réduction significative de plus de 55 % des événements thrombo-emboliques 30 20 10 Incidence des événements thrombo-emboliques (% de patients) Réduction du Risque Relatif - 55,9 % IC95 % (–72,8 à –33,1) 9 % 4 % p < 0,0001 Groupes (n = 908) Enoxaparine 40 mg (n = 919) 2,5 mg 1 827 patients inclus dans le critère principal d’efficacité (1) Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG,for the European Pentasaccharide Hip Elective Surgery Study steering committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery : a randomised double-blind comparison. Lancet 2002 ; 359 : 18

19 , fixe un nouveau seuil d’efficacité
(1) L’efficacité supérieure d’Arixtra® vs. énoxaparine est retrouvée indépendamment : des caractéristiques du patient (sexe, âge, existence d’une obésité, ATCD de M.T.E.V.) du type d’anesthésie (A.L.R., générale ou combinée) du type de chirurgie (1er geste ou reprise, ciment ou non) Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG,for the European Pentasaccharide Hip Elective Surgery Study steering committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery : a randomised double-blind comparison. Lancet 2002 ; 359 : (1) 19

20 , une tolérance similaire à l’énoxaparine
(1) (n = 1 140) énoxaparine (n = 1 133) Hémorragies fatales Hémorragies non fatales sur un organe vital Hémorragies ayant conduit à ré-opérer 5 (<1 %) 3 (<1 %) 42 ( 4 %) 29 ( 3 %) Hémorragies avec index de saignement 2 > Entre les 2 groupes, pas de différence significative concernant les hémorragies majeures (critère principal, p = 0,11; NS) Analyse réalisée sur les 2 273 patients ayant reçu au moins une dose NS Pour plus d’information sur les effets indésirables d’Arixtra®, se référer aux mentions légales (1) Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG,for the European Pentasaccharide Hip Elective Surgery Study steering committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery : a randomised double-blind comparison. Lancet 2002 ; 359 : 20

21 Étude EPHESUS, conclusion
(1) L’étude EPHESUS démontre l’efficacité supérieure d’Arixtra® 2,5 mg sc 1 fois/jour versus énoxaparine 40 mg sc 1 fois/jour dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux chez les patients bénéficiant d’une prothèse totale de hanche (RRR = – 55,9 %) avec une tolérance hémorragique similaire (1) Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG,for the European Pentasaccharide Hip Elective Surgery Study steering committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery : a randomised double-blind comparison. Lancet 2002 ; 359 : 21

22 Étude PENTHIFRA Protocole Prévention des événements thrombo-emboliques
(1) Étude PENTHIFRA Protocole Prévention des événements thrombo-emboliques dans la fracture de hanche 99 centres, n = patients Pré-opératoire Post-opératoire 1ère injection 6 ± 2 heures après intervention 2,5 mg 1 fois/jour sc Traitement : 7 ± 2 jours Enoxaparine 40 mg 1ère injection 12 ± 2 heures avant intervention 1 fois/jour sc 2ème injection 12 à 24 heures après intervention Randomisation Intervention J1 Phlébographie J5 – J11 L ’injection pré-opératoire n’était pas faite si une anesthésie péridurale ou intrathécale était prévue. (1) Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG for the Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001 ; 345 : 22

23 Critère principal d’efficacité
(1) Étude PENTHIFRA Critère principal d’efficacité Incidence des événements thrombo-emboliques veineux évaluée dans les 11 jours suivant l’intervention : Thrombose Veineuse Profonde symptomatique ou non (authentifiée par phlébographie) Embolie Pulmonaire symptomatique confirmée (scintigraphie de ventilation/perfusion, angiographie, tomodensitométrie hélicoïdale ou autopsie) (1) Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG for the Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001 ; 345 : 23

24 Critère principal de tolérance
(1) Étude PENTHIFRA Critère principal de tolérance Incidence des hémorragies majeures : hémorragies fatales hémorragies non fatales sur un organe vital hémorragies ayant conduit à ré-opérer hémorragies avérées associées à un index de saignement 2 > * * Index de saignement = (Hb en g/dl pré-saignement – Hb en g/dl post-saignement) + nombre d’unités globulaires ou de sang total transfusées (1) Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG for the Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001 ; 345 : 24

25 Étude PENTHIFRA Des patients représentatifs de votre pratique
(1) Étude PENTHIFRA Des patients représentatifs de votre pratique (2) Analyse réalisée sur les 1 673 patients ayant reçu au moins une dose énoxaparine (n = 842) (n = 831) Moyenne (± D.S.) 76,8 (±12,3) 77,3 (±12,6) Age (ans) Moyenne (± D.S.) 64,3 (±13,1) 64,2 (±13,8) Poids (kg) Masculin Féminin 187 (22,5 %) 644 (77,5 %) 224 (26,6 %) 618 (73,4 %) Sexe [n (%)] (1) Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG for the Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001 ; 345 : 25 (2) Données Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information

26 Étude PENTHIFRA Caractéristiques de la population étudiée énoxaparine
(1) Étude PENTHIFRA Caractéristiques de la population étudiée Analyse réalisée sur les 1 673 patients ayant reçu au moins une dose énoxaparine (n = 842) (n = 831) Prothèse totale 1/2 prothèse Ostéosynthèse 56 (6,7%) 193 (23,2 %) 582 (70,0 %) 58 (6,9 %) 183 (21,8 %) 600 (71,3 %) Type de chirurgie * [n (%)] Utilisation de ciment * [n (%)] Oui 176 (21,2 %) 183 (21,8 %) Générale A.L.R. Combinée 262 (31,5 %) 554 (66,7 %) 15 (1,8 %) 276 (32,8 %) 548 (65,2 %) 17 (2,0 %) Type d’anesthésie * [n (%)] Durée de l’opération (h : min) Moyenne (± D.S.) 1 : 41 (± 0 : 39) 1 : 44 (± 0 : 44) * Le nb de patients traités et opérés dans le groupe Arixtra : 831, dans le groupe énoxaparine : 841 (1) Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG for the Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001 ; 345 : 26

27 Incidence des événements
, fixe un nouveau seuil d’efficacité (1) Réduction significative de plus de 55 % des événements thrombo-emboliques Réduction du Risque Relatif 56,4 % IC95 % (39,0 à 70,3) p < 0,001 30 19,1 % 20 Incidence des événements thrombo-emboliques (% de patients) 8,3 % 10 Groupes Enoxaparine 40 mg 2,5 mg (n = 624) (n = 626) 1 250 patients inclus dans le critère principal d’efficacité (1) Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG for the Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001 ; 345 : 27

28 , fixe un nouveau seuil d’efficacité
(1) L’efficacité supérieure d’Arixtra® vs. énoxaparine est retrouvée indépendamment : des caractéristiques du patient (sexe, âge, existence d’une obésité, ATCD de M.T.E.V.) du type d’anesthésie (A.L.R., générale ou combinée) du type de chirurgie (demi-prothèse, prothèse totale, ostéosynthèse, ciment ou non) Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG for the Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001 ; 345 : (1) 28

29 , une tolérance similaire à l’énoxaparine
(1) Entre les 2 groupes, pas de différence significative concernant les hémorragies majeures (critère principal, p = 1,00 ; NS) Analyse réalisée sur les 1 673 patients ayant reçu au moins une dose énoxaparine (n = 842) (n = 831) Hémorragies fatales 1 (0,1 %) Hémorragies non fatales sur un organe vital Hémorragies ayant conduit à ré-opérer 3 (0,4 %) 2 (0,2 %) Hémorragies avec index de saignement 2 15 (1,8 %) 16 (1,9 %) NS > Pour plus d’information sur les effets indésirables d’Arixtra®, se référer aux mentions légales (1) Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG for the Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001 ; 345 : 29

30 Étude PENTHIFRA, conclusion
(1) Étude PENTHIFRA, conclusion L’étude PENTHIFRA démontre l’efficacité supérieure d’Arixtra® 2,5 mg sc 1 fois/jour versus énoxaparine 40 mg sc 1 fois/jour dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche (RRR = 56,4 %) avec une tolérance hémorragique similaire en ce qui concerne les hémorragies majeures. (1) Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG for the Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001 ; 345 : 30

31 , indication thérapeutique
Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse totale de hanche ou chirurgie majeure du genou Résumé des caractéristiques du produit 31

32 , un protocole simple 2,5 mg sc 1 seule posologie 1 inj. / jour
1 seule durée de traitement 5 à 9 jours Résumé des caractéristiques du produit 32

33 , un protocole bien codifié
Un traitement post-opératoire débuté 6 heures après l’intervention * Délai à respecter strictement chez les patients : de 75 ans et plus et/ou d’un poids inférieur à 50 kg et/ou ayant une insuffisance rénale modérée cr (Cl : ml/min) * Après vérification de l’absence de saignement actif Résumé des caractéristiques du produit 33

34 , un protocole bien codifié
Hypersensibilité connue au fondaparinux ou à l’un des excipients Saignement évolutif cliniquement significatif Endocardite bactérienne aiguë Insuffisance rénale sévère (Cl < 30 ml/min) Surveillance biologique Jusqu’à obtention d’une expérience plus large avec Arixtra®, une surveillance plaquettaire est recommandée à l’instauration et à l’arrêt du traitement Contre-indications cr Résumé des caractéristiques du produit 34

35 , en seringue sécurisée Un système de sécurité automatique
Capuchon du piston Piston Ailettes appui-doigt Manchon de sécurité Embout protecteur de l’aiguille (1) Un système de sécurité automatique Résumé des caractéristiques du produit Une protection vis-à-vis des accidents exposant au sang (2) Circulaire DGS/DH - n°98/ avril 1998. 35

36 , en seringue sécurisée Mise en sécurité
intégrée, automatique et irréversible Seringue avant injection Seringue après injection 36

37 , en résumé Le 1er Inhibiteur Synthétique et Sélectif du Facteur Xa
Une réduction de plus de 50 % du risque relatif d’événements thrombo-emboliques avec une tolérance similaire concernant le critère principal, vs énoxaparine Un protocole d’utilisation simple et bien codifié 37

38 SYNTHETIQUE ET EFFICACE
Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur * Pour vous Pour vos patients Innovez avec 1er inhibiteur synthétique et sélectif du facteur Xa SYNTHETIQUE ET EFFICACE * telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou 38

39 Les mentions légales sont disponibles
dans la salle 39