B.PALADINI, R.VALLEZ, G.DAUSQUE

Présentation au sujet: "B.PALADINI, R.VALLEZ, G.DAUSQUE"— Transcription de la présentation:

1 B.PALADINI, R.VALLEZ, G.DAUSQUE
KETEK Télithromycine Ghost 18/04/2005 Problematique actuelle: Augmentation des souches resistantes face au ATB utilisé actuellement. But des etudes: Trouver des nouvelles molécules insensibles aux mecanismes de résistances developpé actuellement par les bacteries B.PALADINI, R.VALLEZ, G.DAUSQUE

2 Les Maladies Respiratoires
Le « PNEUMOCOQUE KILLER »

3 Les principales infections bactériennes
Infections respiratoires Pneumonie Communautaire (CAP) Exacerbation aiguë de bronchite chronique (AECB) Sinusite aiguë/chronique Pharyngite / Angine Infections urinaires Infections du tractus gastro-intestinal Autres Tuberculose Marché mondial de l’antibiothérapie en 1997: 17 milliards $ US dont 70% en Médecine de ville Depuis de nombreuses annee des traitements existent pour ces pathologies.

4 Médicaments déjà présents
Érythromycine Amoxicilline, Amox/ac.clavulamique Clarithromycine…. Érythromycine Amoxicilline

5 Mais… Les maladies Respiratoires sont un fléau toujours invaincu

6 Infection du système respiratoire: une cause importante de mortalité
Age(an) Décès par infection respiratoire dans le monde 0–4 5–14 15–29 30–44 45–59 60–69 70+ 50 100 150 200 250 300 Décès (x103) OMS: 1994

7 Mais… Les maladies Respiratoires sont un fléau toujours invaincu
Les résistances aux traitements se multiplient

8 Résistance de S. Pneumoniae à la pénicilline dans le monde
<10% 10–20% 20–30% 30–40% >40% S.Pneumonia cause de la pneumonie CMI > 0.12 mg/L (1993 – 1997) Clin Microb Infect 1998

9 Fréquence de S. pneumoniae résistente à la pénicilline en Europe (1993–1997)
<10% 10–20% 20–30% 30–40% >40% CMI > 0.12 mg/L Clin Microb Infect 1998

10 Sensibilité diminuée* à la pénicilline et résistance à l’érythromycine de S.pneumoniae en France de 1987 à 1997 53,1 souches testées pour la pénicilline souches testées pour l’érythromycine 48,0 43,4 % souches Péni R % souches Péni I % souches Ery R 36,3 34,8 19,9 11,7 25,7 25,4 25,1 22,1 28,1 16,9 12,5 24,6 8,4 6,6 12,6 3,8 4,4 8,5 2,8 2,2 1,0 1987 1989 1991 1993 1995 1997 * % de souche de sensibilité diminuée (toutes souches confondues) : Péni-I: CMI:0,12-1mg/L ; Péni-R: CMI: > 1 mg/L ;Erythromycine, résistance sur antibiogramme Réf. :( Geslin P. et coll.: Centre National de Référence du Pneumocoque. Rapports d’activité. Année 1997

11 Sensibilité des bactéries respiratoires aux antibiotiques
Evolution de la résistance du pneumocoque depuis une décennie :  péniG : 44% souches avec sensibilité diminuée  C3G : 10%  érythromycine : 40% Haemophilus Influenzae :  30% souches Pénicillinase+ Moraxella Catarrhalis :  94% souches productrices de pénicillinases

12 Mais… Les maladies Respiratoires sont un fléau toujours invaincu
Les résistances aux traitements se multiplient Nouvelle génération d’Antibiotique

13 Les infections respiratoires un marché qui a de l’avenir
Marché(ventes en milliards €): Infections Respiratoires: 6.9 Traitements hospitaliers: 3.4 Facteurs influençant le marché: vieillissement de la population utilisation importante des antibiotiques résistance aux antibactériens

14 L’incidence des infections respiratoires augmentent avec le vieillissement de la population
Age(An) 16–19 20–29 30–39 40–49 50–59 60–69 70–79 20 40 60 80 100 120 140 Infection sur n=1000/an

15 Les pathologies ciblées
Pneumonie Communautaire Aiguë (CAP) Exacerbation Aiguë de Bronchite Chronique(AECB) Sinusite aiguë Pharyngite, angine aiguë

16 Pneumonie communautaire
Incidence à /an Patients en ambulatoire à 85% Population cible du KETEK : à patients Commision de transparence rapport sur le Ketek

17 AECB Sujet type: – homme ou femme avec bronchite chronique – mais plus fréquent chez fumeurs >40 ans Symptomes: – expectorations importantes et colorées –toux, oppression de la poitrine Fréquence: – 1.2 à 1.5millions patients/an en France – 4 - 6% adultes non fumeurs dans le monde – >10% fumeurs soit 2.4 à4.5 millions d’épisodes/an Commision de transparence rapport sur le Ketek

18 Sinusite aiguë Définition: – infection des sinus: frontal, maxillaire
Symptômes: – céphalées, écoulement nasal, fièvre Fréquence: – prescriptions/an pour sinusites aiguës Selon l’étude DOREMA 2001 Complications: – atteinte des muqueuses et sinusite chronique – rarement, atteinte de l’oeil, méningite

19 Pharyngite, angine aiguë
Définition: – inflammation du pharynx ou des amygdales Symptômes: – douleur pharyngée, dysphagie et fièvre Epidémiologie: – 40 millons de visites médicales/an (USA) – plus courante chez l’ enfant Complications: – glomérulonéphrite* *Dans le cas de pharyngites à steptocoques Commision de transparence rapport sur le Ketek

20 Etiologie des Pneumopathies
Baciles Gram négatifs (6.8 %) Virus (12.6%) Mycoplasma (6.7%) H. influenzae (14.3%) S. aureus (5.7%) Legionella (5.2%) Chlamydia (3.7%) S. pneumoniae (44.9%) Sur 16 études de >3,300 patients hospitalisés(1960–1987)

21 La Cible

22 Sites d’action des principales classes d’antibiotiques
Inhibition de la synthèse protéique (macrolides, tétracyclines, aminoglucosides) Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne (pénicillines, céphalosporines) Inhibition de la réplication de l’ ADN (fluoroquinolones) Transformations métaboliques (sulfonamides)

23 Les MACROLIDES Ghost 18/04/2005
Erythromycine fait partie de la grande famille des macrolides . On connait d'autres representant tout aussi connu , tel que :Roxithromycine (RULID°),Clarithromycine (NAXY° ZECLAR°),Azithromycine (ZITHROMAX°). Les premiers macrolides sont apparus dans les années 50 decouvert (En 1944, le biologiste américain Selman Waksman découvre la streptomycine, employée pour traiter des maladies contre lesquelles la pénicilline est inefficace, en particulier la tuberculose . Ce fut une avancée majeur et des presceptive nouvelle dans l'anthibiotherapie

24 Sucre neutre: L-cladinose
ERYTHROMYCINE Fonction cétone Fonction alcool Fonction alcool Sucre amine: desosamine Sucre neutre: L-cladinose

25 Macrolides : action sur le Blocage direct de l’assemblage des peptides
ribosome bactérien Inhibition de l’assemblage des sous-unités 30 S et 50 S Blocage de la synthèse des protéines Sous - unité 30S 50S Cible des Macrolides : fraction ribosomale de l‘ARN 23S au niveau du site Peptidyl transférase Ribosome bactérien Blocage direct de l’assemblage des peptides

26 Mode d’action des macrolides
Ils se fixent sur la boucle 35 du domaine II et la boucle du domaine V de ARN23S avec des bases cruciales: adénines752(II), 2058, 2059, 2062 et guanine 2505 752 Boucle 35 (domaine II) Centre peptidyl transférase (domaine V) 2062 2059 2058 tunnel où s’effectue la ∑ peptidique, près du centre peptidyl-transférase 2505

27 2.Supression du L-cladinose en 3
Orientation 1.Protection de l’OH en 6 3.Liaison en 11-12 Fonction: Carbamate, carbazate… 2.Supression du L-cladinose en 3 Fonction OH libre Oxydation en 3: Fonction Keto

28 Relation structure/activité
Carbamate latéral C11-C12 ↑ affinité pour le ribosome Activité > sur cocci gram+ ↓ résistance mefE (par efflux) O 6-methoxy: Evite l’oxydation de l’OH en cétone comme en 3 Evite l’instabilité en milieu acide avec la fonction cétone en 9 9 R O 11 OCH3 N 12 6 O O O D-desosamine 3 Carbamate latéral C11-C12: Potentialisation de l’activité in vivo Meilleure pharmacocinetique et pharmacodynamique Meilleure captation intracellulaire O O 3-keto: Pas d’induction de la résistance MLSB Actif sur cocci gram+ à gene erm

29 Conséquence de la liaison double à l’ ARN23s
Erythromycine A Télithromycine 2058 V V 2058 Résistance (méthylation) x x O O ARNr 23s ARNr 23s -cladinose O O O O II II 752 752 Pas de liaison avec domaine II (Les macrolides ont une affinité faible pour le domaine II) Liaison avec domaine II (La télithromycine a une affinité 10x plus forte pour le domaine II) Télithromycine a une activité contre les bactéries résistantes à l‘ érythromycine Résistance à l‘érythromycine

30 KETEK : Un faible pouvoir inducteur
Erythromycine Télithromycine Assemblage d’une substance fluorescente avec le gène erm B Incubation avec un antibiotique Plus la fluorescence est forte, plus l’induction de la méthylase est importante Télithromycine–cladinose Spiramycine Réf. : Clarebout G. , Leclercq R.. et coll. ICAAC 2000 , Abstr.1924

31 OPTIMISATION DES PROPRIETES PHARMACEUTIQUES

32 De la recherche au lancement
1989 : Début de la Recherche Roussel Uclaf Sept 1989 : Premier kétolide Roussel Uclaf

33 Découverte des KETOLIDES
Résultat des études réalisées: Fonction indispensable: en 5 , sucre aminé Fonction non indispensable: en 3 , sucre neutre Fonction intéressante: liaison en C11-C12 Fonction C5: Participe au mécanisme d’action ( donc indispensable) En C11-12: promotion d’une activité plus étendue

34 1.Protection de OH en 6 Pkoi?
Car on s’est vite rendu compte que si fonction OH libre en 6 et OH en 3 libre , conduit a la formation d’un hemi-acetal stable De plus , la methylation en 6 ne gene en rien la fixation de la molecule sur la cible, resultat deja connu presedemment par , par exemble la clarythromycine qui etaient methyle en 6

35 2.Oxydation en 3 1er Kétolide étudié

36 3.Analogue 9-Keto RU 56006

37 Kétolide face à L’Erythromycine
S. aureus S. pneumoniae S. aureus EryRi S. pneumoniae EryRi S. pneumoniae EryRc S. aureus EryRc 5 10 15 20 25 30 35 40 MIC µg/ml Même cible et activité égale voir supérieure Activité supplémentaire des kétolides sur les souches résistantes à l’érythromycine On est sur le bonne voie alors on continue les recherches RU 56006 Érythromycine

38 Série 9-oxime L’idée de départ pour cette série est que la roxythromycine, où la cétone 9 est remplacée par une oxime est plus stable en milieu acide que l’érythromycine. En suivant ce modèle, on a obtenu des molécules 3-céto, 9-oxime de meilleure stabilité et efficacité que celles de l’érythromycine. Mais, les études ADME (absorption, distribution, métabolisation et élimination) ont révélé de trop fortes interactions avec les Cytochromes P450, ce qui a conduit à l’abandon de cette série à cause des risques d’interactions médicamenteuses.

39 Étude sur la fonction 11-12 On étudie differente stratégie pour la fonction : Soit un groupement carbamate Soit un group carbazate La difference majoritaire se situe au niveau de l’azote de la fonction amide et du groupement R qu’il porte : Soit R commence par un atome de C et on a alors un group carbamate Soit R commence par un atome d’N et on a alors un group carbazate L’équipe de chimiste va plancher sur le sujet et va sortir une serie de 11,12carbamate ketolide et une serie de 12,12 carbazate ketolide En // à cette étude on va développer aussi une série basé sur la modif de la fonction 9 keto

40 Série 11,12 carbamate kétolide

41 Série 11,12 carbazate kétolide

42 De la recherche au lancement
1989 : Début de la Recherche Roussel Uclaf Sept 1989 : Premier kétolide Roussel Uclaf Déc 1994 : RU64004 … HMR Hoechst Roussel

43 Comparaison structure/activité
S. aureus S. pneumoniae H. influenzae S. aureus EryRi S. pneumoniae EryRi S. pneumoniae EryRc S. aureus EryRc CMI g/ml 15 105 On a sortie de nbr et diverses molécules puis elles ont été teste in vitro Comparaison structure activité entre la serie 11,12 carbamate et 11,12 carbazate Des tests sont realises in vitro et Les conclusions sont basées sur l’étude de la CMI , plus les CMI sont basses plus on considère que la bactérie est sensible à l’ATB On observe que S pneumoniae et S aureus sont pareillement sensibles a toutes les molécules S aureus erythro résistant complet est insensible a toutes nos molécules testées C’est 2 critères ne permettent pas de separer nos molecules . En revanche en étudiant les souches de S pneumonia erythro résistant constant et résistant inconstant , on élimine déjà nos 7 premieres molécules. L’etudes sur Haemophilus influenzae permet d’eliminer la 8e Les 2 molecules gardées apres étude des CMI sont : HMR 3647 (un carbamate) Et HMR 3004 ( un carbazate) HMR 3647

44 DÉVELOPPEMENT PRÉ CLINIQUE
2 molécules ont atteint le développement pré-clinique HMR3647 et MNR3004

45 Continue en phase Clinique
HMR 3647 et MNR 3004 Continue en phase Clinique Les 2 composés ont été sélectionné pour entrer en phase pré-clinique Très rapidement, on constate que, si la télithromycine (fonction carbamate) semble bien tolérée, le carbazate (hydrazide) possède une toxicité hépatique (augmentation des transaminases). C’est donc la télithromycine qui a été retenue pour les études cliniques ultérieures. Arrêt

46 Brevets &En parallèle aux essais cliniques, les chimistes ont été mis à contribution: Ils ont du trouver un nouveau schéma de synthèse sans passer par la clarythromycine dont la voie de synthèse est tjs sous le brevet de Abbot. Ils ont réussi à mettre au point une synthèse d’un composé descladinose? ne nécessitant pas l’utilisation de la clarithromycine. Le point de départ est une oxime protégée par un brevet antérieur(1973) Les étapes suivantes de la synthèse ont pu faire l’objet d’un dépôt de brevet par Aventis.

47 Études réalisées sur des rats, des chiens et des singes soumis à des études de toxicité sur des périodes de 1 ,3 et 6 mois Sur modèle animal: efficacité vérifiée sur la légionellose, sur le traitement d’abcès intra péritonéaux à B.fragilis, de péritonites à entérocoques et d’infection musculaire à S.aureus Nouvelles indications potentielles? Les essais cliniques vont donc être axés sur S.pneumoniae et absence d’essais sur H.influenzae

48 TOXICOLOGIE

49 allongement de l’espace QT chez le chien in vivo Mesure de prévention:
la toxicité s’exerce surtout au niveau du foie (réversible) à des doses supra cliniques allongement de l’espace QT chez le chien in vivo Mesure de prévention: Chez les patients de plus de 65 ans en raison de leurs polymédications En cas d’infection à H.influenzae(pathogène modérément sensible in vitro) et Legionella(données cliniques insuffisantes) En cas de risque d’allongement de l’espace QT En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance<30ml/min-réduction de posologie de moitié) Pas d’influence de l’âge(évaluer durant phase 1 et confirmer dans la phase 3) Effets secondaires : fréquence similaire aux autres antibiotiques(diarrhées (~ 10%),nausées (~ 8%),fièvre (~ 6%),vomissement (~ 3%)) Contre-indications: en cas d’allongement congénital ou acquis de l’espace QT en cas de grossesse en cas de coprescription avec les médicaments modifiant l’action des Cyt P450

50 METABOLISME

51 Métabolisme Oral administration ( 90% absorbed, <10% unabsorbed) First pass effect Metabolism in liver and GI tract (33%) Systemic bioavailability (57%) GI tract/biliary Renal excretion Hepatic excretion (7%) (13%) (37%) Unchanged drug in feces 70% est métabolisé dont la ½ est médiée par les cytochromes P450(pbme d’intéractions médicamenteuses) 80% est éliminé dans les selles Voies de dégradation multiples: comparé à un médicament éliminé selon une voie unique le risque de toxicité est fortement diminué  pas sensible à l’insuffisance rénale ou hépatique modérée pas d’influence de l’alimentation- Cas des métabolites:  activité < TLT (4 métabolites actifs le principal représente 12.6% de l’AUC de la TLT et les 3 autres sont < à 3% Unchanged drug in urine Metabolized drug * Non-P450 mediated CYP3A4-mediated *Telithromycin is not metabolized by CYP2D6

52 ESSAIS CLINIQUES

53 De la recherche au lancement
1989 : Début de la Recherche Roussel Uclaf Sept 1989 : Premier kétolide Roussel Uclaf Déc 1994 : RU64004 … HMR Hoechst Roussel 1995 : Entrée phases cliniques HMR

54 Phase 1 Méthode d’évaluation: recueil des crachats purulents: méthode simple, rapide, facile à mettre en place Évaluation de la toxicité chez l’homme Pour juger de l’efficacité absolue de l’antibiotique, il faudrait faire une ponction transthoracique pour accéder aux sites profonds: méthode invasive difficile à mettre en place. On préfère utiliser un critère plus facile: recueillir des crachats purulents (moins sensible et moins spécifique) Les résultats obtenus in vitro associées aux études de pharmacocinétique et aux résultats des études menées chez l’animal ont permis d’éviter d’avoir à rechercher la dose optimale en phase-2 et de choisir une durée courte de traitement

55 Phase 3 3 indications étudiées:
Pneumopathie communautaire aiguë (CAP)7 jrs Sinusite aiguë 5 jrs Exacerbation aiguë de bronchite chronique (AECB) 5 jrs 14 études comparatives effectuées Modalités des essais: randomisé, en double-aveugle, essais cliniques télithromycine versus molécule de référence associée à la pathologie Posologie du ketek: 800 mg /VO en une prise Études multicentriques sur 2587 patients (dont 1894 avec CAP, 693 avec AECB)

56 Conclusions sur les essais cliniques
Efficacité maintenue sur les souches résistantes aux autres ATB (pénicilline, macrolides, céphalosporines de 3ème génération, tétracyclines) In vivo: aucune résistance observée durant les essais attention en cas d’utilisation inappropriée attention en cas de coprescription d’ATB (risque de résistance croisée) Exemple: étude de la CAP Molécule de référence: amoxicilline efficacité similaire:90% Ceci a pour conséquence une utilisation restreinte du Ketek, le développement d’un phénomène de résistance est le risque majeur et la coprescription est un facteur favorisant Même si la TLT a une efficacité comparable à la molécule de référence comme dans le cas de la CAP (amoxicilline), il sera au mieux prescrit en 2ème intention L’efficacité à long terme repose sur une utilisation appropriée

57 Étude 3014 Essais randomisés sur 24 000 patients
Traitement: 5 jours pour SA; 7 à10 jours pour AECB et CAP Caractéristiques des sujets:  + de 35% des sujets ont plus de 50 ans  40 % avec CAP ou AECB Suivi régulier au moyen de questionnaires et des bilans cliniques Conclusion: résultats similaires aux essais cliniques(insistance sur le risque de torsade de pointe) Réalisée après les essais cliniques en collaboration avec la FDA sur une plus grande population (10 fois + importante) BUT: recherche d’effets indésirables sur des populations à risque pour mettre en évidence de nouvelles CI pas de nouvelles CI mises en évidence bilan hépatique: évaluation du taux d’alanine aminotransférase (ALT)

58 Conclusion

59 De la recherche au lancement
1989 : Début de la Recherche Roussel Uclaf Sept 1989 : Premier kétolide Roussel Uclaf Déc 1994 : RU64004 … HMR Hoechst Roussel 1995 : Entrée phases cliniques HMR Mars 95 : RU66647 … HMR HMR 2002 : Lancement France AVENTIS

60 Macrolides, macrolides apparentés Quinolones, Fluoroquinolones
Les concurrents Médicaments à même visée thérapeutique: Amoxicilline Amoxi/Ac.clavulamique Erythromycine Clarythromycine Bétalactamines Macrolides, macrolides apparentés Quinolones, Fluoroquinolones Levofloxacine (TAVANIC) Moxifloxacine (IZILOX)

61 Arrivée sur le marché Tavanic, Aventis, septembre 2000
Thérapeutiques alternatives: Tavanic, Aventis, septembre 2000 Ketek, Aventis, 9 juillet 2001 Izilox, Bayer , 31 aout 2001 Déjà présente sur le marché avant 2000: Erythromycine, clarithromycine, amoxicilline, amox/ac.clavulamique….

62 Télithromycine: Pour quoi et pour qui ?
Angine, pharyngite…: Probablement NON, car antibiothérapie rarement nécessaire et en plus il existe de meilleures alternatives (pénicilline V). Sinusite aiguë: NON, car résilience spontanée élevée et existences de meilleures alternatives (amoxy-clav.) Exacerbations aiguës de bronchite chronique: NON, activité discutable sur Haemophilus. Pneumonie communautaire: Deuxième ligne si la sensibilité du S. Pneumoniae demeure bonne et si mauvaise tolérance aux β-lactames La TLT ne sera jamais une molécule de référence et 2 questions restent en suspens: -l’évolution locorégionale de la résistance -la 2nde concerne les prescripteurs et leur volonté à respecter les CI et de suivre les recommandations concernant des coprescriptions susceptibles d’être très endommageables. A ce propos notons que le profil de la TLT est équivalent à celui de la clarithromycine Le risque majeur est lié à l’apparition de mécanisme de résistance due à une surconsommation et à une utilisation inappropriée Le ketek : pneumocoque killer peut etre mais surement pas un block buster