Quelle place pour les macrolides en 2011 ?

Présentation au sujet: "Quelle place pour les macrolides en 2011 ?"— Transcription de la présentation:

1 Quelle place pour les macrolides en 2011 ?
Olivier Lesens Maladies Infectieuses et Tropicales Quelle place pour les macrolides en 2011 ? DU « Bien utiliser les antibiotiques en pratique clinique »   CHU de Clermont-Ferrand

2 Généralités inhibent la synthèse des protéines ARN-dépendantes
se lient de façon réversible à la sous-unité 50S des ribosomes, au niveau du site P. Empêchent le transfert du complexe peptidyl-ARNtr depuis le site P vers le site A inhibition de l'élongation de la chaîne peptidique

3 Généralités Le plus svt bactériostatiques sauf si concentrations très élevées Absorption orale des macrolides très variable L'érythromycine: biodisponibilité médiocre très variable en fonction du niveau de l'acidité gastrique (dégradation du macrocycle dans le milieu acide de l'estomac) Les autres macrolides sont intrinsèquement plus stables Demi-vie Brève pour l’érythro Longue pour roxithromycine, azythromycine

4 Les molécules De nombreux représentants selon le nombre de chaînons de la structure, Avec des naturels et des synthétiques, À signaler, spiramycine, le seul antibiotique issu d’une terre française (nord de la France)

5 Les molécules Erythromycine Erythrocine® Po, IV
Erythromycine+sulfafurazole Pédiazole® po Spiramycine Rovamycine Spiramycine+métronidazol Po Josamycine Josacine® Midécamycine Mosil® Roxithromycine Rulid®, Claramid® Clarithromycine Naxi®, Zéclar® Dirithromycine Dynabac® Azithromycine Zithromax®, Azadose®

6 Spectre utile Bactéries Gram + Bactéries intracellulaires
Streptocoques Bactéries intracellulaires Mycoplasma pneumoniae Chlamydiae Legionella Treponema Pas d’activité sur Coxiella burnetii Espèces modérément et inconstamment sensibles Haemophilus influenzae Haemophilus ducreyi

7 Spectre utile Espèces résistantes Activité sur Toxoplama gondii
SARM, entérobactéries, Pseudomonas, Bacteroides fragilis Activité sur Toxoplama gondii pour spiramycine, clarithromycine, azythromycine Activité sur mycobactéries atypiques Mycobacterium avium, marinum, xenopi pour clarithromycine, azythromycine

8 Particularités Erythromycine Roxithromycine
Mauvaise tolérance (digestive), Mauvaise biodisponibilité, Interaction médicamenteuse Eviter son utilisation! Roxithromycine 1986 Meilleure activité sur L pneumophila Meilleure biodisponibilité, accumulation cellulaire, demi-vie sérique Moins d’interaction médicamenteuse A préférer!!!

9 Coqueluche Coqueluche: Traitement recommandé: Erythromycine
En pratique: Roxithromycine: 14 jours Clarithromycine: 7 jours Azithromycine: 3-5 jours Préventif: 7 jours de clarythromycine (jusqu’à 21 j après le 1er contact)

10 Particularités: Clarithromycine
1990 CMI plus basses notamment pour L pneumophila, H pylori, M avium intracellulare ½ vie modérément augmentée /érythro, meilleure tolérance, moins d’interaction médicamenteuse L’administration biquotidienne peut ne pas permettre d’être au dessus des CMI Préférer administration en 3 prises: 250mgx3/j si CMI élevées

11 Traitement des infections à mycobactéries atypiques
M kansasii poumon INH, Rifamp, Ethamb M avium Disséminé (SIDA) Poumon Clarithro+Rifabutine ou rifampicine+Ethambutol+/- amikacine M xenopi Clarithro ou moxiflo +Rifampicine ou rifabutine+ethambutol M marinum Cutanée Rifampicine+ minocycline M ulcerans Rifampicine +amikacine ou streptomycine M scrofulaceum gg Clarithro +rifampicine Clarithro: 500 mg x 2 à 3

12 Infection à H pylori Résistance de HP à la clarithro: 15-20% Si échec:
IP 1ère intention Clarithro 500 mgx2 + amoxicilline 1g x2, 7 jours Si échec: amoxicilline + Métronidazol, 2 semaines Amoxicilline + FQ, 10 j (attention R FQ) Culture de HP si nouvel échec

13 Particularités: Azithromycine
1986 Stabilité, effet postantibiotique important Stt: accumulation cellulaire très élevée  tx tissulaires 100x >concentration sérique Forte rétention tissulaire, t 1/ h Effet post AB+++ Cures courtes (3-5 j), 1x/j voire monodose Meilleure activité sur: H influenzae, Moraxella catarrhalis, Shigella, Salmonella, Campylobacter, Chlamydiae Peu d’interaction sauf avec anti-acides

14 Indications Ttt court des angines Exacerbation de BC
Tx R strepto bêtahémolytique du groupe A: 15-30% Si allergie: azithromycine 500 mg/j (A), 20mg/kg (E) en une prise pdt 3 j Exacerbation de BC 0,5g J1 puis 250mg/j pdt 4j Ttt minute des infections à C trachomatis Azithromycine Zithromax® monodose 1g dose unique Ttt préventif des infection à MAC (SIDA) Azadose® 1g/semaine

15 Diarrhée infectieuse En 1ère intention pour
Campylobacter jejuni: 0,5g J1 puis 250mg/j pdt 4j Traitement empirique des diarrhées fébriles (T°c≥38°5) ± synd dysentérique (ou FQ) pdt 5j Formes sévères de diarrhées cholériformes non fébriles (ou FQ) pdt 1-3 j Alternative aux FQ pour diarrhées à Salmonella, Shigella: 3j

16 Maladie des griffes du chat
0,5 g J1 puis 250 mg/j pdt 4j (A) 10 mg/kg J1 puis 5 mg/kg pdt 4j (A) Alternative: doxycycline

17 Particularités: spiramycine
Primo-infestation toxoplasmose chez la femme enceinte: 1g, 3x/j Si atteinte fœtale (amniocentèse): malocide® 50 mg/j + Adiazine® 3cp à 500 mg x2/j + lederfoldine 50 mg/semaine Si non: spiramycine jusqu’à la fin de la grossesse

18 Ttt préventif de la méningite à méningocoque
La rovamycine n’a plus sa place dans le traitement préventif 1ère intention: rifampicine 48h 600 mgx2/j (A) ou 10mg/kg 2x/j (E de 1 mois à 15 ans) ou 5 mg/kg 2x/j (NN < 1 mois) 2ème intention: ceftriaxone 250 mg (A), 125 mg (E, NR) Ciprofloxacine 500 mg dose unique (A) Femme enceinte: rifampicine ou Ciprofloxacine

19 Mécanismes de résistance
Le + svt plasmidique  dissémination rapide Modification de la cible = méthylation du site de fixation de l’AB au ribosome codée par le gène erm  R croisée aux autres macrolides, aux lincosamides, streptogramine de type B (Résistance MSLB) Efflux

20 Evolution des résistances
R à l’érythromycine >50% de pneumo 5% des strepto A (mais en augmentation) 30-50% des HI (R de faible niveau)

21 Effets indésirables Le + svt bien tolérés
Tbles digestifs+++ stt pour l’érythromycine hépatites cholestatiques (érythromycine) Troubles de l'audition (érythromycine) peu fréquents Augmentation du QT: érythromycine, clarithromycine  attention aux associations++

22 Interactions médicamenteuses
Métabolisation par le cytochrome P450 qui se trouve indisponible pour la métabolisation d’autres médic  risque de surdosage Risque très faible pour l’azithromycine et la spiramycine Risque élevé pour l’érythromycine, la clarithromycine Risque plus modéré pour la roxithromycine et la josamycine

23 KETOLIDES Telithromycine, Ketec® 400mg, 2 en une prise
Dérivé de l’érythromycine avec une molécule sans clanidose Pas de R de type MLSB, pas de mécanisme d’efflux Efficacité conservée sur le pneumo (y compris ceux R à la péni et aux macrolides)

24 KETOLIDES: indication
Exacerbation bronchite chronique (5j) Pneumonie peu sévère 7-10j Sinusites maxillaire si allergie bétalactamines

25 KETOLIDES: ESI Tbles digestifs Augmentation du QT
Interactions médicamenteuses Médicaments allongeant le QT CI simvastatine (Lodales®, Zocor®), l’atorvastatine (Tahor®)

26 Lincosamides Clindamycine, Dalacine®: po, IM, IV 10-30 mg/kg/j
Strepto, SAMS, anaérobies (Bacteroides [attention aux résistances], Clostridium sauf difficile, peptostreptococcus, propionibacterium acnes), toxoplasmose Bonne absorption digestive, bonne diffusion tissulaire (os, abcès cérébral, peau) Concentration cellulaire élevée

27 Lincosamides: indications
Infections cutanées En association avec la péniG pour les formes sévères Seule si allergie aux bétalactamines dans les érysipèles Infections osseuses Tjrs en association, notamment avec la rifampicine Toxoplasmose cérébrale (alternative) Fortes doses

28 Synergistines Pristinamycine, Pyostacine
Infections cutanées Exacerbation de bronchite chronique (ttt court de 4 jours) Pneumonie communautaire Sinusite maxillaire aigue Quinupristine/dalfopristine, Synercid® IV (KTC indispensable car veinotoxicité) Indications restreintes+++: SARM vancoR, VRE

29 Quinupristine-dalfopristine, Synercid®
Nouveaux antibiotiques dans le traitements des infections à staphylocoques et entérocoques Linézolide, Zyvoxid® Daptomycine, Cubicin® Tigécycline, Tygacil® Quinupristine-dalfopristine, Synercid®

30 Pourquoi? Emergence de résistance Emergence de souches plus agressives
MRSA, VISA, VRSA VRE Emergence de souches plus agressives MRSA-PVL+ communautaires Les glycopeptides apparaissent peu performants bactéricidie lente, mauvaise diffusion Résistances

31 Points communs Dossier technique pour l’obtention d’AMM faible
Un « cheval de Troie »: le traitement de l’infection cutanée « expériences sauvages » Cependant, ces médicaments ont un intérêt potentiel

32 Linézolide Seul antibiotique de la classe des oxazolidinones oxazolidinone substituée obtenue par synthèse chimique en 1987 Fixation sur le ribosome, action sur l’initiation de la synthèse protéique (formation du complexe d’initiation70S)

33 Linézolide Mécanisme d’action: théoriquement acquisition de résistance indépendante des autres AB Spectre: SAMR, SAGR, VRE Mais aussi: nocardia, mycobactéries, actinomycose, streptocoques dont Streptococcus pneumoniae, certains anaérobies Gram-positifs comme Clostridium perfringens Diffusion: poumon, LCR (0,7/1), os (0,5/1) Pas d’ajustement sur la fonction rénale [Whitehouse et al. JAC 2005] Effet anti PVL Forme orale

34 Linézolide Pneumonies nosocomiales Pneumonies communautaires
Infections compliquées de la peau et des tissus mous débuté uniquement en milieu hospitalier et après avis d’un spécialiste. durée maximale du traitement est de 28 jours

35 Linézolide/ESI ESI Hématologiques Neuropathie irréversible

36 Linézolide/résistances
Rares Mutation de l’ARN23S 0.9% de staph I, 0.05% de staph R Possibilité de résistance acquise en cours de ttt (transplanté, matériel prothétique, ttt long)

37 Linézolide: au total Indication dans les infections pulmonaires nosocomiales documentées à SAMR Autres indications au cas par cas après avis spécialisé

38 Spectre Gram-positifs: streptocoques dont Streptococcus pneumoniae, les staphylocoques, les entérocoques certains anaérobies Gram-positifs comme Clostridium perfringens. pas actif contre les germes Gram- négatifs dans lesquels il pénètre mal.

39 Spectre (suite) Activité bactériostatique du linézolide vis-à-vis des staphylocoques Staphylocoques Pas de synergie bactéricide in vitro avec gentamicine, vancomycine , ac fusidique, rifampicine Prévention de l’émergence de mutants résistants à l’acide fusidique ou la rifampicine (AAC, 2003)

40 Posologie, durée du traitement
Pneumonie nosocomiale et communautaire 600 mg i.v. ou po 2 fois par jour Infections compliquées de la peau et des tissus mous 600 mg IV ou po. 2 fois par jour jours Pas d’adaptation à la fonction rénale ni à l’âge A administrer après la dialyse (élimination de 30% après 3 heures d'hémodialyse) Pas d’adaptation de dose chez l’insuffisant hépatique