Immunité anti-infectieuse illustration pratique : ce qu’il faut craindre pour chaque biothérapie Thierry Schaeverbeke.

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1 Immunité anti-infectieuse illustration pratique : ce qu’il faut craindre pour chaque biothérapie
Thierry Schaeverbeke

2 Pourquoi ce sujet ? Les biothérapies sont nées de l’étude des mécanismes physiopathologiques des maladies Le mécanisme d’action de ces molécules explique également leur iatrogénicité Le premier effet secondaire des biothérapies est représenté par les complications infectieuses Chaque molécule a ses sites d’action spécifiques et des complications infectieuses propres que l’étude de la réponse immunitaire aux infections permet de comprendre

3 un environnement omniprésent
des milliards de virus 1014 bactéries 1013 cellules

4 Les bases de l’immunité anti-infectieuse

5 barrière peau, muqueuse antigène signal danger PAMP inflammation TLR
LT PAMP inflammation NK TLR régulation LB T reg immunité innée immunité acquise

6 Immunité innée Construite pour se défendre contre les infections : 1ère ligne de défense Présente dès la naissance Non spécifique de l’antigène N’a pas de mémoire N’est pas augmentée par une seconde exposition

7 Les barrières épithéliales et muqueuses
la peau et le sebum (propriétés antibactériennes des acides gras) le mucus et l’escalator muco-ciliaire les flores saprophytes (intestin, vagin...) le pH (estomac, sueur) les protéines et peptides antimicrobiens

8

9 Les protéines et peptides antimicrobiens
Lysozyme ( mg/ml dans les sécrétions nasales, salive, larmes) Lactoferrine Défensines β défensines (peau et tractus respiratoire) α défensines (C. de Paneth de l’intestin) Cathélicidines Surfactant activité effondrée dans le poumon des enfants mucoviscidosiques

10 Immunité innée TLR T reg MyD88 IRAK endotoxine récepteur TNF NOD2 IKK reconnaissance des LPS bactériens par les récepteurs TOLL IKB TRAF NFKB Réaction inflammatoire TNF dépendante = première ligne de défense contre les infections TNFα Médiateurs de l’inflammation : cytokines, PGE2, NOsynthase... D’après Elson C. N Eng J Med 2002

11 Protéines sériques CRP, C3, C4...
opsonines : de “opsonein” = je prépare le repas facilitation de la phagocytose des microorganismes

12 les cellules phagocytaires
monocytes - macrophages cellules dendritiques PNN pas d’expression de MHC pas de présentation antigénique destruction chimique des microorganisme moindre capacité de lyse expression de MHC présentation antigénique après processing de l’antigène et chargement sur molécule HLA

13 réaction inflammatoire immunité spécifique
Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques CD TNF-α IL-1 IL-6 LT4 naïf IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 PNN monocytes Th1 Th2 endothélium CTL LT8 LT4 LB Ig

14 Modalités de la réponse immunitaire
L’exemple de la lèpre CD IL-2 IFN-g TNF-a IL-4 IL-10 Th1 Th2 LT8 LT4 LB Lèpre lépromateuse Lèpre tuberculoïde Cytotoxicité Granulome Hypersensibilité retardée Pas de cytotoxicité ni granulome ni hypersensibilité retardée Peu de bacille Forme peu contagieuse Lente extension de lésions cutanées et nerveuses Beaucoup de bacille Forme très contagieuse Mort en 5 à 6 ans

15 Immunité anti-bactérienne : 2 situations ≠
bactéries extra-cellulaires bactéries intra-cellulaires complément CRP macrophage activé PNN lymphocyte T anticorps

16 Quelques modèles pathologiques

17 déficits immunitaires
bactéries extra-cellulaires bactéries intra-cellulaires / virus complément macrophage activé PNN lymphocyte T anticorps déficit B = sensibilité aux pyogènes déficit T = infections à parasites intra-cellulaires

18 L’aplasie médullaire

19 réaction inflammatoire immunité spécifique
Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques CD TNF-α IL-1 IL-6 LT4 naïf IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 PNN monocytes Th1 Th2 endothélium CTL LT8 LT4 LB Ig

20 Le modèle du patient en aplasie thérapeutique
candida aspergillus BGN Cocci + 40° 39° 37° PNN < 500 / mm3 J1 J7 J15 J28

21 Le modèle de l’hypogammaglobulinémie
DICV LMNH Myélome Waldenstrom Streptococcus pneumoniae Hemophilus influenzae Nesseria meningitidis

22 Le modèle de l’infection par le VIH

23 réaction inflammatoire immunité spécifique
Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques CD TNF-α IL-1 IL-6 LT4 naïf IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 PNN monocytes Th1 Th2 endothélium CTL LT8 LT4 LB Ig

24 Histoire naturelle de l’infection par le VIH

25 Survenue des infections opportunistes en fonction du taux de lymphocytes T CD4

26 Prophylaxie des infections opportunistes ou traitement préemptif
trimethoprime-sulfamethoxazole azythromycine, ansatipine valgancyclovir

27 Que ce passe-t-il quand vous prescrivez un anti-TNF ?

28 réaction inflammatoire immunité spécifique
Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques CD TNF-α IL-1 IL-6 LT4 naïf IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 PNN monocytes Th1 Th2 endothélium CTL LT8 LT4 LB Ig

29 Données actualisées de Ratio
Tuberculose : 49 cas validés Un seul anti-TNF dans 41 cas, 2 dans 7 cas, 3 dans 1 cas Délai moyen d’apparition : 63 semaines (6-321) Causes d’échec ou d’erreur : 26 IDR < 5 mm 8 IDR entre 5 et 10 mm 4 IDR > 10 mm 11 IDR non faites ou résultat inconnu Dernière molécule reçue Tuberculose (n) Patients traités (n estimé) IFX 24 5 000 à 8 000 ADA 22 5 000 à 9 000 ETA 3 à ACR 2007 –Tubach (1033)

30 Evolution après un contact avec Mycobacterium tuberculosis
Pas d’infection 70% TB active 40% (primo-infection symptomatique) Exposition Contact proche Infection 30% TB latente Réactivation TB 2-23% au cours de la vie TB latente 60% Infection VIH Réactivation TB 5-10%/an

31 Équilibre = tuberculose latente
Sujet non infecté Infection latente Infection active Équilibre entre défenses immunitaires et infection Rupture de l’équilibre Absence de BK

32 Modalités de la réponse immunitaire
CD IL-2 IFN-g TNF-a IL-4 IL-10 Th1 Th2 LT8 LT4 LB Cytotoxicité Granulome Hypersensibilité retardée IDR + Pas de cytotoxicité ni granulome ni hypersensibilité retardée IDR - Miliaire Tuberc. disséminée Ganglion infecté ± calcifié

33 Rôle du TNF dans le passage à une tuberculose latente
une réponse T excessive conduit à des lésions tissulaires et à une tuberculose maladie une réponse réponse T intermédiaire permet de contenir le BK une réponse T insuffisante abouti à la diffusion de l’infection TB par excès d’inflammation TB contenue TB par insuffisance de recrutement cellulaire Ehlers S. Ann Rheum Dis 2003;62(Suppl II):ii37–ii42

34 Rôle du TNF dans la physiopathologie des infections granulomateuses
Circonscrit la réaction inflammatoire TNFα IL-6 TNFα Activation de la bactéricidie des macrophages IL-6 TNFα IL-6 Barrière à la dissémination du BK Equilibre défenses-infection TNFα IL-6 Algood H.M. et al. Clin. Infect. Dis ; 41 : Ehlers S. CID 2005; 41: S199-S203. Symmons DPM. Lupus 2006; 15:

35 Cytotoxicité induite par les anticorps anti-TNF
cellule productrice de TNF

36 Mais... apparition d’un petit nouveau : le certolizumab
fragment Fab d’une IgG1k pégylé pas de fragment Fc pas de fixation au FcγR pas d’ADCC ni CDC plusieurs cas de tuberculose dans les essais cliniques résultats équivalents à ceux de l’infliximab dans le Crohn

37 Ac anti-TNF = liaison forte
liaison TNF-TNFR2 TNF membranaire TNFR1 récepteur soluble = liaison faible Ac anti-TNF = liaison forte

38 Impact des Ac anti-TNF sur le tmTNF : le reverse signaling
cellule productrice de TNF forte inhibition cytokines forte inhibition cytokines apoptose apoptose

39 Immunité innée TLR T reg MyD88 IRAK endotoxine récepteur TNF NOD2 IKK reconnaissance des LPS bactériens par les récepteurs TOLL IKB TRAF NFKB Réaction inflammatoire TNF dépendante = première ligne de défense contre les infections TNFα Médiateurs de l’inflammation : cytokines, PGE2, NOsynthase... D’après Elson C. N Eng J Med 2002

40 Que ce passe-t-il quand vous prescrivez du rituximab ?

41 réaction inflammatoire immunité spécifique
Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques CD TNF-α IL-1 IL-6 LT4 naïf IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 PNN monocytes Th1 Th2 endothélium CTL LT8 LT4 LB Ig

42 Que ce passe-t-il quand vous prescrivez de l’abatacept ?

43 réaction inflammatoire immunité spécifique
Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques CD TNF-α IL-1 LT4 naïf IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 PNN monocytes Th1 Th2 endothélium CTL LT8 LT4 LB Ig

44 Que ce passera-t-il quand vous prescrivez un inhibiteur de l’IL-6 ?

45 réaction inflammatoire immunité spécifique
Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques CD TNF-α IL-1 IL-6 CRP LT4 naïf IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 PNN monocytes Th1 Th2 endothélium CTL LT8 LT4 LB Ig

46 Conclusion (1) Notion d’équilibre instable permanent :
vis-à-vis des microorganismes extérieurs vis-à-vis des infections anciennes contrôlées Mécanisme de l’immunosuppression Immunité humorale - Immunité cellulaire « modèle pur ou complexe » Profondeur et durée de l’immunosuppression

47 Conclusion (2) Connaître les grands principes de la réponse immunitaire anti-infectieuse et le mode d’action des biothérapies permet de prévoir le risque infectieux auquel les patients sont exposés Importance des observatoires pour mieux appréhender le risque infectieux et son évolution dans le temps Des stratégies de prévention devront vraisemblablement être discutées dans l’avenir