stéatohépatite non alcoolique

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1 stéatohépatite non alcoolique
Dr KHELASSI Dr SAIDANI

2 DÉFINITION NASH : NON ALCOHOLIC STEATO HEPATITIS
NAFLD: NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE Spectre de pathologies hépatiques Histologie: Surcharge graisseuse anormale >5% du pds du foie Faible ingestion d’alcool (< 30g/j ♂ / < 20g/j ♀) Stéatose hépatique ==) fréquente - Bénigne 02 grands groupes NASH NASH : NON ALCOHOLIC STEATO HEPATITIS stéatose + modifications nécrotico – inflammatoire Journal of Hepatology 48 (2008) S104–S112 *Clin Liver Dis 11 (2007) 1–16

3 EPIDEMIOLOGIE: * les stéatopathie sont la première cause de cytolyse inexpliquée (90 %) * NASH:Cause majeure de cirrhose cryptogénétique Cause la plus fréquente d’hépatopathie chronique aux USA >VHC; >VHC+ Alcool* Touche Tous les sexes, Tous les âges et Toutes les ethnies POPULATION GENERALE OBESITE ABDOMINALE OBESITE MORBIDE NAFLD 20-30% 75% 100% NASH 2-3% 20% 25-70% * Clark et al. Am. J. Gastroenterol.2003, –967

4 ETIOLOGIES: Causes Primaires: Syndrome d’IR *Obésité 70 – 75 %
*Diabète 40 – 50 % *HyperTG 40 – 50 % Causes Secondaires Nutritionnelle Dénutrition prolongée NPT,CCD,gastroplastie Mdcts CTC,MTX,nifédipine, tamoxifène,amiodarone Toxique Diméthylformamide, huile toxique divers Abêtalipoprotéinémie diverticulose avec pullulation microbienne

5 Syndrome metabolique Diabete type 2 Insulino- Resistance
obesité centrale Dyslipidemie Type 2 diabetes often occurs in people presenting features of the Metabolic Syndrome, such as obesity, dyslipidemia and hypertension. These diseases are associated with the central player of the Metabolic Syndrome, namely insulin resistance. However, insulin resistance per se is not sufficient to cause diabetes. Indeed, only when the pancreas fails to compensate for this insulin resistance, the relative insulin deficiency will lead to a rise in glucose levels and the development of type 2 diabetes. Hypertension

6 ELEMENTS DU DG DU SD MÉTABOLIQUE (IDF, 2006)
Obésité centrale Tour de taille européen : H≥ 94cm, F≥ 80 cm asiatique : H≥ 90cm, F≥ 80 cm étatsunien : H≥ 102 cm, F≥ 88 cm + au moins 2 des critères suivants: Hypertriglycéridémie ≥ 1,7 mM (1,5g/L)* Hypo HDL-cholestérol H <1,03 mM (0,4 g/L)* F <1,29 mM (0,5 g/L)* HTA Systolique ≥ 130 mmHg* ou Diastolique ≥ 85 mmHg* Hyperglycémie ≥ 5,6 mM (1g/L)** *ou traitement spécifique **ou diabète de type 2 connu

7 HISTOIRE NATURELLE 10% à 10 ans= VHC 15% en 10-15ans
Mortalité : 20 % à 10 ans ( Hép 70 % / Cardiaque 8%)

8 Pathogénie Foie normal Resistance à l’insuline 1er Temps
Diabète Obésité Stéatose hépatique Stress oxydatif 2e Temps Peroxydation lipides ROS Cytokines inflammatoires NASH Adapté de : McCullough AJ. J Clin Gastroenterol 2006;40:S17-S29.

9 1ère etape:Mécanisme pathogénique de stéatose
2. Early stage nonalcoholic steatohepatitis: pathogenesis of steatosis. Steatosis reflects the accumulation of TG in hepatocytes. TG synthesis is one of the compensatory mechanisms that hepatocytes evoke to dispose of excess FFA. Excessive accumulation of FFA within heptatocyes results from factors that increase the input of FFA into hepatocytes and/or that inhibit the disposal of hepatocyte FFA. Increased FFA input may result from various conditions, including obesity, peripheral insulin resistance, excessive dietary intake and de novo hepatic lipogenesis. Increased TG synthesis can also occur as a result of decreased disposal of hepatocyte FFA. The latter occurs when oxidation of FFA by mitochondria, microsomes and/or peroxisomes is inhibited and/or export of lipoproteins from hepatocytes is blocked. Abbreviations: TG, triglycerides; FFA, free fatty acids. 480

10 Stade intermédiaire:Mecanisme pathogénique de la stéatohépatite
↑ oxydation des AG B oxydation mitochondriale Oxydation peroxymale et microsomiale RLO+++ ROS consommation anti-oxydants mort hépatocyte Stress oxydatif cytotoxicité Dysfonctionnement mitochondrial Ballonisation/ nécrose ↓ATP

11 Régénération hépatocytaire
Mort hépatocyte Corps apoptotiques Phagocytose Cellule kuppfer Cellules kuppfer Cytokines TNF… Production facteurs de stimulation de la maturation hépatocytaire Production facteurs de stimulation des progéniteurs hépatocytaires Matrice extracellulaire+++ Synthèse>Dégradation Fibrogénèse+++ cirrhose Régénération hépatocytaire

12 Comment fait –on le diagnostic?

13 CDD CLINIQUE * Perturbation du BH(cytolyse++) * Asthénie
*Cirrhose « cryptogénétique » * Foie brillant à l’échographie *Syndrome métabolique + conditions associées : Sd des ovaires polykystiques, Sd d’apnée du sommeil… * Asthénie * Douleur HCD * Hépatomégalie * Signes d’HTP ou d’IHC European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 75–82,fmc Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005,

14 score de HOMA=insulinémie x glycémie (à jeun)
Biologie: *CDD fréquente *↑ modérée des TA: ALAT> ASAT (tjr < 10 N) *↑ des GGT et des PAL <2N *↑ des IgA plasmatiques(25%) *Perturbation du bilan martial:↑ferritinémie (20-50%),↑CS(10%) *AAN,AML parfois positifs *Eléments du syndrome métabolique score de HOMA=insulinémie x glycémie (à jeun) si > IR CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:26–29

15 Examens radiologiques
Aucun examen ne permet de différencier stéatose et stéato-hépatite *Echographie:-Examen le plus réalisé: -Aspect hyperéchogène «foie brillant» -Sb 60 % et spc 94 % (↑ degrés) *TDM abdominale: -Aspect hypodense (homogène +++) -Inversion du gradient de densité entre foie et rate et effacement relatif des Vx

16 *Résonance magnétique: Rarement réalisée
Dépiste et quantifie la SH+++ Différencie Stéatose focale/Tumeur +++ * La séquence « en phase et en opposition de phase » - Hyper-intense en T2 , et hypo-intense en T1 *Spectroscopie: -Précise et très sensible -Couteuse réservée aux centres spécialisés Gastroenterol Clin Biol 2005;29: / Encyclopedie médico-chirurgicale 2004

17 *Avantages: -but dg et thérapeutique
PBH *Avantages: -but dg et thérapeutique -différencie stéatose de stéatohépatite • STEATOSE PURE = Gouttelettes lipidiques macrovacuolaires refoulant le noyau de l’hépatocyte en périphérie • NASH = Stéatose + Infiltrat inflammatoire +ballonisation hépatocytaire +Fibrose périsinusoidale +/- corps hyalins de Mallory.

18 NAS score: *Stéatose *Ballonisation *Inflammation lobulaire
< 5% absente absente 5-33% un peu < 2 foyers / champ x > 33-66% beaucoup foyers / champ x > 66% > 4 foyers / champ x score ≥ 5 : NASH score 3-4 : borderline score < 3 : pas de NASH Kleiner and al.

19 Graduation et stadification des NASH
*Grade:1 minime Stéatose 6 à 33 % des lobules, ballonnisation hépatocytaire et inflammation lobulaire minime, pas d’inflammation portale 2 modérée Stéatose 34 à 66 % des lobules, ballonnisation hépatocytaire et inflammation intralobulaire modérée, inflammation portale mineure à modérée 3 sévère Stéatose diffuse supérieure à 66 % des lobules, ballonnisation hépatocytaire intralobulaire et périportale, inflammation intralobulaire et portale importante *Stade: 1 Fibrose périsinusoïdale focale ou extensive 2 Fibrose périsinusoïdale focale ou extensive et fibrose portale 3 Fibrose périsinusoïdale et fibrose portale en pont 4 Cirrhose Brunt et al: Am J Gastroenterol 1999;94:2467–74.

20 *Indications de la PBH:
-Dg douteux par rapport à d’autres causes -persistance d’une cytolyse malgré un TRT bien conduit (perte de pds+++) -Stéatose échographique +FDR de fibrose *inconvénients: -Ex Invasif / Erreur d’échantillonnage / Variabilité inter observateur *Age >50 ans *TA> 1,5 X NL de façon prolongée *IMC > 28 kg/m2 *Une hypertriglycéridémie *Un diabète associé *ASAT/ALAT > 1 Digestive and Liver Disease 40 (2008) 371–378

21 Intérêt des marqueurs non invasifs: Aucun examen n’est à ce jour officiellement recommandé
marqueurs de dg de nash: marqueurs de fibrose de nash: *NASH test : Sp94% Sb33% VPP66% VPN81% *Score de Palekar et al: Sp66% Sb74% *Score de HAIR(Dixon et al): Sp 86% Sb 74% *Score de BAAT : VPN de 100% *Acide hyaluronique: si < 0,9 F<F2 *NAFLD fibrosis score *Fibrotest : VPN 90% si<0,3 VPP 73%si >0,7 *Fibromètre: performance Dg >86% *Fibroscan: difficilement utilisable chez les obèses SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER / Journal of Hepatology 48 (2008) 835–847

22 Les principaux Dg différentiels:
*Stéatohépatite alcoolique *Lésions dues au VHC: Stéatose dans 60%des cas (génotype3+++) *Hépatosidérose dysmétabolique: associe -Eléments du Sd métabolique -Hyperferritinémie modérée(fer sérique+CS: Nx) -Histo: hepatosiderose mixte hepatocytaire et sinusoïdale -Les mutations HFE C282Y & H63D à l’état hétérozygote peuvent être retrouvées Elle peut etre associée à la NASH

23 TRAITEMENT

24 insulino-sensibilisants
Foie normal Resistance à l’insuline Agents insulino-sensibilisants Réduction pondérale Obésité Diabète Stéatose hépatique Stress oxydatif Agents hépatoprotecteurs Cytokines inflammatoires Agents antioxydants Peroxydation lipides ROS NASH Adapté de : McCullough AJ. J Clin Gastroenterol 2006;40:S17-S29.

25 REDUCTION PONDERALE: Moyens : Buts: Amélioration insulino sensibilité
Effet sur la fibrogenèse et les cytokines pro-inflammatoires Moyens : Régime alimentaire ère mesure Exercice physique thérapeutique Agents pharmacologiques Chirurgie bariatrique

26 CAFE : ↓TA + ↓RISQUE DE DIABETE TYPE 2 ET CHC
Régime restrictif: *objectif : -perte de poids de 10% en 6 mois (3% améliore l’IR) -Rythme: 0,5-1kg/ semaine *Type: -régime hypocalorique hypolipidique -hypoglucidique (forte valeur glycémique) *inconvénients: -Amaigrissement trop rapide aggravation de la NASH (AMG < à 1,6 kg/semaine) - 30 à 40% de non compliance au régime Activité physique: régulière mn de marche rapide /jour Med clin north 2007, fmc 2008, Gastroenterol Clin Biol 2007 CAFE : ↓TA + ↓RISQUE DE DIABETE TYPE 2 ET CHC

27 SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 4 2008

28 Agents pharmacologiques:
*ORLISTAT (XENILCAL ®): -Inhibiteur des lipases gastro-intestinales (120mgX3) -Réduction pondérale de 10% (associé au régime) -Nécessité d’essais de meilleure qualité *SIBUTRAMINE (SIBUTRAL ®) : -Inhibiteur central de la recapture des monoamines: Satiété++ *RIMONABANT: -Antagonistes des récepteurs endocannabinoïdes deType 1 -Effet bénéfique sur tous les paramètres de l’IR + réduction pondérale -Action antifibrosante -Limites: effets indésirables psychiatriques Gastroenterol Clin Biol 2007; clinical practice guideline from the American College of Physicians 2005 a new strategy for the treatment of liver strategy. Nature 2006;12:671-6 fmc 2008, .

29 Réduction pondérale Restriction alimentaire modérée passage obligatoire Exercice physique irremplaçable TRT pharmacologique validation Chirurgie bariatrique BMI ≥ 40kg/m3 / Comorbidités Inefficacité des autres moyens BMI+ périmètre abdominal METRE-RUBAN= stéatoscope fmc 2008

30 TRT PHARMACOLOGIQUE : 1-DROGUES INSULINO-SENSIBILANTES: A/ METFORMINE
* amélioration de la sensibilité à l’insuline même en l’absence de diabète * Posologie : 1,5 à 2g/j *Résultats: Amélioration nette de la cytolyse Régression significative des paramètres du syndrome métabolique Amélioration histologique? (stéatose, inflammation,fibrose) Gastroenterol Clin Biol 2007;31:

31 B/THIAZOLINEDIONE: *Rosiglitazone, Pioglitazone -Amélioration ALAT, RI, histologie (résultats mitigés) -Cependant  essais NON contrôlé ; -Effets II : gain pondéral (redistribution de la graisse) ; hépatotoxicité exceptionnelle,mortalité CVx (rosiglitazone) étude NB Mdct durée AST/ALT stéatose Lesions N-I fibrose Neuschwander-tetri & al 30 RG 48S ↓ RAS Ratziu & al 63 RG/PL Belfort & al 55 PG/PL 6M Aithal & al 78 1 an Idilman & al 74 RG/MT/ REG+EX Gastroenterol Clin Biol 2007;31: SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER

32 Traitement pharmacologique:
*Metformine (2g/j)  peut être proposée en cas de NASH à fortiori en cas de diabète type 2 *Thiazolidinediones  option très intéressante mais ne peut être recommandée en pratique courante(nécessite un Méga-essais !) *Hypolipémiants, Antioxydants et autres hépatoprotecteurs (AUDC) non recommandés Comme l’ont fait les cardiologues pour l’HTA.

33 TRANSPLANTATION HÉPATIQUE:
-La NASH pourrait devenir la 1ère indication de TH -Limites: *co-morbidités liées au syndrome métabolique (CVx,néoplasiques) *risque de récidive très élevé

34 Algorithme de prise en charge
Suspicion stéatopathie Exclure prise notable d’alcool et autres causes Virus B et C ALAT* Élevées Normales Régime+Exercice physique - Facteurs de risque de Fibrose Persistance élévation ALAT + PBH Régime+Exercice physique Suivi tous les 6 mois Stéatose pure Inflammation Fibrose /cirrhose Régime +Exercice physique+Médicaments CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:26–29 NATURE CLINICAL PRACTICE ENDOCRINOLOGY & METABOLISM JUNE 2007 VOL 3 NO 6

35 Conclusion: *Nash est une partie intégrante du syndrome métabolique (IR) *Plus souvent bénigne mais peut mener à la cirrhose, ses complications notamment au CHC *Diabète/obésité + cytolyse ; cirrhose cryptogénétique  Penser à la NASH ; *Diagnostic est histologique mais des examens non invasifs existent et remplaceront certainement la PBH *Il faut favoriser une prise en charge multidisciplinaire des patients afin de mieux traiter l’IR