Cas clinique Ariane MALLAT Alger, 10 janvier 2009.

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1 Cas clinique Ariane MALLAT Alger, 10 janvier 2009

2 Cas clinique (1) Homme, 55 ans, diabète de type 2 depuis 10 ans traité par metformine depuis 2 ans Alcool : 2 verres le week-end Hépatomégalie hyperéchogène à l’échographie TA : 14/9, IMC 30 kg/m2, périmètre abdominal = 102 cm ALAT : 2N, ASAT : N, GGT: 2 N, HbA1c : 6,2% sous traitement, Glycémie normale Triglycérides : 2 N, HDL cholestérol : 0,3g/l Sérologies virales B et C négatives, AAT absents

3 Parmi les éléments suivants lesquels font partie du syndrome métabolique (SM) ?
IMC=28 Périmètre abdominal : 102 cm TA 14/9 Diabète Baisse du HDL-cholestérol

4 Parmi les éléments suivants lesquels font partie du syndrome métabolique (SM) ?
IMC=28 Périmètre abdominal : 102 cm TA 14/9 Diabète Baisse du HDL-cholestérol

5 Syndrome métabolique (IDF 2006)
Obésité centrale Tour de taille Europe : H > 94 cm F > 80 cm USA : H > 102 cm, F > 88 cm Asie : H > 90 cm, F > 80 cm + au moins 2 éléments parmi 4 Tension artérielle Syst >130 ou diast >85 Ou trt spécifique Glycémie > 5,6 mmol/l (1,0g/l) Ou DT2 HDL-cholestérol H <1,03mmol/l (0,4 g/l) F < 1,29 mmol/l (0,5 g/l) Triglycérides >1,7 mmol/l (1,5 g/l)

6 Tissu adipeux (TA), tour de taille et IMC
Vol du TA sous-cutané (N:85 à 90%) IMC Explique 73 % de la variation de la graisse non abdominale chez les hommes et 89 % chez les femmes Vol de la graisse intra-abdominale (N : 10 à 15%) - Graisse rétropéritonéale (périrénale, péripancréatique,….) - Tissu adipeux viscéral Tour de taille Explique 55 % de la variation de la masse du TAV chez l’homme et 76 % chez la femme Janssen et al Am J Clin Nutr : 683-8

7 En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic d’insulino-résistance si la glycémie est normale ?
OUI NON

8 En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic d’insulino-résistance si la glycémie est normale ?
OUI NON

9 Insulino-résistance Définition : réponse à l’insuline
Normoglycémie au prix d’une hyperinsulinémie Intolérance au glucose ou diabète avec hyperinsulinémie HYPERINSULINEMIE au regard de la glycémie

10 Diagnostic de l’insulino-résistance
Indice de HOMA (à jeûn) Insulinémie (µU/ml x glycémie (mmol/l) / 22.5 IR si ≥ 3 Test de tolérance au glucose, + fiable Dosage insuline et glycémie après charge en glucose (0, 30, 60, 90, 120 min) Belfiore : 2/((AUC insuline x AUC glucose) + 1)

11 Réaction inflammatoire
Rôle du tissu adipeux viscéral dans la physiopathologie de la stéatopathie métabolique Fonction endocrine Réaction inflammatoire Infiltration macrophagique Production cytokines inflammatoires : IL, TNF, MCP-1 Adipokines : adiponectine

12 Régime hyperlipidique Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral
Inflammation Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral

13 Régime hyperlipidique Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral
Insulino-résistance Inflammation Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral

14 Régime hyperlipidique Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral
Stéatose Synthèse Insulino-résistance AG libres Inflammation lipolyse Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral

15 Régime hyperlipidique Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral
Stéatose Synthèse Insulino-résistance AG libres Inflammation lipolyse Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral

16 Insulino-résistance Inflammation Stéatohépatite dysmétabolique
Lipotoxicité Apoptose hépatocytes Inflammation hépatique Stéatohépatite dysmétabolique Fibrogenèse

17 Que proposez-vous à ce patient ?
Cas clinique (3) Que proposez-vous à ce patient ? PBH Biomarqueur : NASH test, Fibromètre stéatopathie Score Fibroscan

18 PBH = gold standard Diagnostic Intérêt pronostic

19 PBH : stéatose isolée > 5% hépatocytes Grade
>5%, 5 – 33%, 33-66%, >66% si fibrose avancée

20 PBH : NASH = association
Inflammation lobulaire ± Corps de Mallory Ballonisation hépatocytaire Stéatose ± Fibrose périsinusoïdale

21 Variabilité de la PBH Discordances +++ballonisation, stéatose, fibrose (Ratziu, Gastroenterology) Evaluation stéatose - Transaminases : faux négatifs ++ - Echographie : Cut-off : 30% Marqueurs de fibrose : - Fibrotest - Fibromètre Stéatopathie : glycémie, ASAT, ferritinémie, plaquettes, poids, âge. AUROC fibrose significative: (Calès, J hepatol 2009) - Fibroscan (De Ledinghen, AASLD 2009)

22 Epidémiologie Prévalence stéatose/NASH en Europe Globale : 14 à 24%
Obèses : 36 à 78% Diabétiques ou hyperglycémiques : 43-62% Prévalence NASH globale : 2 à 7 % Prévalence stéatopathie USA : 25à 30% NASH : 8% Cirrhose: 2%

23 Stéatose + inflam lobul
Pronostic Stéatose N=49 Stéatose + inflam lobul N=10 Stéatose + nécrose N=19 Fibrose N=54 Cirrhose 2 (4) 0 (0) 4 (21) 14 (26) Décès 16 (33) 3 (30) 5 (26) 24 (44) Décès/Foie 1 (2) 1 (5) 7 (31) Matteoni CA Gastroenterology 1999

24 Stéatose métabolique isolée : survie
Dam Larsen et al, Gut 2004

25 Réduction de l’espérance de vie NAFLD vs population générale
Facteurs prédictifs Age Diabète Cirrhose N=420 Foie = 3e cause de décès Incidence faible: 1,3% Adams, Gastroenterology 2005

26 Résultats discordants
Augmentation modérée des décès toutes causes confondues Faible risque de décès lié au foie Facteurs prédictifs de fibrose sévère : IMC, âge, diabète, ALAT, inflammation marquée, syndrome métabolique

27 Progression de la fibrose: revue de 10 études avec PBH séquentielles
42% 37.6% - N=221 - Délai moyen : 5.3 ans 21% Argo, J Hepatol 2009

28 Facteurs prédictifs indépendants de progression de la fibrose Age et inflammation
- 10 études avec 2 PBH séquentielles - N=221 - Délai moyen : 5.3 ans Argo, J Hepatol 2009

29 Quelle prise en charge proposez-vous ?
Régime Exercice physique Poursuivre la metformine en augmentant les doses Substituer la metformine par la pioglitazone Acide ursodésoxycholique

30 Quelle prise en charge proposez-vous ?
Régime Exercice physique Poursuivre la metformine en augmentant les doses Substituer la metformine par la pioglitazone Acide ursodésoxycholique

31 Prise en charge : modification prolongée du mode de vie
Apports énergétiques Dépenses énergétiques

32 Prise en charge nutritionnelle
Idéalement - Régime non restrictif - Objectif : satiété et satisfaction Modifications qualitatives ++ - Densité énergétique - Lipides - Apports glucidiques - Protéines - Alcool - Fibres

33 Lipides Faible pouvoir rassasiant Apport énergétiques élevés
Palatabilité ++++ Privilégier les lipides mono ou polyinsaturés (n3) augmente insulino-sensibilité

34 Lipides: Impact des modifications d’apport
Stéatose (Spectroscopie) Insulinémie Westerbacka J, J Clin Endocrinol Metab 2005

35 Lipides : apports qualitatifs
Enquête alimentaire sur les 7 derniers jours chez NASH non obèses vs témoins appariés sur l’IMC N = 25 par groupe N = 32 par groupe AG saturés AG Poly-insaturés AG saturés AG Poly-insaturés Musso G, Hepatology Musso G, Am J Nutrition 2009

36 Supplémentation en AG- n-3 polyinsaturés
Stéatose N= 42 NASH N= 23 Apport AG n-3 polyinsaturés 1g/j 1 an 1,2g/j 1 an Transaminases Stéatose (imagerie) Histologie ND Stéatose, inflammation, fibrose (6/7 PBH répétées) Capanni, Alim Pharmacol Ther 2006 Tanaka, J Clin Gastroenterol 2008

37 Impact des sodas (apports en fructose)
Enquête alimentaire chez 347 volontaires dont 31 % stéatopathie (échographie) Facteurs prédictifs indépendants de stéatopathie après ajustement sur l’âge, l’IMC, et les apports caloriques totaux : Boissons riches en sucrose Zelber-Sagi, J Hepatol 2007

38 Protéines Effet rassasiant
Préférer les protéines maigres ++++ (20 à 25 % des apports énergétiques totaux)

39 Alcool Data base NHANES III (11000 patients) :
Une consommation modérée de vin (10 g/j) est un facteur prédictif indépendant de stéatopathie (ALT ) Mais effet hyperphagiant, apports énergétiques Dunn Hepatology – 54

40 Activité physique Recommander une activité physique intense plutôt que modérée et fréquente L’amélioration du syndrome métabolique est corrélée à la dépense énergétique nette Recommandations : 20 min x 3 par semaine

41 Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisés
82 Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisés Évolution du poids 6 12 -15 -10 -5 5 -0,2 % -9,3 % p = 0,003 Exercice-régime Contrôle Mois Changement de poids (%) -8,2 % -0,1 % -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 Exercice-régime Contrôle Evolution du poids % Évolution du taux d’ALAT 6 12 20 Mois 40 60 80 100 ALAT p = 0,01 Exercice-régime Contrôle Pas de modification significative AASLD 2008 Promrat K, Abstract 1111 Lazo M,, Abstract 1132 actualisés

42 Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisés
83 Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisés Score NAS Stéatose 1 2 3 4 5 6 Score NAS p = 0,05 pré post 3,5 4,9 4,4 Exercice Régime Contrôle -3 -2 -1 % -1,45 % Exercice-régime Contrôle -3,02 % Promrat K, Abstract 1111 Lazo M, Abstract 1132 Bénéfice à long terme en termes de morbidité et mortalité hépatiques ? 42

43 Impact à long terme des modifications du style de vie : prévention du diabète
3200 non diabétiques insulino-résistants Knowler NEJM

44 Effet prolongé de l’éducation thérapeutique ?
Education thérapeutique durant 6 ans. Impact à long terme ; n = 577 intolérants au glucose Li Lancet – 89

45 Limites de l’approche comportementale
Mauvaise compliance à long terme Perte de poids modeste Asthénie fréquente et co-morbidités (arthrose, cardio-vasculaires) limitent l’aptitude à l’exercice physique

46 Traitement pharmacologique : quelles pistes?
Atteinte hépatocytaire Inflammation hépatique Insulino-résistance

47 Traitement pharmacologique : quelles pistes?
Insulino-sensibilisateurs Glitazones Anti-obésité Metformine Antagonistes CB1 Hépatoprotecteurs AUDC Sartans Vitamine E AG poly-insaturés ? ? Atteinte hépatocytaire Inflammation hépatique Insulino-résistance

48 Orlistat N Essai Poids ALAT Imagerie Histologie Harrison 2004 10 Oui
Non Zelber-Sagi 2006 44 RCT Hussein 2007 14 Stéatose 2009 41 120mg x 3 pendant 6 mois

49 Metformine Data discordantes sur petites séries ALAT
Histo : globalement négative Un grand essais US metformine vs Pio en cours

50 Glitazones Essais contrôlés Rechute à l’arrêt
Durée Steatose Ballonisation Inflammation Fibrose Sanyal 2004 10 Pio 30 mg 6 mois Belfort 2006 26 45 mg Aithal 2008 32 Rosi 1 an Ratziu 2008, 2009 8 mg 2 ans 2009 80 Rechute à l’arrêt Tolérance à long terme : prise de poids, fractures, insuffisance cardiaque

51 Cette étude prospective, randomisée, multicentrique a pour objet d’étudier l’impact d’un traitement de 2 ans par pioglitazone 30 mg /j ou par vitamine E (un anti-oxydant) à la dose de 800 UI/ml versus placebo chez des patients ayant une NASH définie histologiquement sans consommation d’alcool, ni diabète, ni cirrhose, ni antécédent de chirurgie bariatrique, ni autres traitements potentiels de la NASH. 51

52 Compte tenu de la comparaison des deux traitements avec le placebo, le seuil de signification n’est pas 0,05 mais 0,025. L’objectif principal sur l’amélioration histologique de la stéatose n’a été atteint qu’avec la vitamine E. Le score NAS (NAFLD Activity Score) est un score faisant la somme des critères d’activité qui peuvent être réversibles à court terme dans les maladies stéatosiques non alcooliques. Le score varie de 0 à 8 et comporte la stéatose (0-3), l’inflammation lobulaire (0-3), de la ballonnisation (0-2). 52

53 La pioglitazone et la vitamine E améliorent l’inflammatoire lobulaire et la ballonisation sans améliorer le score de fibrose. 53

54 La vitamine E (800 mg/j ), mais pas la pioglitazone (30 mg/j), est supérieure au placebo pour l’amélioration histologique de la NASH telle qu’elle était définie sur la plan histologique. Cependant, la vitamine E et la pioglitazone améliorent significativement la stéato-hépatite, le grade de stéatose, le grade de l’inflammation et le score NAS, mais aucun des traitements n’améliore la fibrose. Les deux traitement entraînent une diminution des ALAT. Les deux molécules sont bien tolérées, la pioglitazone entraîne une augmentation du poids. 54

55 Efficacité de l’AUDC à fortes doses
Effets anti-apoptotiques de l’AUDC Etudes non contrôléeees à doses conventionnelle cotnradictoires Critères inclusion : NASH confirmée histologiquement, ALAT > 50 UI/l à l’inclusion n= 126 M0 M12 DELURSAN® (28-35 mg/kg/j) n = 62 PLACEBO n = 64 Biopsie hépatique Randomisation Critères de jugement : 1aire : ALAT 2aires : marqueurs de fibrose, tolérance 126 De nombreuses propriétés hépatoprotectrices de l’acide ursodésoxycholique (AUDC) démontrées dans des modèles expérimentaux pourraient être bénéfiques dans la NASH. Deux essais randomisés à la dose standard (13-15 mg/kg) aux résultats discordants et quelques soucis méthodologiques sont disponibles. But : essai exploratoire visant à établir l’efficacité de la forte dose d’AUDC (28-35 mg/kg) sur des paramètres biochimiques d’atteinte hépatique dans la NASH. Critères de jugement : principal : réduction du taux d’ALAT ; secondaires: normalisation des ALAT ; réduction des marqueurs de fibrose ; tolérance. EASL 2009 – Ratziu V., Paris, abstract 47 actualisé 55

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