Hépatite B comment traiter ?

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1 Hépatite B comment traiter ?
JP ZARSKI Clinique d’Hépato-Gastroentérologie, Pole Digidune INSERM U-823 CHU de Grenoble

2 QUI TRAITER EASL Guidelines
AgHBe + or AgHBe - ADN VHB < 4 log (copies)* ALAT = N Pas de PBH ADN VHB > 4 log (copies)* Et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Surveillance Traitement * 4 log (copies) = 2,000 IU EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 6

3 Traitements disponibles
Interférons pégylés alpha 2a/2b Analogues Nucléosidiques : Lamivudine Telbivudine Entécavir Analogues Nucléotidiques : Adéfovir Ténofovir

4 Réponse à un an Ag HBe Positifs Ag HBe Négatifs
% of patients / endpoint Ag HBe Négatifs % of patients / endpoint

5 Patients HBe (+) ADNVHB
82% 80% 80% 56% 39% 48% 76% Patients (%) 67% 60% 40% 14% années 36% 40% 25% 21% ETV1 LdT2 LAM1,2 PEG IFN3 ADV4 TDF5 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10): , Han SHB et al. Hepatology 2008; 48:705A. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357: Liaw YF et al. Gastroenterology 2009: 136: 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26): 4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-16 5: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. J Hepatol 2008; 48; S32, Hepatology 2009; 49: 533A

6 Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positifs
43% 39% 28% 23% 26% 31% 30% 29% 25% 26% Patients (%) 26% 32% 21% 23% 18% 22% 21% 12% années ETV1 LdT2 LAM1,2 PEG IFN3 ADV4 TDF5 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10): 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357: Liaw YF. et al. Gastroenterology 2009; 136: 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26): 4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-16 5: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Hepatology 2009; 49: 533A

7 Négativation AgHBs chez patients AgHBe positifs
ETV1 LAM1 LdT2 PEG-IFN3 ADV4 TDF4 Négativation AgHBs à 1an 2% <1% 3% 0% Négativation Ag HBs LT 5% 2 ans 6% 8% 3 ans 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10): 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357: 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26): 4: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Hepatology 2009; 49:533A

8 Résistance VHB (Ag HBe+)
65 71 55 Patients (%) 46 0,7 25 3 0,7 23 <1 13 années 3 LAM1 ADV2 LdT3 ETV4 FTC5 CLV6 TDF7 1. Lok A. Gastroenterology Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42 (suppl2):31-32. 3. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 4. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A.EASL 2007 5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A. 7. Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A.

9 ADN VHB indétectable Patients AgHBe négatifs
99% 95% 94% 96% 79% 82% 39% 67% 65% 48% 71% 93% 90% 88% 19% 72% 51% Patients (%) 63% ETV1 LdT2 LAM1,2 PEG IFN3 ADV4 TDF5 années 1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011–1020. Shouval. D et al. J Hepatol 2006; 44(suppl): S21. Shouval D et al Hepatology 2008 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357: Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 3. Marcellin P et al . N Engl J Med 2004; 351: 4. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology. 2006;31: 5. Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290A. , Hepatology 2009; 49: 532A.

10 Résistance VHB (Ag HBe-)
60 55 45 29 Patients (%) 18 22 11 0,7 0,7 15 10,8 3 <1 13 2 années LAM1 ADV2 LdT3 ETV4 FTC5 CLV6 TDF7 1. Di Marco V et al. Hepatology 2004; 40: Hadziyannis S, et al. J Hepatol 2006;44 (suppl2):S184. 3. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A . Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 4. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A. 5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A. 7. Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290A.

11 Négativation AgHBs chez patients AgHBe négatifs
ETV1 LAM1 ADV2 TDF3 Négativation AgHBs à 1an 0,3% 0% 1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354(10): 2: Hadzyannis SJ. N Engl J Med 2003 :348: 3: Marcellin.P et al. N Engl J Med 2008: 359: 2442

12 Négativation AgHBs chez patients AgHBe négatifs
ETV3 3ans LAM1 2 ans ADV2 5 ans TDF4 Négativation AgHBs Long cours 1% 5% 0% 1. Rizetto M et al. J Hepatol 2005: 42: 2: Hadzyannis SJ. Gastroenterology 2006; 131: 3: Shouval D et al. Hepatology 2008 ( abstract 927) 4: Marcellin P. Hepatology 2008: abstract 146 , Hepatology 2009; 49: 532A

13 Négativation AgHBs Patients AgHBe négatifs: Peg-IFN +/- Lam (1 an)
6 mois 1an 2ans 3 ans Négativation AgHBs Long cours Chez ADN VHB < 400cp/ml 17% 12/69 29% 9/31 42% 13/31 50% 18/36 Marcellin P. Gastroenterology 2009; 136:

14 Evolution de la fibrose après 5 ans d’Adéfovir
60% amélioration chez les patients Ag HBe+ à 5 ans % of patients with improvement in fibrosis 3 /4 patients avec cirrhose ont une amélioration de 4 points : régression de la cirrhose Hadziyannis S et al. Gastroenterology 2006; 131: Marcellin P et al. Hepatology 2008; 48:

15 Entécavir Régression du score Ishak de fibrose si ADN VHB (-)
60 Score de fibrose Ishak 50 6 40 Amélioration ≥1 point ≥ 2 points 31% 6% 88% 44% 5 4 Patients (N) 30 3 2 20 Speaker notes The figure on this slide shows the distribution of Ishak fibrosis scores at baseline, at Week 48 and at the time of the long-term biopsy. Again, after long-term Baraclude therapy, the majority of patients in the efficacy evaluable cohort achieved an improvement in fibrosis score. The distribution of the Ishak fibrosis scores were as follows: Ishak fibrosis score Missing Baseline Week Long-term Note – patient with inadequate biopsy at Week 48 classified as missing. 1 10 manquante N=57 Baseline Sem 48 Long-terme* * Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3–7 years) Liaw Y-F, et al. AASLD, October 31 - November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48: 706A. 15

16 Traitement VHB naïfs Traitement court (interféron)
Si pas de cirrhose décompensée ALAT > 3 x N ADN VHB < 2x106 log UI/ml Génotype A Traitement long (analogues) Privilégier efficacité virologique sérologique histologique Bon profil de résistance Souhait du patient et évaluation de sa compliance Entécavir Telbivudine ou Ténofovir Section B Date of preparation: August 2007 BAR-06/07/230

17 Cirrhose compensée et décompensée
ADN VHB détectable Traiter Traiter Candidat pour transplantation Traitement préférentiel Ténofovir DF* Entécavir* L’instauration d’une association thérapeutique peut être discutée# ADN VHB détectable S48 ajouter un analogue sans résistance croisée Pas d’interféron Recommandation EASL 2009 *Pas de données dans la cirrhose décompensée #Recommandé par certains experts 8

18 Suivi du traitement

19 Suivi du traitement Par interféron alpha pégylé
NFS complète et ALAT : suivi mensuel ADN VHB sérique : à mesurer aux semaines 12 et 24 afin de vérifier la réponse primaire Par NUC ADN VHB : à mesurer à la semaine 12 afin de déterminer la réponse virologique puis toutes les 12 semaines Dans l’idéal, une réduction de l’ADN VHB à un taux indétectable devrait être obtenue afin d’éviter une résistance EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242. 15

20 Définitions de la réponse au traitement
Non réponse primaire INF α et NUC : définie comme une décroissance <1 log10 UI/ml de l’ADN VHB après 3 mois de traitement par rapport à la valeur initiale Réponse virologique partielle NUC : définie comme une diminution de l’ADN VHB > 1 log10 UI/ml, mais non jusqu’à une valeur indétectable Modifier le traitement après 24 semaines pour lamivudine et telbivudine et adéfovir Modifier le traitement après 48 semaines pour produits hautement puissants, entécavir, et ténofovir Echappement virologique NUC : définie comme une augmentation confirmée de l'ADN VHB > 1 log10 UI/ml au dessus du nadir (plus basse valeur sous traitement) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242. 4

21 Définition: non réponse à l’IFN
Ag HBe+ : ADN VHB > 4 log cp/ml S24 Ag HBe- : absence diminution >1log cp/ml S12 Titre IFN-Peg : Ag HBs à S12 Piratvisuh T et al. EASL 2006 Farci P et al. EASL 2005 Marcellin P et al. AASLD 2008

22 Le titre de l’AgHBs à S12 prédit la réponse virologique sous PEG-IFNα-2a chez les sujets AgHBe-
Étude rétrospective, 156 patients % de malades avec réponse 59 39 7 31 23 10 20 30 40 50 60 70 ADN VHB < c/ml < 400 c/ml Ag HBs Disparition AgHBs < UI/ml à S12 AgHBs > UI/ml à S12 34 9 2 12 8 4 10 20 30 40 50 60 70 ADN VHB < c/ml < 400 c/ml Ag HBs Disparition L’objectif de cette étude rétrospective est de déterminer la valeur prédictive sur la réponse virologique du titrage de l’AgHBs, avant et au cours du traitement de l’hépatite chronique B chez les sujet AgHBe- traités par PEG-IFNα-2a avec ou sans lamivudine. Parmi les 356 patients traités par PEG-IFNα-2a ± lamivudine, 250 avaient des sérums disponibles à S12 de traitement et parmi ceux-ci, 156 ont été inclus dans l’étude de suivi au long cours. Sur ces 156 patients, à 4 ans, 22 % avaient un ADN VHB ≤ c/ml, 17 % avaient un ADN VHB < 400 c/ml et 12 % avaient une disparition de l’AgHBs. L’analyse du titre de l’AgHBs en fonction de la réponse à 4 ans permet de trouver un seuil à S12 qui soit discriminant en termes de réponse virologique. Les patients ayant, à S12, un titre d’AgHBs < UI/ml ont 31 % de chance d’avoir un ADN VHB < 400 copies/ml et 23 % de disparition de l’AgHBs à 4 ans. En revanche, les patients ayant un titre d’AgHBs > UI/ml n’ont que 8 % de chance d’avoir un ADN VHB < 400 copies/ml à 4 ans et 4 % de disparition de l’AgHBs. Cela permet à 12 semaines de traitement par PEG-IFNα-2a d’avoir une valeur seuil permettant l’arrêt ou la poursuite du traitement. Une étude similaire a été réalisée chez les patients AgHBe+ par Lau G et al. (abstract 910). La valeur prédictive du titre de l’AgHBs à S12 est aussi bonne mais pas différente de celle de l’ADN VHB à S12. Chez les patients ayant un titre d’ADN VHB < UI/ml à S12, 50,5 % ont eu une séroconversion HBe et 10,1 % une disparition de l’AgHBs. 6 mois post-traitement 4 ans post-traitement AASLD 2008 – Marcellin P, Clichy, Abstract 919 actualisé 22 22

23 Échec thérapeutique et recommandations 1/3
Non réponse primaire (12 sem) Adéfovir : → remplacer par Ténofovir ou Entécavir Lamivudine, Telbivudine, Entécavir ou Ténofovir : →vérifier l’observance  →chez les patients observants, rechercher des mutations du VHB conférant une résistance EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242. 11

24 Échec thérapeutique et recommandations 2/3
Réponse virologique partielle (24 sem ou 48 sem) →Vérifier l’observance Lamivudine, Adéfovir ou Telbivudine (24 sem) →Remplacer par Ténofovir ou Entécavir Ou →Ajouter (A1) Ténofovir à Lamivudine Entécavir à Adéfovir Ténofovir à Telbivudine Ténofovir ou Entécavir (48 sem) Ajout de l’autre antiviral afin de prévenir une résistance (C1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242. 11

25 L’observance aux analogues dans l’hépatite chronique B est à évaluer systématiquement en pratique clinique Etude de cohorte française monocentrique (n = 190 ; suivi médian 58 mois) Evaluation de l’observance par auto-questionnaire Facteurs associés à la viro-suppression (ADN VHB < 12 UI/ml) Non-observance 14 (7%) Analyse multivariée OR IC95 p ADN du VHB initial 0,74 0,64 – 0,98 0,035 Au moins 1 changement d’analogue(s) 3,03 1,19 – 7,69 0,021 non - observance 0,23 0,06 – 0,91 0,036 Observance modérée 60 (32%) Il a été montré pour les patients VIH+ traités par analogues, que l’observance aux traitements est un facteur majeur de contrôle de l’infection, d’absence de développement de mutation de résistance et d’absence de complications liées à l’infection virale. En revanche, aucune donnée n’est disponible pour le VHB en dehors des études randomisées. Du 1 janvier au 15 juillet 2009, tous les patients AgHBs+ traités par analogues depuis au moins 3 mois, régulièrement suivis dans le service, non co-infectés (VIH, VHC, VHD) et non transplantés (rein ou foie) ont été inclus. Tous les patients avaient un dosage d’ADN du VHB (seuil 12 UI/ml ; TaqMan Roche) et remplissaient un auto-questionnaire au moment de l’inclusion. La moitié des patients avaient une fibrose F3-F4, 33 % étaient AgHBe+ et l’ADN du VHB était de 6,0 ± 1,8 log UI/ml avant le début du traitement. La durée du traitement était de 58 ± 42 mois. Les traitements étaient variés (52 % de traitements combinés et incluant au moins 1 analogue de 2° génération dans 62 % des cas). A l’inclusion, c’est-à-dire au moment de l’auto-questionnaire, 83 % des patients avaient une charge virale indétectable (< 12 UI/ml). L’auto-questionnaire était composé de 5 questions. Les 4 premières questions sont dérivées d’un auto-questionnaire validé pour le VIH en anglais et en français (Chesney MA et al. AIDS Care. 2000;12: & Carrieri P et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;28:232-9) demandant les oublis de prise pendant les 4 derniers jours, le dernier week-end ou le dernier mois. La 5° question est une échelle visuelle analogique notant la régularité de la prise (de 0 à 10) durant les 3 derniers mois. Ensuite, un classement en 3 classes a été effectué, dérivé également de celui publié pour le VIH (Carrieri P et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;28:232-9). Pour résumé, l’observance totale correspondait à une observance à 100 %, l’observance modérée à une observance comprise entre 80 et 100 % et la non-observance à une observance inférieure ou égale à 80 %. La répartition des classes dans la population étudiée est montrée sur la diapositive. Ces chiffres sont comparables à ce qui est observé chez les patients VIH+. En analyse multivariée, le taux élevé d’ADN initial, le fait de ne pas avoir changé de traitement et le fait d’être classé non-observant étaient associés à la persistance d’une multiplication virale à l’inclusion (non significatif pour : âge, sexe, HBe initial, histologie initiale, type de traitement, association ou non d’analogues, traitement incluant un analogue de 2° génération, durée de traitement, durée de dernière ligne de traitement). Au vu de ces résultats, la mesure d’observance par auto-questionnaire standardisé et validé devrait faire partie du suivi des patients traités par analogues anti-VHB. Une autre étude s’est attachée à mesurer l’observance des patients américains AgHBs+ traités par lamivudine, adéfovir ou entécavir dans deux cohortes en utilisant la mesure de la délivrance des médicaments en pharmacie (Chotiyaputta W. et al. Abstract 397). Un bon niveau d’observance était défini comme ≥ 91 %. En analyse multivariée, les 3 facteurs associés à une bonne observance était un âge > 45 ans (p = 0,001), un traitement par adéfovir ou entécavir (/lamivudine [p < 0,001]) et une durée de traitement supérieure à 18 mois (p = 0,02). Même si un nombre important de patients ont été inclus (7784 patients dont 86 % restaient sous traitement durant l’année de suivi), aucune donnée sur l’efficacité virologique n’était disponible. Observance Totale 116 (61%) AASLD 2009 – Sogni P, Paris, Abstract 432, 397 actualisés 25

26 Combinaison entécavir + ténofovir
23 malades avec antigène HBe positif et 16 malades avec antigène HBe négatif multi résistants ou répondeurs partiels à analogues nucléo(t)idiques et présentant une maladie hépatique avancée, 1011 1 TDF + ETV 109 1 4 107 Réduction médiane de 3,5 log (0-7 log ; p = 0,0001) 6 ADN VHB (c/ml) 1 105 6 1 8 5 1 Les recommandations de l’EASL sur la prise en charge des malades infectés par le virus de l’hépatite B n’ont pas conseillé l’association de deux antiviraux dans la prise en charge initiale des malades. Cependant, lors d’apparition de résistance ou en l’absence de réponse virologique complète à S24 ou S48, il peut être utile d’associer deux antiviraux notamment le tenofovir et l’entecavir. Mais l’efficacité d’une telle association doit être évaluée. Cet observatoire a inclus des malades qui avaient reçu une médiane de 3 traitements avant d’être traités par cette bi-thérapie. La durée médiane de traitement a été de 10,5 mois (1-42 mois) sans effets secondaires significatifs. La diminution médiane de la charge virale du VHB a été de 3,5 log et tous les malades ont eu un ADN du VHB indétectable (< 400 copies/ml) à 15 mois. 13 % (3/23) des patients ont eu une négativation de l’AgHBe, 2 % (1/39) a eu une négativation de l’AgHBs, aucun patient n’a eu d’augmentation de la créatinine ou une décompensation clinique ou n’est décédé. 4 % (2/39) des patients ont eu un carcinome hépatocellulaire. 5 8 3 1 1 102 7 6 5 4 1 Seuil de détection 16 19 17 17 16 10 1 0 (n = 39) 3 (n = 37) 6 (n = 28) 9 (n = 22) 12 (n = 19) 15 (n = 16) 18 (n = 10) Durée (mois) AASLD 2009 – Petersen P., Allemagne, Abstract 405 actualisé

27 Echappement virologique
Définie comme une augmentation confirmée de l'ADN VHB > 1 log10 UI/ml au dessus du nadir (plus basse valeur sous traitement) . Un échappement virologique chez un patient observant est lié à une résistance virale. La résistance doit être identifiée dès que possible avant un échappement clinique (augmentation d’ALAT) au moyen d’une surveillance de l’ADN VHB Le traitement doit être adapté dès la remontée de la charge virale. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242. 11

28 Résistance du VHB aux antiviraux : Recommandations de traitement
Traitement de sauvetage Lamivudine-R ajouter Ténofovir Adéfovir-R Remplacer par Ténofovir et ajouter : Lamivudine, Entécavir ou Telbivudine si N236T Entécavir si A181T/V  Remplacer par Ténofovir/Emtricitabine Telbivudine-R Entécavir-R Ténofovir-R (non observé à ce jour) ajout Entécavir, Telbivudine, Lamivudine ou Emtricitabine EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242. 14

29 Suivi du traitement Rein
Les NUC sont éliminés par voie rénale, et des ajustements posologiques adéquats sont donc recommandés chez les patients dont la clairance de la créatinine est réduite De rares cas d’insuffisance rénale ont été décrits chez des patients infectés par le VIH traités par anti-VHB ou chez des patients recevant des médicaments néphrotoxiques en association au Ténofovir ou à l’Adéfovir ; une surveillance adéquate des anomalies rénales et des adaptations posologiques appropriées sont nécessaires EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242. 16

30 Ténofovir en pratique courante
Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF Formule MDRD Formule Cockroft 130 130 120 120 110 110 100 100 90 90 80 80 70 Clairance rénale moyenne Clairance rénale moyenne 70 60 60 50 -10,3 ml/min/1,73m2 = -11 % p = 0,01 -16 ml/min = -13 % p = 0,002 50 40 30 40 20 30 10 20 10 12 24 36 48 60 12 24 36 48 60 Durée du traitement (mois) Durée du traitement (mois) Patients sous observation (n) : Patients sous observation (n) : 181 131 124 97 54 34 181 131 124 97 54 34 AASLD 2009 – Boemmel F, Allemagne, Abstract 221 actualisé

31 Suivi du traitement Os :
De rares cas de diminution de la densité minérale osseuse ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités par Ténofovir Carcinogenèse : Suivi à long terme en cours chez des patients traités par Entécavir Myopathie : De rares cas ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite B chronique traités par Telbivudine Neuropathie périphérique : Observée chez des patients traités par Interféron pégylé et Telbivudine; cette association doit être évitée EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242. 17

32 Acidose lactique et Entécavir
16 patients atteints de cirrhose, entecavir 0,5-1 mg/j Score MELD ≥ 22 (22, 25, 28, 29, 38) Acidose lactique (n = 5) Acidose lactique réversible après arrêt d’entécavir (n = 4) 1 décès (diagnostic différentiel avec une hépatite fulminante) Sans Acidose lactique (n = 11) La toxicité mitochondriale est un possible effet indésirable des inhibiteurs de la transcriptase réverse du VIH et de la polymérase du VHB. In vitro, l’entecavir n’a montré aucune toxicité mitochondriale. Dans cette étude 16 malades atteints de cirrhose B étaient traités par entecavir. Le dosage de lactates sanguins étaient régulièrement effectué. En cas d’augmentation des lactates sanguins, une recherche systématique de gazométrie artérielle, de sepsis, de saignement digestif, de complications rénales, d’ischémie mésentérique et d’insuffisance cardio-pulmonaire était effectuée. 5 patients ont développé une acidose lactique dont 3 avaient un pH ≤ 7,3. Cette acidose lactique survenait entre 4 et 240 jours après le début du traitement par entecavir. Tous ces malades avaient un score de MELD élevé. Le développement de l’acidose lactique était corrélé par ailleurs avec chacun des paramètres du score de MELD. L’acidose lactique était réversible après arrêt de l’entecavir chez 4 patients. Un décès était survenu. Pour tous les malades ayant un score de MELD < 18, il n’y a eu aucun cas d’acidose lactique. En conclusion, une surveillance accrue de ces malades sous entecavir ayant un MELD élevé est nécessaire. Score MELD < 22 (6 – 17) AASLD 2009 – Lange CM, Allemagne, Abstract 217 actualisé

33 Peut-on arrêter les analogues ?

34 Arrêt de l’adéfovir après 5 ans Patients Ag HBe (-)
33 patients traités 5 ans par ADV , ADN VHB < 1000 cp/ml , 85% TaqMan négatif ALAT nle 1 mois post trt : 100% ADN VHB détéctable 1 an de suivi 33% rechute biochimique 67% remission biochimique Evolution de l’ADN VHB chez les répondeurs biochimiques Cette étude montre le devenir après l’arrêt du traitement des patients Ag HBe négatifs traités pendant 5 ans par adéfovir avec une réponse virologique complète . 37 patients Ag HBe négatifs traités pendant 5 ans par adéfovir et ayant une réponse clinique et virologique définie par des ALAT normaux et un ADN VHB < 1000 cp/ml ont été séléctionnés. 33 ont accepté de rentrer dans cette étude de suivie après l’arrêt du traitement. Pendant les 3 premiers mois après l’arrêt du traitement tous les patients ont eu une réapparition transitoire de l’ADN VHB y compris les 3 patients qui sous traitement avait eu une négativation de l’Ag HBs. cette réapparition transitoire de l’ADN VHB était le plus souvent asymptomatique sans rechute biochimique. Pendant la première année de suivie 33% des patients ont présenté une rechute biochimique. Parli les 67% de patient ayant après un an une rémission biochimique le suivi de l’ADN VHB dans le temps montre que à 2 ans 70% d’entre eux ont un ADN VHB < cp/ml . Cette étude montre que l’arrêt de l’adéfovir après 5 ans de traitement avec une réponse virologique chez les patients Ag HBe négatifs, entraîne une rechute virologique transitoire chez tous les patients mais permet chez deux tiers des patients d’avoir une rémission biochimique qui se maintient pendant au moins deux ans av »ec une charge virale qui reste modérée chez 70% des patients. Les patients qui ont rechuté ont bien répondu à un nouveaux traitement par adéfovir ou à l’association lam et adéfovir. Cette étude montre que la rechute dans cette situation reste fréquence posant le problème de l’intérêt de traitement plus prolongé dans cette situation. HBV DNA < 1000 cp/ml HBV DNA < cp/ml HBV DNA > cp/ml AASLD 2006 – D’après SJ Hadziyannis et al.,Athéne, Grèce , abstract 114 actualisé

35 Facteurs prédictifs de négativation de l’AgHBs Patients AgHBe (-)
ADN VHB indétectable Suivi ≥ 4 ans après l’arrêt du traitement 18 patients (54 %):RVS 9 patients (27 %) négativation Ag HBs Facteurs prédictifs de RVS et de négativation Ag HBs faible quantité AgHBs intra hépatocytaire au début et/ou en fin de traitement diminution ≥ 500 fois ADN VHB intra hépatique en fin de traitement Le but de cette étude est de déterminer les facteurs prédictifs de réponse virologique soutenue et de séroconversion HBs chez 33 patients AgHBe négatifs avec ADN VHB indétectable après 4 à 5 ans de traitement par adéfovir dipivoxil (Hepsera®) et suivi pendant au moins 4 ans après l’arrêt du traitement. Parmi les 33 patients, 18 avaient une réponse biochimique et virologique soutenue au moins 4 ans après l’arrêt du traitement. Parmi ceux-ci, 9 patients (50 %) avaient une négativation de l’AgHBs. Les facteurs prédictifs de réponse étudiés ont été le titre d’AgHBs, l’ADN VHB sérique, les transaminases, l’expression AgHBs et de l’AgHBc dans le foie avant et à la fin du traitement. L’expression de l’AgHBs et HBc dans le foie ont été étudiés par des techniques d’immuno peroxidase et d’immunofluorescence en utilisant des Ac monoclonaux et polyclonaux avec quantification. Chez 20 patients l’ADN VHB par PCR, l’ADN super enroulé et le titre d’ARN prégénomique ont été quantifiés sur des fragments de foie congelés. Les facteurs prédictifs de la disparition de l’Ag HBs sont une faible quantité d’AgHBs dans les hépatocytes avant et/ou à la fin du traitement et une diminution de ≥ 500 fois de l’ADN VHB total dans le foie à la fin du traitement (constitué de quasiment 100 % d’ADN super enroulé). La présence de cluster d’hépatocytes négatif pour la réplication épisomale du VHB mais avec une expression et une sécrétion d’AgHBs à partir d’une séquence intégré d’AgHBs semble être responsable de la persistance de l’AgHBs chez les patients ayant une réponse virologique soutenue. AASLD 2008 – Hadziyannis S, Grèce, Abstract 874 actualisé 35

36 COMMENT TRAITER Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N ANALOGUE entecavir ou tenofovir telbivudine si ADN<7log Si ADN + à S24-48 Changer analogue moins d’1 log à S12 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press 6

37 Conclusions Le traitement de l’hépatite chronique B repose essentiellement sur un traitement au long cours par des analogues permettant une virosuppression efficace. Cela s’accompagne d’un bénéfice histologique et clinique Importance de la surveillance à la recherche de mutation de résistance qui sont délétères

38 Place de la bithérapie IFN-pégylé + analogues ?

39 ADN VHB au cours de l’étude
8 traitement suivi 7 6 – 1.6 AND viral B (log10 cp/mL) – 2.4 5 – 2.3 Pegasys® + placebo lamivudine + lamivudine 4 – 4.1 3 – 4.2 – 5.0 2 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 semaines

40 Séroconversion Anti-HBs
Le titre initial d’Ag HBs prédicteur de sa perte sous PEG-INFa-2a et adefovir Analyse intermédiaire: 100 patients (50 HBe+ et 50 HBe-), PEG-INFa-2a (180 mg/sem.) et adefovir (10 mg/j) pendant 48 semaines Perte de l’Ag HBs Séroconversion Anti-HBs Fin de Tt (S48) 9/60 (15 %) 8/60 (13 %) Fin de suivi (S72) 8/55 (15 %) Long terme* 11/55 (20 %)** 11/55 (20 %) * Jusqu'à deux ans ; ** 12, 24, 48 semaines après la fin du suivi Le but du traitement de l’hépatite B est la virosuppression optimale définie par un ADN viral B indétectable. Cette virosuppression permet un bénéfice clinique qui reflète l’inactivation de la maladie hépatique et le remodelage de la fibrose. L’infection virale B persiste néanmoins. C’est pourquoi l’objectif idéal d’un traitement antiviral B serait la négativation du marqueur d’infection chronique. La perte de l’antigène HBs pourrait être assimilée à une guérison virologique. Alors que la virosuppression est couramment obtenue actuellement (environ 1/3 des cas avec l’interféron pégylée et 70 à 95 % des cas avec les analogues de deuxième génération), la perte de l’antigène HBs est moins fréquente : 5 à 10 % à un an avec l’interféron, 6 % à 2 ans avec le ténofovir chez les patients AgHBe+ et 5 % à 3 ans avec l’entecavir. L’étude présentée montre qu’une combinaison de l’interféron pégylée et de l’adefovir induit à long terme 20 % de perte d’antigène HBs avec seulement 48 semaines de traitement. Ainsi le traitement combiné augmente la guérison virologique. De plus, un titre initial faible d’antigène HBs (< 2,25 log) prédit sa disparition chez les patients ayant une infection par un mutant pré-C avec une valeur prédictive de 85 %. L’ADN VHB initial ne prédit pas la perte de l’Ag HBs Le titre initial d’Ag HBs (Abbott Architect, ≤ 2,25 log U/l) prédit la perte de l’Ag HBs chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+ EASL 2009 – Takkenberg B., Hollande, Abstract 15 actualisé

41 Tenofovir (TDF) vs Truvada® (TVD) vs Entécavir (ETV) cirrhose décompensée
Efficacité à S48 TDF (n = 45) TVD ETV (n = 22) ADN VHB < 400 copies/ml % 71 88 73 Changement médian MELD MELD médian S48 -2 8 Changement moyen Child Pugh Child Pugh médian S48 -1 6 5 Médiane ALAT (U/l) 29 33 31 AASLD 2009 – Liaw YF, Taiwan, Abstract 222 actualisé