TRAITEMENT DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRE NON OPERABLE

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1 TRAITEMENT DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRE NON OPERABLE
Journée de formation médicale continue de gastro-entérologie 4-5 février 2009 TRAITEMENT DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRE NON OPERABLE Dr CHIKHI.Y Service de médecine interne & gastro-entérologie Hôpital Bologhine

2 INTRODUCTION 5ème cancer dans monde
3ème cause de décès par cancer après les Ca bronchique et gastrique, morts / an . Surviennent sur cirrhose dans 80% des cas Traitement curatif 25 % des cas résection chirurgicale, transplantation hépatique, alcoolisation, radiofréquence

3 FACTEURS PRONOSTIQUES
Nombre et taille des nodules, Présence de métastases extra-hépatiques, AFP Invasion vasculaire macroscopique, Caractéristiques histologiques: - degré de différenciation, - envahissement microvasculaire, - marqueurs potentiels de cellules souches +(cyto-kératine 19) Fonction hépatique sous jacente (score de Child-Pugh) État général : index ECOG / OMS

4 Classifications Cancer Liver Italian Program (CLIP)
Barcelona Cancer Liver Center (BCLC)+++ - EASL (European Association for the Study of Liver Diseases) - AASLD (American Association for The Study of Liver Diseases)

5 Classification BCLC Stade OMS Tumeur Okuda Fonction hépatique Stade précoce A1 Unique, < 5 cm I HTP -, bili N A2 HTP+, bili N A3 HTP+, bili > N A4 3 lésions, <3 cm I-II Child-Pugh A-B Stade intermédiaire B Multinodulaire Stade évolué C 1-2 Invasion vx, méta Stade terminal D 3-4 Indifférente III Child-Pugh C Stade A et B : tous les critères doivent être remplis Stade C et D : un seul critère suffit

6 Traitement curateur (30%)
Traitement en fonction des stades BCLC Stade 0 Child A Tumeur unique < 2 cm CHC Stade Précoce A Stade terminal D Stade D OMS > 2 Child C Résection – TH - RF 10% - 30 % des CHC Symptomatique Survie <3 mois Traitement curateur (30%) Survie à 5 ans : 56 à 70% Traitement curateur (30%) Survie à 5 ans : 56 à 70% Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003

7 ALCOOLISATION le premier traitement local pour le CHC et a été développée pendant les années 90. Les résultats à long terme ont montré qu'avec plusieurs injections les petits CHC ( 3 cm) peuvent être traités de manière efficace, avec un taux de survie - 3 ans 89% - 5 ans 63%

8 TECHNIQUE Réalisé en ambulatoire. La tumeur est
ponctionnée habituellement sous repérage échographique avec une aiguille fine . Quantité totale d'alcool absolu injecté est calculée suivant la formule V = 4/3 x 3,14 (R + 0,75)3. Cette dose est injectée au cours de séances répétées (habituellement 2 par semaine) à raison de 2 à 10 ml par séance. Traitement dure de 3 à 4 semaines.

9 INDICATIONS Patients porteurs 1 à 3 tumeurs, dont le
diamètre est inférieur à 5 cm et inopérables. Récidives après chirurgie ou associée à une séance de chimioembolisation

10 CONTRE-INDICATIONS l'ascite incontrôlable
troubles importants de la coagulation

11 Le point faible de l'alcoolisation reste la diffusion aléatoire de l'alcool qui est à l'origine d'un traitement incomplet dans un nombre significatif de cas et nécessite très souvent des séances répétitives exposition au passage involontaire d'alcool dans les voies biliaires ou le système porte

12 Radiofréquence TECHNIQUE
Les sondes de RF sont couplées à un ordinateur qui règle le courant selon l'impédance dans le tissu, évitant ainsi la carbonisation du tissu adjacent à la sonde. Sonde émet un courant alternatif 500 Hz à une puissance de W induisant un échauffement et une mort cellulaire dès 50°C. durée minutes. Contrôle Rx 1 mois

13 INDICATION Tumeurs d'un diamètre < 5 cm
(l’efficacité maximum s’observe pour les nodules de moins de 3 cm)

14 Contre-indications plus de 3 à 6 nodules selon les auteurs,
nodules supérieurs à 5 cm présence de lésions malignes extra-hépatiques (ganglionnaires ou métastatiques) nodules sous-capsulaires adjacents à l’estomac ou au côlon (risque de nécrose digestive pariétale), troubles de coagulation (TP < 50 %, plaquettes < /ml) infection, grossesse, cirrhose sévère de stade Child C

15 Complications minimes
Nausées , vomissements . Fébricule à 38 °C . Douleurs Brûlures cutanées à type d’érythème et de phlyctènes Augmentation possible des transaminases (de 2 à 4 fois Nle) durant 24 heures.

16 Complications graves Le taux de complications graves est inférieur à 1,5 %, Hémopéritoine et les hématomes intra-hépatiques sont exceptionnels Infarctus, le plus souvent asymptomatiques, sont secondaires à une thrombose ou à une sténose veineuse cholécystite sont spontanément résolutifs ; abcès, motivant ATB préventive systématique 3 jours au décours du geste L’essaimage sur le trajet de l’aiguille est exceptionnel Epanchements pleuraux droits minimes et asymptomatiques sont assez souvent rapportés Pneumothorax droit est plus rare.

17 Radiofréquence > alcoolisation
Bénéfice en terme de survie incertain : Japon 232 malades, survie à 4 ans % vs 57 %, p = 0.02 RF > alcool si Tumeur > 2 cm Italie survie à 2 ans 98 % vs 88 %, NS RF diminue la récidive locale 2-18 % vs 11-45% RF augmente la réponse complète % vs % Moins de cures nécessaires avec la RF

18 Traitement curateur (30%)
Traitement en fonction des stades BCLC CHC Stade Précoce A Stade terminal D ? STADE B et C Stade D OMS > 2 Child C Résection – TH - RF 10% - 30 % des CHC Symptomatique Survie <3 mois Traitement curateur (30%) Survie à 5 ans : 56 à 70% Traitement curateur (30%) Survie à 5 ans : 56 à 70% Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003

19 Traitement en fonction des stades BCLC Stade B
CHC Stade Précoce A Stade intermédiaire Stade avancé C Stade terminal D Stade B OMS 0 Child A-(B) CEL Survie médiane si non traité 8 à 16 mois Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003

20 CHIMIO-EMBOLISATION

21 Injection intra-artérielle d’anti-
Technique Injection intra-artérielle d’anti- mitotiques (cisplatine,doxorubicine) sous forme d’une émulsion, Occlusion artérielle par des particules synthétiques (Gelfoam,Ivalon…) ou naturelles (caillots sanguins) résorbables. Si le vecteur utilisé est le lipiodol: chimioembolisation lipiodolée (CEL).

22 INDICATIONS OMS 0 Cirrhose Child A
Absence d’envahissement extra-hépatique Fonction rénale préservée CHC multinodulaire d’un volume inférieur à 50 % du volume hépatique et n’envahissant pas le système porte. Proposée pour les petits CHC (unique < 5 cm, ou multiple avec 2 ou 3 nodules < 3 cm), en attente d’une TH, limiter la croissance tumorale

23 CONTRE-INDICATIONS Child C, Okuda III IC, IR Thrombopénie, troubles de la coagulation Ascite majeure Encéphalopathie Thrombose portale Dispositions anatomiques artérielles à risque

24 COMPLICATIONS

25 Odds ratio (95% CI) in random effects model
Chimioembolisation artérielle : Méta-analyse des études randomisées Study Number of patients Odds ratio (95% CI) in random effects model Lin et al, GETCH, Bruix et al, Pelletier et al, Lo et al, Llovet et al, Overall 63 96 80 73 79 112 503 P=0.017 0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 Heterogeneity p=0.14 Favours treatment Favours control Résultats : - Survie globale 16 vs 20 mois - Réponse objective 35%, complète 3,5% Llovet Lancet 2002

26 Nouvelles techniques

27 Chimio-embolisation avec billes chargées
27 malades Child A 2 cures Évaluation TDM à 6 mois Réponse objective : 66% 2 abcès  1 décès Suivi médian 27,6 mois Survie à 1 et 2 ans : 92 et 89% AUC (ng/ml<min) 2000 1500 1000 p=0.005 500 DEB-TACE (n=13) Conventional (n=5) Group of TACE Varela J Hepatol 2007

28 Days Since First Treatment
Microsphères chargées en Yttrium 90 Patients Remaining (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 90 180 270 360 450 640 630 720 810 900 990 1080 1170 Days Since First Treatment PVT Location : No PVT Branch Main Kulik Hepatology 2008

29 Traitement en fonction des stades BCLC Stade C (N1,M1)
CHC Stade avancé Stade C OMS 0-2 Child A –B Invasion porte N1,M1 Stade C OMS 0-2 Child A –B Invasion porte N0,M0 Lipiodol radioactif Nouvelles molécules Survie médiane si non traité 6 mois Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003

30 RADIOTHERAPIE INTRA-ARTERIELLE (LIPIOCIS)
TECHNIQUE - Injection intra-artérielle de Lipiodol ultra-fluide couplé à l’iode radioactif 131 (LIPIOCIS*) - Alternative à la chimio-embolisation avec une efficacité voisine - Isolement en chambre plombée pendant 6 jours - Maximum 5 cures/an INDICATION CHC compliqué de thrombose portale (contre indication de la chimio-embolisation).

31 Comparaison CEL-Lipiocis
Survival 100 131 I-Labeled Lipiodol (n = 65 ) 80 60 Chemoembolization (n=64) 40 20 50 100 150 200 250 Weeks Exposed : 65 30 15 7 3 3 64 31 14 3 Raoul Hepatology 1997

32 Contre-indications: Tolérance bonne:
- insuffisances pulmonaire et rénale sévère, - allergie à l’iode Tolérance bonne: fièvre, cytolyse, douleur, Leucopénie (7%), pneumopathie infiltrative (2%)

33 Traitement en fonction des stades BCLC Stade C (N0,M0)
CHC Stade avancé Stade C OMS 0-2 Child A –B Invasion porte N1,M1 Stade C OMS 0-2 Child A –B Invasion porte N0,M0 Lipiodol radioactif Nouvelles molécules Survie médiane si non traité 6 mois Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003

34 Radiothérapie de conformation
RTC palliative du CHC est efficace dans le contrôle local de la tumeur y compris après échec des thérapies loco-régionales conventionnelles. Les taux de survie obtenus pour des ces patients de mauvais pronostic (score BCLC C) sont encourageants. Toxicité en cas de cirrhose ,souligne la nécessité d'améliorer la définition du volume cible pour épargner un volume de foie sain maximal.  

35 CHIMIOTHERAPIE

36 Traitements systémiques
Chimiothérapies conventionnelles doxorubicine 5FU et dérivés (UFT), sels de platine (Cisplatine, oxaliplatine), taxanes (paclitaxel, docetaxel), inhibiteurs de topo-isomérase (irinotecan, étoposide,gemcitabine…) Survie ? toxicité +++ Autres drogues : Tamoxifène Octréotide Interféron Seocalcitol Anti-androgène résultats négatifs

37 Anti-VEGF et CHC : option de choix pour une tumeur hypervasculaire ?

38 CHC est une tumeur hypervascularisee dans laquelle les cytokines pro-angiogéniques jouent un rôle pathogénique important rendant séduisante l’utilisation d’inhibiteurs de l’angiogenèse. En cas de CHC évolué, de multiples voies de signalisation sont altérées. - voie des récepteurs tyrosine kinase - voie wnt-b-caténine - l’angiogenèse

39 Lapatinib Cetuximab Erlotinib Gefitinib Bevacizumab Rapamycine
EGF, IGF,TGFa,PDGF.. Cellule endothéliale Wnt Récepteur TK E-cadherin VEGF PI3K Ras Ras PI3K Bevacizumab GSK3b HIF1a APC Raf Axin Akt Akt Rapamycine RAD 001 (Everolimus) CCI-779 (Temsirolimus) MEK mTOR b-caténine ERK Survie, prolifération, métastases, immortalisation

40 THÉRAPIES CIBLÉES ET CHC: ÉTUDES DE PHASE II
Traitement Nombre patients Stade Réponses Temps à progression Survie globale Cetuximab 400 mg/m² puis 250 mg/m²/sem 30 CLIP 0 - 3 1. 6 mois 9 . 2 CHIL D A/C 8 Lapatinib 1500 mg/j CHILD A 2 réponse s partielles (RP) .2 mois Gefitinib 250 mg/J 31 B 1 RP 2.8 mois 6.5 mois Erlotinib 150 mg/j 38 3 RP 3.2 mois 13 mois 40 CHILD A/B .1 mois Pravastatine 40 mg/j 42 18 Bevacizumab 5 10 mg/kg 19 2 RP 4 RP

41 Associations Thérapies Ciblées / Chimiothérapie

42 2007 Sorafenib dans le CHC RAF Kinase est surexprimée et activée dans le CHC La voie de signalisation RAF/MEK/ERK est impliquée dans la tumorogenese du foie (1,3) Sorafenib qui a obtenu l’AMM dans le RCC, est le seul inhibiteur de la RAF Kinase ayant obtenu cette autorisation (4) C’est un inhibiteur multi-kinases de RAF, VEGFR, et autres kinases (3) (1) Hwang YH et al. Hepatol Res.2004;29: ; (2) Calvisi DF et al. Gastroenterology.2006;130: ; (3) Villanueva A et al. Semin Liver Dis.2007;27:55-76; (4) Liu L et al.cancer Res.2006;66: ; (5) Abou –Alfa GK et al. J Clin Oncol. 2006;24:

43 Sorafenib: double action
Oncogenèse Angiogenèse Stimulation autocrine Stimulation paracrine PDGF-b VEGF EGF PDGFR-b VEGFR-2 Apoptose Ras Ras Raf Raf VHLmuté Mitochondrie Angiogenèse: MEK Mitochondrie MEK HIF Différenciation Prolifération Migration Formation tubules ERK EGF Apoptose ERK ERK PDGF Noyau VEGF Noyau Prolifération Survie Nexavar Cellule Tumorale Cellule endothéliale ou Perycite PDGF = Facteur de Croissance Paquettaire EGF = Facteur de Croissance Epidermique VEGF = Facteur de Croissance Vasculaire Endothelial ERK = Extracellular Regulated Signal Kinase VHL = Gène Von Hippel–Lindau HIF = Facteur inducteur d‘hypoxie (1) Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109

44 Essai SHARP de Phase III : schéma de l’étude
Objectifs principaux : Survie Globale Temps jusqu’à la progression symptomatique (FHSI8-TSP) Objectifs secondaires : Temps jusqu’à progression (analyse independante) - CHC prouvé histo - CHC avancé Envahissement vx et/ou disseminationextra- hep - ECOG 0-2 Sorafenib (n=299) 400 mg po bij dosage continu R N=602 Placebo (n=303) 2 comprimés po bij dosage continu

45 Essai SHARP: survie globale et sans progression
Sorafenib Mediane : 46.3 semaines (10,7 mois) (95% CI: 40.9, 57.9) Sorafenib Mediane : 24.0 semaines (95% CI: 18.0, 30.0) Placebo Mediane : 12.3 semaines (95% CI: 11.7, 17.1) 1.00 0.75 0.50 0.25 Probabilité Hazard ratio (sor/pla): 0.58 (95% CI: 0.45, 0.74) P= 54 6 12 18 24 30 36 42 48 Semaines 1.00 0.75 0.50 0.25 Placebo Mediane : 34.4 semaines (7,9 mois) (95% CI: 29.4, 39.4) Probabilité de survie Hazard ratio (sor/pla): 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87) P= * 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 Semaines Sorafénib Placebo Taux de réponse (%) 2,3 0,7 Llovet, LBA1 ASCO 2007

46 Check-list avant prescription de sorafenib
Preuve histologique du diagnostic de carcinome hépatocellulaire S’assurer de l’absence d’alternative thérapeutique Evaluer la pathologie hépatique sous-jacente Score de Child-Pugh Recherche de signes endoscopiques d’hypertension portale Rechercher des contre-indications au sorafenib: Accident ischémique de moins de 6 mois Accident hémorragique de moins de 30 jours HTA non contrôlée RCP et prescription par médecin compétent en Oncologie

47 Symptômes Gastro-Intestinaux
Syndrome main-pied Hypertension Prendre la tension artérielle avant de débuter le traitement Symptômes Gastro-Intestinaux Peuvent apparaître tout au long du traitement Diarrhée motrice, nausées, vomissements, crampes abdominales et ballonnements Asthénie, anorexie

48 CONCLUSION TRAITEMENT PALLIATIF 50 à 70% des patients
Traitement est varie et dépend de l’ évaluation de la fonction hépatique et de la tumeur (radiologie, biopsie) CLASSIFICATION BCLC De nouveaux outils thérapeutiques (thérapies ciblées) ouvrent une ère nouvelle pour les patients atteints de CHC dont la prise en charge reste extrêmement complexe Concertation spécialisée: hépatologue, oncologue, équipe de transplantation, radiologue interventionnel, anatomo-pathologiste

49 Survie médiane si non traité :  6 mois
Traitement du CHC en fonction des stades BCLC Stade 0 Child A Tumeur unique < 2 cm CHC Stade Précoce A Stade intermédiaire B Stade avancé C Stade terminal D NO,MO N1,M1 Résection-TH-RF CEL Symptomatique Nouvelles molécules Lipiodol radioactif Survie médiane si non traité :  6 mois Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003

50 Merci de votre attention

51 Classification d’OKUDA
Points par critère 1 Stade Envahissement tumoral du foie (%) < 50 > 50 Stade I : 0 point Stade II : 1-2 point Stade III : > 2 points Ascite - + Albumine (g/l) > 30 < 30 Bilirubine (mg/l)

52 Summary of NCCN Treatment Guidelines
Potentially resectable, inoperable mass Unresectable/ Denies Surgery Inoperable by PS, comorbidity (local disease) Metastatic Transplant if appropriate candidate Not transplant candidate/has cancer-related symptoms Surgical eval/ biopsy No cancer-related symptoms Cancer-related symptoms Sorafenib Chemo-embolization Clinical trial Ablation Chemo + RT RT Radio-embolization Supportive care Systemic/intra-arterial chemo Extensive/ no cancer-related symptoms Resectable NCCN, National Comprehensive Cancer Network; PS, performance status; RT, radiotherapy. Sorafenib Ablation Clinical trial Chemo-embolization RT Radio-embolization Supportive care Sorafenib Clinical trial Sorafenib Clinical trial Supportive care Sorafenib Ablation Clinical trial Ablation Transplant Transplant NCCN. Available at: Accessed October 23, 2008.