1 Données Récentes ETV Symposium BMS Congrès National Hépato-Gastroentérologie 9-10 Décembre 2009 Alger HCA N.DEBZI Clinique Médicale CHU MUSTAPHA ALGER.

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1 1 Données Récentes ETV Symposium BMS Congrès National Hépato-Gastroentérologie 9-10 Décembre 2009 Alger HCA N.DEBZI Clinique Médicale CHU MUSTAPHA ALGER

2 2Agenda 1 )Données defficacité dEntecavir à long terme 2 )Données de résistance 3) Données dhistologie à long terme avec Entecavir 4) Post-AASLD Lampertico update Gish :perte AgHbs 5)Conclusion

3 3Agenda 1 )Données defficacité dEntecavir à long terme 2 )Données de résistance 3) Données dhistologie à long terme avec Entecavir 4) Post-AASLD lampertico update gish :perte AgHbs 5)Conclusion

4 4 Caractéristiques des patients en phase III dans les études ETV 27 19 31 10 13 ETV-022 Cohort HBeAg(+), (N=354) ETV-027 Cohort HBeAg(-), (N=325) Efficacy Evaluable Cohort Number in cohort, n (%) 41 (72%) 16 (28%) 57 Age, mean (years) 354440 Male (%) Race: Asian (%) Non-Asian (%) Non-Asian (%)775842 76 38 62 82 67 33 HBV DNA mean (log 10 copies/mL) 9.627.609.40 ALT, mean (U/L) 140141142 HBV genotype (%) A B C D Other Other 10 14 18 48 10 18 27 33 13 12 Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48:706A.

5 5 5 Patients avec HBV DNA <300 copies/mL à 5 ans Proportion of Patients (%) HBV DNA <300 copies/mL 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n =236/354 Year 4 91% 80/146116/140116/13198/108 Year 5 88/94 a 94% Year 1 ETV-022 HBeAg(+) ETV Long-term Cohort (ETV-022ETV-901) a 5 patients who remained on treatment at the Year 5 visit had missing PCR values (NC=M) Han S, et al Poster 893

6 6Agenda 1 )Données defficacité dEntecavir à long terme 2 )Données de résistance 3) Données dhistologie à long terme avec Entecavir 4) Post-AASLD lampertico update gish :perte AgHbs 5)Conclusion

7 7 LVD 1 * 5 ETV* 5 LdT 2,3 ADV1 TDF §4 Taux de résistance à 6 ans chez des patients naïfs sous analogues nucleos(t)ide § Patients with HBV DNA 400 copies/mL at Week 72 could add FTC to TDF; therefore resistance to TDF monotherapy after 72 weeks cannot be fully ascertained 5,6 * Cumulative probabilities of resistance taken; Naïve HBeAg (+) ; Naïve HBeAg(-); N/A not available Year 3 1.2% – 55% 11% Year 4 1.2% – – 71% 18% Year 2 <1% 0% § 46% 3% 25% Year 1 <1% 0% 23% 0% 5% Year 5 – – 80% 29% 1.2% Year 6 – – – – 1.2% 6 72 Weeks 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22– 26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761. –

8 8Agenda 1 )Données defficacité dEntecavir à long terme 2 )Données de résistance 3) Données dhistologie à long terme avec Entecavir 4) Post-AASLD lampertico update gish :perte AgHbs 5)Conclusion

9 9 Caractéristiques des patients en phase III dans les études ETV 27 19 31 10 13 ETV-022 Cohort HBeAg(+), (N=354) ETV-027 Cohort HBeAg(-), (N=325) Efficacy Evaluable Cohort Number in cohort, n (%) 41 (72%) 16 (28%) 57 Age, mean (years) 354440 Male (%) Race: Asian (%) Non-Asian (%) Non-Asian (%)775842 76 38 62 82 67 33 HBV DNA mean (log 10 copies/mL) 9.627.609.40 ALT, mean (U/L) 140141142 HBV genotype (%) A B C D Other Other 10 14 18 48 10 18 27 33 13 12 Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48:706A.

10 10 Evaluation de lefficacité histologique : Baseline Biopsy Week 48 (Year 1) Week 96 (Year 2) Week 144* (Year 3) Week 192 (Year 4) Week 240 (Year 5) Week 288 (Year 6) Week 336 (Year 7) Biopsy (optional)Biopsy Time on ETV Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48:706A. * Week 144 (+24 weeks) (±24 weeks) Nucleoside-naïve patients from: ETV-022 HBeAg(+) ETV-027 HBeAg(-) Etude 901 Minimum de 3 ans sous ETV PBH à linclusion et à long terme Knodell necroinflammatory score of 2 à linclusion

11 11 PBH (n=57) les différentes évaluations 4 1 6 45 1 0 10 20 30 40 50 60 144 (Year 3) 192 (Year 4) 240 (Year 5) 288 (Year 6) 336 (Year 7) Week (Year) of biopsy Number of biopsies Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48:706A.

12 12 Répartition en fonction du score nécrotico- inflammatoire de Knodell à linclusion,1an, 3 et 7 ans n=57 Knodell necroinflammatory Score 0–30–3 4–64–6 7–97–9 10–14 Missing Patients (n) 0 10 20 30 40 50 60 BaselineWeek 48Long-term Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48:706A.

13 13 Répartition en fonction du Ishak score de fibrose à linclusion, 1an, 3 et 7 ans Ishak fibrosis score 1 2 3 4 5 6 Missing 0 n=57 Patients (n) 10 20 30 40 50 60 BaselineWeek 48Long-term* 0 Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48:706A.

14 14 Amélioration histologique à long terme chez la majorité des patients (96%) traités par ETV Histological improvement* * 2-point decrease in Knodell necroinflammatory score and no worsening of Knodell fibrosis score compared to baseline. Median time of long-term biopsy: 280 weeks (range: 144–316 weeks). 73% 96% Proportion of patients (%) 0 20 40 60 80 100 Week 48Long-term 41/56 55/57 Improvement in Ishak fibrosis score (1-point decrease) 32% 88% 0 20 40 60 80 100 Week 48Long-term 18/56 50/57 Proportion of patients (%) One patient had an inadequate Week 48 biopsy. Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48:706A.

15 15 10 patients à linclusion avaient une fibrose avancée/cirrhose (Ishak fibrosis score=4, 5 or 6) 10 patients à linclusion avaient une fibrose avancée/cirrhose (Ishak fibrosis score=4, 5 or 6) – Tous les patients ont eu une amélioration du score Ishak fibrosis (amélioration 1-point ) – 4 patients avaient une cirrhose à la PBH, tous ont amélioré le score dIshak de fibrose Lamélioration moyenne du score Ishak de fibrose était de moins 3 points( -1 to -4) Lamélioration moyenne du score Ishak de fibrose était de moins 3 points( -1 to -4) Réversibilité de la fibrose avancée/cirrhose Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48:706A.

16 16Agenda 1 )Données defficacité dEntecavir à long terme 2 )Données de résistance 3) Données dhistologie à long terme avec Entecavir 4) Post-AASLD Lampertico update Gish :perte AgHbs 5)Conclusion

17 17 Entecavir chez les patients atteints dhépatite chronique B Naïfs danalogues : Efficacité à long-terme : Etude multicentrique chez 376 patients P. Lampertico 1, M. Viganò 1, F. Facchetti 1, E. Minola 2, O. Fracassetti 2, F. Suter 2, S. Zaltron 3, M. Puoti 3, G. Carosi 3, G. Gubertini 4, C. Magni 4, G. Rizzardini 4, A. Testa 5, G. Antonucci 5, E. Fatta 6, S. Fargion 6, P. Del Poggio 7, B. Coco 8, M. R. Brunetto 8, M. Andreoletti 9, A. Colli 9, M. Fasano 10, T. A. Santantonio 11, G. Colloredo 12, Luisa Pasulo 13, S. Fagiuoli 13, F. Fumagalli Maldini 14, M. Milanese 14,Natalia Terreni 15, Giancarlo Spinzi 15, M. Quagliolo 16, M. Borzio 16, G. Lunghi 17, M. Pozzi 18, R. Soffredini 1, M. Colombo 1

18 18 Patients et Méthodes EtudeCohorte retrospective/prospective, multicentrique (16 centres italiens) Patients376 patients consécutifs naïfs danalogues Inclusion : 2007-2008 TraitementETV 0.5 mg Follow-up21 mois (5-30) Bio Mol :HBV-DNA (LLQ 12 U/mL) ETV-resistance (INNO-LiPA HBV DR V2-3) Monitoring:Tous les 3 mois

19 19 Critères dévaluation Efficacité - Réponse virologique (HBV DNA <12 U/ml)* -Non réponse primaire (pas de diminution <1 log à S 12 )* - Réponse virologique partielle (HBV DNA positif à S 48)* - Rebond virologique (> 1 log HBV DNA vs nadir) - ETV resistance (rt180, 184, 202, 204, 250) - Séroconversion HBeAg/HBsAg - Normalisation des ALT (< ULN) - CHC, survie Tolérance - Effets indésirables * EASL HBV Guidelines, J Hepatol 2009

20 20 Caractéristiques cliniques et virologiques à linclusion Nombre 376 Age58 (18-82) Sexe283 (75%) HBeAg negative314 (84%) HBV-DNA, log U/ml*6.0 (1.5-9) ALT, U/ml* 92 (11-2441) Genotype D101/125 (81%) Cirrhose178 (47%) BMI > 25154/339 (45%) Maladies associées204 (55%) * Median (range)

21 21 0 20 40 60 80 100 0% 6 73% Patients % 87% 1812 Réponse virologique à M 24 (HBV DNA < 12 U/ml) 94% Baseline 359376335246 Patients on f-up 96% 120 Months 24 3 (1%) patients had a Primary Non Response at week 12

22 22 Months Patients with undetectable HBV DNA (< 12 U/ml) Patients still at risk 108262 Probabilité de la réponse virologique en fonction de la charge virale à linclusion 100% DNA <5 log 100% 0 0 19911923 5 0 * Kaplan-Meier estimates DNA 5-8 log DNA >8 log 80% 644923 8 2 P<0.0001

23 Probabilité de la réponse virologique en fonction du profil moléculaire chez 119 patients* Months Patients with undetectable HBV DNA (<12 U/ml) Patients at risk 93% P=ns 92 (Wild)5914 27 (Mut)163 98% Mutated viral strains** (n=27) Wild-type virus (n=92) 3 2 0 0 * INNO-LiPA HBV DR V3 ** Mutations at 80,181,194,202,204,233,250 detected as a minor population (<10%), except for I233V

24 24 Months Patients with HBeAg seroconversion Patients: - at risk Séroconversion – Ag HBe 655944 38% 23 - on f-up 65605338 18 6 20%

25 25 Perte de lAgHBsAg et Ag HBs quantitatif Patients (%) 0 20 40 60 80 100 21% 70% 9% Decreased* (>0.5 log) Unchanged (± 0.5 log) Increased (> 0.5 log) N=15N=49N=6 Decline of qHBsAg (n=79 ) *3 patients cleared HBsAg 2 patients with HBsAg < 10 IU/ml Patients (%) 0 2 4 6 8 10 1.6% 6% 0.6% All (n=376) HBeAg pos (n=65) HBeAg neg (n=311) N=6N=4 N=2 HBsAg loss* *4 patients seroconverted to anti-HBs and stopped ETV

26 26 Changes of qHBsAg during ETV treatment Months qHBsAg (log U/ml) Base- line 3.5 (1.1-5.3) Pts (72)(11)(62)(36) 1218 3.5 (0-5.7) P=ns 96315 Median qHBsAg (log U/ml) Patients (%) 0 20 40 60 80 100 17% 74% 9% Decreased* (>0.5 log) Unchanged (<0.5 Δ change) Increased (> 0.5 log) n=12n=52n=6 Delta change of qHBsAg (log U/ml) *3 patients with HBsAg loss 2 patients with HBsAg < 1 log Lampertico et al. 44 th EASL, April 22-26, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 916. J Hepatol. 2009;50 (suppl. 1):S333.

27 * HBV DNA as IU/ml detectable at week 48 (EASL 2009 HBV guidelines) ** TDF + ETV combo *** INNOLiPA performed in 10 pts (DNA > 100 U): 1 had a rtM204I as a minor population 38/335 (11%) had a Partial Virological Response: HBV DNA 2.9 (1.1-5.5) log IU/ml 30 patients had >6 month follow-up Week 48Week 72Week 84 HBV DNA*No. PtsTDF rescue**HBV DNA undetectable 13-1007 (23%)no6 (86%)7 (100%) 101-10008 (27%)no3 (37%)4 (50%) >100015 (50%) no (8) yes (7) 0 (0%) 5 (60%) 1 (12%) 5 (60%) Réponse virologique partielle * à S 48

28 28 Résumé 337 (90%) patients ont eu une réponse virologique (96% à S 96). Elle est plus rapide chez les patients avec charge virale peu importante à linclusion. Elle indépendante du profil de mutation evalué par la méthode INNOLiPA 38 (11%) ont eu une réponse virologique partielle à S 48, 50% avec HBV DNA > 1000 U/ml.Durant le suivi la virémie résiduelle est devenue indétectable chez les patients très peu virémiquues. La combinaison TDF (+ETV) a permis la suppression de virémie chez des répondeurs partiels avec forte charge virale 4 (1%) patients ont eu rebond virologique : pas de résistance ( n = 2 ), non observance ( n= 2). 20 (31%) ont eu une séroconversion anti-HBe 4 (6%) HBeAg positive and 2 (0.6%) HBeAg negative, Disparition de lAg HBs: 4 séroconversion anti-HBs et arrêt du traitement par ETV Effets II aires : aucun

29 29 ADN VHB négatif Seroconversion HBe Seroconversion HBs 1 3 2 HBsAg SEROCONVERSION HBs LE CHAMPION DES CRITÈRES

30 30 HBV DNA < 400 copies/mL 87% 0 20 40 60 63% 73% IFN PEG a2a + placebo IFN PEG a2a + LAM LAM 7% IFN PEG a2a + placebo IFN PEG a2a + LAM LAM 20% 19% 30 10 50 Fin Tx S24 post-Tx 70 80 Marcellin et al. NEJM 2004

31 31 HBs -Séroconversion HBs NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs 3% 4%3% 2% 0% Marcellin et al. NEJM 2004

32 32 36 31 6 mois 3 ans 0 10 50 ALAT N AgHBs négatif Patients (%) IFN PEG a2a DANS LHC AgHBe- NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS 30 20 40 4 8 n=177n=116 ADN VHB <400 cp/mL 19 18 Marcellin et al. Gastroenterology 2009

33 33 Robert Gish 1, Ting-Tsung Chang 2, Ching-Lung Lai 3, Robert de Man 4, Fred Poordad 5, Dong Xu 6, Helena Brett-Smith 6, Melissa Harris 6, Uchenna Iloeje 6, Hong Tang 6 1 Division of Hepatology and Complex GI, Physicians Foundation California Pacific Medical Center, San Francisco, California, USA 2 National Cheng Kung University Medical College, Tainan, Taiwan 3 Department of Medicine, University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China 4 Erasmus Medical Center, University Hospital Rotterdam, The Netherlands 5 Department of Hepatology and Liver Transplantation, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California, USA 6 Bristol-Myers Squibb Company, Research & Development, USA Abstract # 388 Perte de lAg HBs chez les patients HBeAg(+), naïfs danalogues après traitement par Entecavir ou Lamivudine: Evaluation des Génotypes

34 34Introduction Le taux de disparition spontanée de lAg HBs est estimée 0.5% à 1.7% par an Le taux de disparition spontanée de lAg HBs est estimée 0.5% à 1.7% par an Ce taux varie en fonction des populations Ce taux varie en fonction des populations Au cours de la phase III de l étude ETV-022, 5.1% des patients Ag Hbe + traités par ETV ont eu une disparition de lAg Hbs à S 120 Au cours de la phase III de l étude ETV-022, 5.1% des patients Ag Hbe + traités par ETV ont eu une disparition de lAg Hbs à S 120 Dans ce travail il a été evalué la perte de lAg Hbs en fonction des génotypes du VHB Dans ce travail il a été evalué la perte de lAg Hbs en fonction des génotypes du VHB

35 35Méthodes L Ag HBs a été recherché régulièrement durant le traitement et le suivi par la méthode Abbott AxSYM microparticle enzyme immunoassay L Ag HBs a été recherché régulièrement durant le traitement et le suivi par la méthode Abbott AxSYM microparticle enzyme immunoassay La perte de lAg Hbs est affirmée sur 2 mesures consécutives durant le traitement. La perte de lAg Hbs est affirmée sur 2 mesures consécutives durant le traitement.

36 36 Characteristics Patients With Confirmed HBsAg Loss N=28 Patients Without Confirmed HBsAg Loss N=681 Male (%) 23 (82%) 512 (75%) Asian (%) 4 (14%) 402 (59%) Caucasian (%) 22 ( 79%) 259 (38%) Mean viral load (log 10 copies/ml) 9.89.6 Knodell necroinflammatory score (mean) 9.17.7 Serum ALT (U/L) (median) 163101 Genotype, % A B C D 26 21 29 12 54 11 4 4 25 11 54 Caractéristiques cliniques et virologiques des patients avec et sans perte de l Ag Hbs à S 120.

37 37 With confirmed HBsAg loss ETV LVD N=18 N=10 Without confirmed Ag Hbs Loss Male (%) 14/18 (78) 9/10(90) 14/18 (78) 9/10(90)512(75) Mean age, years 40 36 40 3634.8 Asian (%) Caucasian (%) 3/18 (17) 1/10 (10) 3/18 (17) 1/10 (10) 14/18 (78) 8/10 (80) 14/18 (78) 8/10 (80) 402 (59) 259 (38) Mean viral load (log 10 copies/mL) 9.6 10.2 9.6 10.29.6 Median ALT (U/L) 159.5 178 159.5 178101 Knodell necroinflammatory score 9.1 9.0 9.1 9.07.7 Caractéristiques cliniques des patients avec perte et sans perte de lAg Hbs à S 120

38 38 Figure 1. HBsAg loss by week 120 n/N (%) ETV LVD Genotype % with HBsAg loss % de patients avec perte de l Ag Hbs à S 120 selon le génotype et le traitement administré 8.4% 7.1% 2.9% 1.3% 0.9% 0% 13.5% 4.1% 10% 0% 5.1% 2.8% ABCDF Total 8/947/1002/681/771/1110/905/372/492/200/120/240/2718/35410/355 Other

39 39 Le traitement séquentiel du VHB AASLD 2009 – Fung J., Hong Kong, Abstract 433 actualisé Ces résultats préliminaires suggèrent que ce traitement séquentiel pourrait être efficace sous réserve dune surveillance virologique rigoureuse et dune observance optimisée ETV 0,5 mg/j > 6 mois ADN-VHB < 12 UI/ml et ALAT normales 50 patients ETV 0,5 mg/j 25 patients LAM 100 mg/j 25 patients Suivi 48 semaines ALAT = 0 % Rebond ADN-VHB = 0 % Suivi 48 semaines ALAT = 0 % Rebond ADN-VHB = 12 % (n = 3) 1.ADN-VHB = 23 UI/ml à S12 2.ADN-VHB = 93 UI/ml à S12 3.ADN-VHB = 86 UI/ml à S24 LAM remplacé par ETV 0,5 mg/j ADN-VHB < 12 UI/ml à S48 (3/3) Cette stratégie pourrait être intéressante pour les pays où laccès aux analogues de 2 e génération est limité du fait de leur coût

40 40 Combinaison entecavir + tenofovir Suivi multicentrique ouvert de 23 malades avec antigène HBe positif et 16 malades avec antigène HBe négatif multirésistants ou répondeurs partiels à des traitements précédents par analogues nucléo(t)idiques et présentant une maladie hépatique avancée, traités par la combinaison ténofovir (245 mg/j) et entécavir (1 mg/j) Suivi multicentrique ouvert de 23 malades avec antigène HBe positif et 16 malades avec antigène HBe négatif multirésistants ou répondeurs partiels à des traitements précédents par analogues nucléo(t)idiques et présentant une maladie hépatique avancée, traités par la combinaison ténofovir (245 mg/j) et entécavir (1 mg/j) AASLD 2009 – Petersen P., Allemagne, Abstract 405 actualisé TDF + ETV Réduction médiane de 3,5 log (0-7 log ; p = 0,0001) 10 2 10 5 10 7 10 9 10 11 ADN VHB (c/ml) Seuil de détection 0 (n = 39) 3 (n = 37) 6 (n = 28) 9 (n = 22) 12 (n = 19) 15 (n = 16) 18 (n = 10) Durée (mois) 1 1 4 6 6 8 5 7 1 16 6 8 5 1 1 1 3 5 1917 4 1 1 1 1610

41 41Agenda 1 )Données defficacité dEntecavir à long terme 2 )Données de résistance 3) Données dhistologie à long terme avec Entecavir 4) Post-AASLD lampertico update gish :perte AgHbs 5)Conclusion

42 42Conclusions Efficacité virologique : Réduction de plus de 90% de la Charge virale. Efficacité virologique : Réduction de plus de 90% de la Charge virale. Données de résistance à 6 ans = 1% Données de résistance à 6 ans = 1% Amélioration histologique à long terme Amélioration des lésions nécrotico-inflammatoires et du score de fibrose Amélioration histologique à long terme Amélioration des lésions nécrotico-inflammatoires et du score de fibrose Chez les répondeurs partiels : Suppression de la charge virale : Association ETV - TDF Chez les répondeurs partiels : Suppression de la charge virale : Association ETV - TDF 5% des patients traités par ETV présente une perte de lAg Hbs, patients Génotype A –D, 9.8% (13/132) ETV / 6% (9/150) LAM 5% des patients traités par ETV présente une perte de lAg Hbs, patients Génotype A –D, 9.8% (13/132) ETV / 6% (9/150) LAM

43 43