Traitement des patients atteints dhépatite chronique virale C non répondeurs Vendredi 12 décembre 2008 FORUM HEPATOLOGIE DU CREGG Denis OUZAN Institut.

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1 Traitement des patients atteints dhépatite chronique virale C non répondeurs Vendredi 12 décembre 2008 FORUM HEPATOLOGIE DU CREGG Denis OUZAN Institut Arnauld Tzanck Saint Laurent du Var

2 Patients Naïfs Incidence de léchec virologique PEG-IFN-a 2a + ribavirine (Fried et al., 2002) PEG-IFN-a 2b + ribavirine (Manns et al., 2001) (Manns et al., Lancet 2001 ; 358 : 958-65 ; Fried et al., N Engl J Med 2002 ; 347 : 975-82 ; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004 ; 140 : 346-55) 54% 24% Génotype 1Génotypes 2/3 48% 18%16% PEG-IFN-a 2a + ribavirine (Hadziyannis et al., 2004) 58%

3 Etude IDEAL (3070 malades de génotype 1 traités 48 semaines) Réponse Virologique Soutenue ViraféronPeg 1.5µg ViraféronPeg 1µg Pegasys 180µg ViraféronPeg 1.5µg ViraféronPeg 1µg Pegasys 180µg RBV 800-1200 mg RBV 800-1200 mg RBV 1000-1200 mg RBV 800-1200 mg RBV 800-1200 mg RBV 1000-1200 mg n=1019 n=1016 n=1035 n=1019 n=1016 n=1035 40% 38% 41% 40% 38% 41% Sulkovski et al EASL 2008

4 Proportions de patients ayant une PCR négative Bithérapie pégylée % PCR neg EASL 2008 – Sulkowski M et al. J Hepatol 48: Abstract 991

5 TMA : 10 UI/mL Seuil thérapeutique: 400 000 UI/mL 1 10 100 1.000 10.000 100.000 1.000.000 copies / mL Versant RNA 3.0 615 à 8 M UI/mL 8 M UI/mL Amplicor Roche : 50 UI/mL Monitor Roche 600 à 500 000UI/mL 4 40 400 4.000 40.000 400.000 UI / mL LCx Abbott Cobas Taqman ROCHE 10-15 à 200M UI/mL 200 M UI /mL Echelles de quantification des tests de charge virale

6 Null response Treatment of Chronic Hepatitis C: Response and Relapse 2 log decline Limit of detection SVR Relapse PegIFN/RBV Weeks HCV RNA (log 10 IU/mL) Partial response 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0412182430364248546066728 78 SCHIFFMAN AASLD 2008

7 2 log decline Limit of detection Weeks HCV RNA (log 10 IU/mL) RVR 90% SVR 0 1 2 3 4 5 6 7 8 RVR : HCV RNA undetectable at Week 4 SVR PegIFN/RBV 0412182430364248546066728 78 Marcellin et al EASL 2007

8 HCV RNA (log 10 IU/mL) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 2 log decline Limit of detection RVR EVR: HCV RNA undetectable at Week 12 EVR 67% SVR SVR Weeks PegIFN/RBV 0412182430364248546066728 78 Marcellin et al EASL 2007

9 Individualised Treatment Duration for Hepatitis C Gen. 1 Patients : A Randomized Controlled Trial GROUPE STANDARD GROUPE VARIABLE n=237 n=459 n=237 n=459 ARN VHC negatif : 62 n : 123 S4 ARN VHC negatif : 62 n : 123 48 sem RVP : 87% 24 sem RVP : 77 % ARN 1ere négativité : 64 n : 128 S8 ARN 1ere négativité : 64 n : 128 48 sem RVP : 70% 48 sem RVP : 72% ARN 1 ère négativité : 21 n : 52 S12 ARN 1 ère négativité : 21 n : 52 48 sem RVP : 38% 72 sem RVP : 63% Mangia A et al HEPATOLOGY 2008,47,43-50

10 HCV RNA (log 10 IU/mL) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Limit of detection EVR Slow Virologic Response: HCV RNA Undetectable at Week 24 Slow response 45% SVR SVR Weeks RVR PegIFN/RBV 0412182430364248546066728 78 DI MARTINO et al AASLD2008

11 Modulation de la durée du traitement PEGIFN + RBV : méta-analyse 0,1110100 Risque relatif En faveur de 72 sem.En faveur de 48 sem. Q Cochrane ; p = 0,71 Berg, Gastroenterology 2006 Sanchez-Tapias, Gastroenterology 2006 Moyenne Ribavirine 800 mg/j 1,39 (0,83-2,31) 2,57 (1,07-6,17) 1,70 (0,96-3,00) Résultats poolés 1,62 (1,21-2,37) Ferenci, AASLD 2008 Pearlman, Hepatology 2007 Mangia, Hepatology 2008 Moyenne Ribavirine en fonction du poids 1,40 (0,86-2,28) 2,03 (1,05-3,96) 3,67 (0,21-65,28) 1,62 (1,10-2,39) Génotypes 1 répondeurs lents : 72 em. versus 48 sem. Diagramme des risques relatifs AASLD 2008 – Di Martino V, Abstract 213

12 Extension dun traitement par Peg IFN-2b+RBV à 72 sem chez des malades de génotype 1 répondeurs lents Pearlman et al Hepatology 2007.46,1688-94 RVS %

13 SVR rate according to cumulative ribavirin exposure Reddy KR et al Clin Gastroenterol and Hépatol 2007; 5:124-29 67 0 62 0 10 20 30 40 50 60 70 SVR rate (%) n= 163 50 39 263 p=0.01 97% 80–<97% 60–<80%<60% Total 11 57 33

14 Neutrophiles et Peg-Interféron Doser les neutrophiles avant linjection car Doser les neutrophiles avant linjection car 21 % neutro dans les 24 premières heures. 21 % neutro dans les 24 premières heures. Diminution médiane neutro de 40 % sous PegIFN Diminution médiane neutro de 40 % sous PegIFN dans les 14 premiers jours dans les 14 premiers jours (Peck-Radoavjelic M et al Gastroenterology 2002) Pas de relation démontrée entre taux des Pas de relation démontrée entre taux des neutrophiles et infections neutrophiles et infections (Soza A et al Hepatology 2002) (Juarez-Navarro A, Methods Find Exp Clin Pharmacol 2005) (Juarez-Navarro A, Methods Find Exp Clin Pharmacol 2005)

15 Treatment of Chronic Hepatitis C: Impact of Stopping RBV Those who stopped RBV at Wk 24 had higher breakthrough and relapse rates Those who stopped RBV at Wk 24 had higher breakthrough and relapse rates 0 22 3 14 26 29 0 6 12 32 42 5 0 10 20 30 40 50 24303648526072 Weeks Continue RBV (n = 173) Stop RBV (n = 176) HCV RNA Positive (%) Reprinted from Gastroenterology, 131, Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Foucher J, Bourliere M, Renou C, Tran A, Melin P, Hezode C, Chevalier M, Bouvier-Alias M, Chevaliez S, Montestruc F, Lonjon-Domanec I, and Pawlotsky JM, Effect of Ribavirin in Genotype 1 Patients With Hepatitis C Responding to Pegylated Interferon Alfa-2a Plus Ribavirin, pages 1040-1048, Copyright 2006, with permission from Elsevier.

16 2 log decline Limit of detection SVR Intensify PegIFN dose Partial Responder : Impact of Intensifying Therapy Weeks HCV RNA (log 10 IU/mL) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 041218243036424854606672878 PegIFN/RBV SCHIFFMAN AASLD 2008

17 Augmenter la dose d IFN-PEG alfa 2a permet daugmenter la RVS IFN-Peg alfa-2a 180 g/S + RBV (n=28) IFN-Peg alfa-2a 270 g/S + RBV (n=20) IFN-Peg alfa-2a 360 g/S + RBV (n=24) RVS: ARN VHC < 50 UI/mL 24 semaines après le traitement Diago M, AASLD 2004 RVS

18 Jensen D, et al. AASLD 2007. Abstract LB4. Retreatment of PegIFN Nonresponders: High-Dose PegIFN alfa-2aREPEAT 360/180 μg/wk 180 μg/wk SVR in pooled 72-wk vs 48 wk arms: 16% vs 8% (P =.0006; OR: 2.22; 95% CI: 1.40-3.52) ITT Analysis 31 33 31 28 49 78 59 67 0 20 40 60 80 100 72 wk (n=317)48 wk (n=156)72 wk (n=156)48 wk (n=313) SVR, % ETRRelapseSVR

19 J.P.Jacques FORUM HEPATO CREGG 12 décembre 2008

20 Maintenance IFN for HCV-HALT-C Final Results Low dose peginterferon alfa-2a arm (90 µg/week) n=517 Low dose peginterferon alfa-2a arm (90 µg/week) n=517 vs control group n=533 vs control group n=533 Ishak Score > 3 Ishak Score > 3 No reduction in fibrosis or difference between arms No reduction in fibrosis or difference between arms No significant difference between arms in any primary No significant difference between arms in any primary outcome 34.1% vs 33.8% : HR 1.01 (95% CI, 0.81-1.26) outcome 34.1% vs 33.8% : HR 1.01 (95% CI, 0.81-1.26) Di Bisceglie A, et al. AASLD 2007. Abstract LB1. *Ishak Score

21 ANTI-VIRAL AGENTS ONGOING CLINICAL TRIALS CompanyDrugTypePopulation VertexVX-950ProteaseNaïveNR,PR,REL Schering- Plough SCH503034ProteaseNRNaïve IdenixNM283PolymeraseNRNaïve RocheR1626PoymeraseNaïve WyethHCV-796PolymeraseNaive

22 Télaprevir : étude européenne PROVE2 Étude de phase IIb, randomisée, contrôlée, multicentrique chez 323 patients européens naïfs, génotype 1, sans cirrhose Télaprévir (TVR) 750 mg/8 heures, PEG-IFN 180 µg/sem, RBV 1 000-1 200 mg/j AASLD 2008 – Zeuzem S, Allemagne, Abstract 243 PR48 (n = 82) T12/PR24 (n = 81) T12/PR12 (n = 82) T12/P12 (n = 78) PEG-IFNα-2a + RBV TVR + PEG-IFNα-2a + RBV TVR + PEG-IFNα-2a Placebo + PEG-IFNα-2a + ribavirine (RBV) 724824120 TVR + PEG-IFNα-2a + RBV

23 Telaprevir : étude européenne PROVE2 Résultats finaux Réponse virologique soutenue 0 20 40 60 80 PR48T12/PR24T12/PR12 T12/P12 (pas de RBV) 46 % 69 60 36 38/8256/8149/8228/78 NS* p = 0,004* p = 0,12* * versus PR48 Rechute (%) 0 10 20 30 50 PR48T12/PR24T12/PR12 T12/P12 (pas de RBV) 22 % 14 30 48 10/458/5719/6322/46 40 2 rechutes tardives S36 et S48 AASLD 2008 – Zeuzem S, Abstract 243

24 PROVE 2: Adverse Events AASLD 2008 Zeuzem S, et al. Abstract 243. Adverse Events,* % PegIFN/RBV 48 (Control) (n = 82) TVR Arms TVR/PegIFN/RBV 12 PegIFN/RBV 12 (n = 81) TVR/PegIFN/ RBV 12 (n = 82) TVR/PegIFN 12 (No RBV) (n = 78) Pruritus35516359 Rash35494447 Nausea4048 31 Asthenia32465238 Headache45443947 Anemia1727189 Rate of discontinuation due to adverse events similar between arms –Control arm: 7%– TVR/pegIFN/RBV 12 pegIFN/RBV 12 arm: 14% –TVR/pegIFN 12 (no RBV) arm: 9%– TVR/pegIFN/RBV 12 arm: 11% –Rash most common cause of discontinuation in TVR/pegIFN/RBV arms: 7%

25 SPRINT-1: Boceprevir + PegIFN/RBV in Treatment-Naive GT1 Patients Kwo P, et al. AASLD 2008. Abstract LB16. Phase II Trial Treatment-naive patients with GT 1 HCV; all liver histology grades (N = 520)* PegIFN/RBV + Boceprevir 800 mg TID (n = 103) PegIFN alfa-2b/RBV* + Boceprevir 800 mg TID (n = 107) PegIFN alfa-2b/RBV* + Boceprevir 800 mg TID (n = 103) PegIFN alfa-2b/RBV* (n = 104) PegIFN alfa-2b/RBV + Boceprevir 800 mg TID (n = 103) PegIFN alfa-2b/ RBV PegIFN alfa-2b/ RBV 24-week follow-up 24-week follow-up 24-week follow-up 44-week follow-up 44-week follow-up Week 4Week 28Week 48

26 SPRINT-1: Boceprevir + PegIFN/RBV in Treatment-Naive GT1 Patients Kwo P, et al. AASLD 2008. Abstract LB16. Sustained Virologic Response* P/R Control 48 Wk P/R/B 28 Wk P/R 4 Wk P/R/B 24 Wk P/R/B 48 Wk P/R 4 Wk P/R/B 44 Wk Virologic Breakthrough Proportion of Patients (%) Patients HCV Negative (%) P/R Control 48 Wk P/R/B 28 Wk P/R 4 Wk P/R/B 24 Wk P/R/B 48 Wk P/R 4 Wk P/R/B 44 Wk 80 60 40 20 0 74 66 56 55 38 100 0 7 4 11 5 0 20 40 60 80 100

27 PEG-IFN alfa-2a 180 µg qw Ribavirine 800 mg qd PEG-IFN α-2a 180 µg qw Ribavirine 800-1200 mg qd PEG-IFN α-2b 1.0 µg/kg qw Ribavirine 1000-1200 mg qd PEG-IFN α-2b 1.5 µg/kg qw Ribavirine 800-1400 mg qd NonOui 122 153 1 469 (993 US) 273 MondeItalieAllemagneNorvège ~0,6 x 10 6 1 ~1,5 x 10 6 ~1 x 10 6 5,6 x 10 6 4646,6-49,738-42 37 81,569,574-8076 50 %78 %25 %19 % Schéma % G-2 Nombre Régions Charge virale initiale UI/ml Age (années) Durée Tx basée sur RVR? Poids (kg) ACCELERATEVON WAGNERMANGIA DALGARD Traitement des malades de Génotypes 2,3

28 Schiffman et al N Eng J Med 2007.357:124 -34 378/461 p = 0,0007 82 % 90 % 55/205105/215 p < 0,001 27 % 49 % 16 semaines 24 semaines 16 semaines 24 semaines RV S4 : oui 67 % Tous patients (n = 1291) ARN VHC < 50 IU/ml Réponse virologique précoce à S4 Génotype 2/3 16 semaines versus 24 semaines 370/410 Réponse virologique prolongée RV S4 : non 33 %

29 ITT population 67 % 64 % 89 % HCV RNA undetectable (%) S4 16 sem 24 sem 0 20 40 60 80 100 n=243 725n= 730730725730725730725 89 % 82 % 62 % 70 % S 12FDTRVS La majorité des malades de génotype 2,3 ont une réponse virologique sous traitement Shiffman M, et al. N Engl J Med 2007; 357: 124

30 RVS en fonction de lexistence dune cirrhose chez les maladies qui nont pas de RVR 32,2 % 51,7 % 14,9 % 27,8 % n = 174n = 146n = 72n =74 16 semaines 24 semaines Non-RVR ; ITT population Non Oui RVS (%) 0 20 40 60 80 100 Shiffman M, et al. AASLD 2007

31 EPIC RVP en fonction du génotype et de réponse au 1 er traitement Rechuteurs à IFN/RBV Rechuteurs à PegIFN/RBV Nonrépondeurs à IFN/RBV Non-répondeurs à PegIFN/RBV G1/4 : 34% (52/154) G2/3 : 73% (41/56) G1/4 : 29% (24/83) G2/3 : 55% (16/29) G1/4 : 13% (75/592) G2/3 : 51% (40/78) G1/4 : 4% (6/160) G2/3 : 10% (1/10) Poynard et al EASL 2008 1354 patients traités par ViraferonPeg® (1,5 µg/kg/sem) + Rebetol® 800 - 1400 mg/j pendant 48 semaines

32 Recherche de lARN du VHC à la fin du traitement et 24 semaines après la fin du traitement (1441 patients traités par IFN ou PEG-IFN 48 sem) 348 rechutes 342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans 342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans les 3 mois qui suivent larrêt du traitement les 3 mois qui suivent larrêt du traitement Zeuzem S et al., J of Hepatol 2003, 39,106-11.

33 Quel que soit le génotype une durée fixe de traitement nest pas toujours appropriée Seuil detection <10 IU/ml log HCV RNA Temps Rechute RVS 0 1 2 3 4 5 6 7 Seuil detection <50 IU/ml durée avec PCR négative La probabilité de RVS augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable Durée du traitement

34 24 Weeks Duration 48 or 72 Weeks Duration STOPTreatment 72 or + Weeks Duration Week 4 HCV RNA POS Start PEG-IFN + RBV STOPTreatment New therapeutic algorithm based on virological response whatever genotypes 12 Weeks RNA POS Week 4 HCV RNA NEG = RVR Week 4 < 1 log or non decreasing = Null R 12 Weeks RNA Neg = cEVR 24 Weeks RNA Neg = Slow R 24 Weeks RNA POS Halfon P Gemhep 2008 Ouzan D If cirrhosis RNA>400000UI 48 Weeks Duration

35 Nonresponders and Relapsers: Summary Identifying the reason for nonresponse and relapse is the key to successful retreatment Identifying the reason for nonresponse and relapse is the key to successful retreatment Patients with a null response are likely resistant to IFN and unlikely to respond to retreatment Patients with a null response are likely resistant to IFN and unlikely to respond to retreatment Patients with a partial response may achieve undetectable HCV RNA with higher than standard doses pegIFN Patients with a partial response may achieve undetectable HCV RNA with higher than standard doses pegIFN Extend the duration of retreatment in patients who achieved undetectable HCV RNA late in the course of their initial treatment Extend the duration of retreatment in patients who achieved undetectable HCV RNA late in the course of their initial treatment

36 Hépatites B et C 10 raisons de se faire dépister 1. Jai été transfusé avant 1992 2. Jai essayé des drogues par sniff ou injections 3. Jai été hospitalisé ou opéré il y a plus de 10 ans 4. Ma mère est porteuse du virus B ou C 5. Mon partenaire est porteur du virus B ou C 6. Un membre de ma famille est porteur du virus B 7. Jai eu de lacupuncture ou de la mésothérapie sans matériel à usage unique 8. Je me suis fait un piercing ou un tatouage 9. Jai été incarcéré à un moment de ma vie 10. Jai vécu dans un pays dAsie, dAfrique ou du Moyen- Orient Si vous répondez OUI au moins une fois, parlez-en à votre médecin traitant et faites vous dépister Le test de dépistage est remboursé par la sécurité sociale, il est gratuit dans les Centres de Dépistage Anonyme et gratuit (CDAG) www.hepatite06.org