Anti-thrombotiques aux urgences

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1 Anti-thrombotiques aux urgences
21/02/2012 Pr Emile FERRARI Dr Denis DOYEN Cardiologie CHU NICE

2 Bases de l’hémostase

3 3 étapes Lors effraction vasculaire, 3 étapes pour permettre une bonne cicatrisation : Hémostase primaire : formation clou plaquettaire Hémostase secondaire : formation caillot fibrine Hémostase tertiaire : dissolution caillot de fibrine

4

5 ADHESION DES PLAQUETTES
AU SOUS-ENDOTHELIUM

6 ACTIVATION DES PLAQUETTES :
CHANGEMENT DE FORME

7 Plaquettes état basal Plaquettes activées  clou plaquettaire

8 Formation du caillot de fibrine = cascade de la coagulation

9 Caillot de fibrine

10 3 étapes = 3 cibles thérapeutiques
Hémostase primaire : formation clou plaquettaire  anti-agrégants plaquettaires Hémostase secondaire : formation caillot fibrine anti-coagulants Hémostase tertiaire : dissolution caillot de fibrine  thrombolyse

11 Anti-vitamines K Anticoagulant oraux (« anti-caillot de fibrine ») Warfarine (Coumadine®) « Mort aux rats »

12 AVK Demi-vie courte Demi-vie longue Demi-vie durée Cp
Acenocoumarol (Sintrom®) 8-9h et 4 Phénindione (Pindione®) Demi-vie longue Tioclomarol (Apegmone®) Fluindione (Previscan®) Warfarine (Coumadine®) et 5

13 Quelle Surveillance biologique?

14 Surveillance AVK ISI INR = ( ------------ ) T Quick Malade
T Quick Témoin ISI = Index de sensibilité international caractéristique de la thromboplastine utilisée Temps de Quick = Temps de coagulation d'un plasma oxalaté puis recalcifié en présence d'un excès de thromboplastine

15 « INR cibles en fonction du problème ? »

16 TVP et EP 2-3 2-3 FA

17 Valves mécaniques Saint-Jude aortique : 2,5 (2-3)
Bivalve CarboMedics aortique : 2,5 (2-3) Disque inclinable Medtronic Hall aortique : 2,5 (2-3) Disque inclinable ou Bi-valve mitral : 3 (2,5-3,5) Valve mécanique + FA ou IDM ou FEVG altérée : 3 (2,5-3,5) + Aspirine Salem and al, Chest, 2004

18 Thrombogénicité des valves mécaniques
Valve à Cage Starr-Edwards Single leaflet tilting disk: Bjork-Shiley Medtronik Hall Bileaflet tilting disk St Jude Carbomedics Mitrale >> Aorte

19 Nouveau score FA : CHA2DS2 VASc
ESC 2010

20 Stratégie anti-thrombotique en fonction du CHA2DS2 VASc

21 Estimation du risque Thrombo-embolique sans AVK
TVP à 1 mois de Trt 40% TVP après 2-3 mois 10% FA Isolée < 5%/an FA à risque 12-15%/an 8-12%/an 9-22%/an* Valve mécanique Kearon C; Hirsh J N Engl J Med 1997; 336: *Douketis J Thromb Research 2003;108:3-18

22 Estimation du risque thrombotique sur Valve mécanique
Risque embolique (hypothèse 8-12%/an) = 0.035% /jour 0.35% / 10 jours Risque embolique (hypothèse 9-22%/an) = 0.07% /jour 0.7% / 10 jours

23 1 à 5% de Complications Hémorragiques graves / an

24 Gestion d’un surdosage en AVK ?

25 Surdosage asymptômatique
HAS avril 2008

26 Hémorragies et traumatismes
HAS avril 2008

27 Attention: après administration de Vit K
Résistance aux AVK pendant un certain temps.

28 Problème : AVK pas actifs tout de suite (5 à 10 jours) Nécessité d’introduction d’héparine en parallèle pour avoir une activité anti-coagulante immédiate = Relais AVK

29 Délai d ’action AVK INR 4 3 2 1 J0 J2 J4 J6 J8 J10 J12 J14 J16

30 Fréquence surveillance INR
2X/Semaine 1X/Semaine 1X/ 2 Semaines 1X/ mois J0 à J 14 J14 à J 30 J30 à J 60 J30 à J 60

31 Les Héparines HNF HBPM Fondaparinux

32

33 Bonne conduite du relais héparine/AVK
Héparine IV Chevauchement 4-5 j AVK 2 INR > 2 [24h]

34 Héparines / Surveillance
de l’effet Thérapeutique TCA (Héparinémie) de la Toxicité Numération Plaquettes

35 Héparines / Surdosage Si Saignement Sulfate de Protamine
1 mg de Protamine pour 100 U actives d’Héparine

36 Héparines / Effets Indésirables
Saignements Thrombopénie à l’Héparine Ostéoporose Augmentation des Transaminases Alopécie Priapisme Hypo-Aldostéronisme

37 HBPM

38 Avantages des HBPM et fondaparinux sur HNF
AFSSAPS 2009

39 Fonction du risque en prévention Fonction du poids en Trt
Posologie HBPM Fonction du risque en prévention Fonction du poids en Trt

40 AMM HBPM Prévention TVP/EP péri-opératoire et patient médicaux
Traitement TVP/EP (ESC 2008) (Enoxaparine/Tinzaparine/Daltéparine) SCA ST- (ESC 2008) (Enoxaparine/Dalteparine/Nadroparine) SCA ST+ après thrombolyse et en cas de non reperfusion (ESC 2008) (Enoxaparine) mais bientôt dans tous les cas de figure (Etude Atoll, 2010) Fibrillation auriculaire (ESC 2010) (Enoxaparine) Porteurs de prothèses valvulaires mécaniques (ACC CHEST 2004) Femme enceinte : FA/TVP/EP

41 Que surveiller lors d’un traitement par HBPM ?

42 Surveillance de l ’efficacité thérapeutique (Activité anti-Xa) INUTILE dans la grande majorité des cas

43 Nécessité d’un Contrôle anti Xa si
Insuffisance Rénale Poids corporels “hors normes” Indication « Border line » AFSSAPS 2009

44 Pas d’HBPM CURATIF si Clairance Creat < 30 ml/mn
AFFSAPS Pas d’HBPM CURATIF si Clairance Creat < 30 ml/mn

45 Patient sous HNF à la SAP pour ttt EP
Une semaine après, douleur abdominale  contrôle TDM : thrombose extensive de la Veine Cave Inférieure A quoi pensez vous?

46 Thrombopénies Induites par l’Héparine

47 T. I. H TIH Type I TIH Type II Numération Plaquettaires / ml 250 000
TIH Type II J3-J4 J5-J12

48 Complications Thrombotiques des TIH
81 % thromboses veineuses 19 % thromboses Artérielles 4 x / 5 thromboses veineuses Warkentin TE, Kelton JG Am J Med 1996;101:502-7

49 TIH: Quand y penser Plaquettes chutent Plaquettes chutent
de plus de 50% / à une valeur de référence Plaquettes chutent < /mm3 « Résistance » à l ’héparine Nécrose cutanée au relais Héparine/AVK Complications Thrombo-emboliques sous héparine « CIVD »

50 Une surveillance de la numération plaquettaire est recommandée :
en cas de traitement par HNF sous-cutanée ou intraveineuse avec une numération plaquettaire 2 fois par semaine pendant 21 jours (Grade B) en cas de traitement par HBPM en cas d’ administration préalable de traitement par HNF ou en cas de traitement d’une MTEV post-opératoire avec une numération plaquettaire 2 fois par semaine pendant 1 mois (Grade C) si une surveillance plaquettaire est préconisée pendant 1 mois et que le traitement héparinique est poursuivi, notamment chez les patients cancéreux avec un épisode de MTEV, une surveillance régulière systématique ne semble pas nécessaire au delà du 1er mois (Accord professionnel)

51 Fondaparinux: ARIXTRA®
Pentasaccharides Partie purifiée d’une héparine AMM: Prévention et Trt TVP/EP Angor Instable/IdM CI si Insuf Rénale Pas de thrombopénie Attention aux posologies

52 Comment traitez vous une EP chez un patient qui présente un cancer évolutif ?
3 à 6 mois d’HBPM au moins Puis 2 possibilités : Poursuite HBPM ou relais AVK au long cours jusqu’à guérison du cancer Ou arrêt de l’anticoagulation, à peser avec le risque hémorragique

53 Les nouveaux anti-thrombotiques

54 Nouveaux anticoagulants Rivaroxaban =Xarelto ®
IIa fibrine facteur tissulaire VIIa Va Xa Fondaparinux Arixtra® AT Rivaroxaban =Xarelto ® Apixaban Dabigatran … Pradaxa ® HNF HBPM Danaparoide 54

55 Rivaroxaban : Xarelto®
Anti Xa Per os AMM Prevention TVP/EP en chirurgie Genou et hanche. Pas de test de surveillance Excellents résultats dans la TVP, FA (ROCKET-AF), et SCA En cours d’expertise dans l’EP

56 Dabigatran : Pradaxa® Anti IIa Per os
AMM Prevention TVP/EP en chirurgie genou et hanche Pas de test de surveillance Superbes résultats dans la FA (Etude RELY) Et dans l’EP/TVP (Etude RE-COVER) En cours dans l’angor

57 Apixaban : Eliquis® Anti-Xa per os
Meilleurs résultats dans la FA (ARISTOTLE) : amélioration AVC, saignements et mortalité Le plus prometteur

58 Bientôt la fin des AVK …

59 Les traitements anti-thrombotiques des coronariens?

60 SCA THROMBUS INTRA-CORONAIRE = clou plaquettaire (hémostase primaire) + caillot de fibrine (hémostase secondaire)

61 Syndrome coronarien aigu
Rupture brutale de plaque exposant le facteur tissulaire à la circulation sanguine  ischémie brutale, angor de repos = SYNDROME CORONARIEN AIGU Hémostase secondaire = caillot de fibrine Hémostase primaire = agrégation plaquettaire Exposition facteur tissulaire Rupture de plaque 61

62 ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES (aspirine, prasugrel, ticagrelor) action contre le clou plaquettaire ANTI-COAGULANTS (héparine, HBPM, fondaparinux) action contre le caillot de fibrine

63 Mais pas quand diagnostic incertain (ECG per-critique normal++)
SCA ST- Traitement complet Mais pas quand diagnostic incertain (ECG per-critique normal++)

64 Quels anti-agrégants plaquettaires ?

65 Récepteur Fibrinogene
Aspirine Récepteur Aspirine Récepteur Thiénopyridine Plaquette Récepteur Fibrinogene Blocage du recepteur

66 Thiénopyridine : Clopidogrel, Ticagrelor, Prasugrel
Récepteur Thiénopyridine Récepteur Aspirine Plaquette Récepteur Fibrinogene Blocage du recepteur

67 Justification à une « polythérapie »
Récepteur Thiénopyridine Récepteur Aspirine Actions complémentaires de l’aspirine et des thiénopyridines  bi-antiagrégation plaquettaire Plaquette Récepteur Fibrinogene Blocage du recepteur

68 Aspirine +++++

69 Aspirine vs Héparine dans l’angor instable
Réduction risque 56% Héparines Réduction risque 29% Theroux P et al: N Engl J Med 1988;319: et pourtant..

70 ISIS-2 : Streptokinase vs Aspirine ds SCA ST+
- 26 DC sur 1000 patients traités - 29 DC sur 1000 pts traités - 55 DC sur 1000 pts traités BMJ 1998

71 Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor
Récepteur Thiénopyridine Récepteur Aspirine Récepteur Fibrinogene Blocage du recepteur

72 Résultats d’efficacité Critère de jugement principal
CURE study % décès vasculaire, IDM ou AVC ) 20% RRR p= n=12,562 14 12 10 8 6 4 Traitement conventionnel Clopidogrel + Traitement conventionnel 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Suivi en mois References The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med August 2001. Sanofi-Synthelabo. Data on file.

73 Problème du Clopidogrel
25% de Résistance

74 polymorphismes « fainéants » du CYP450 (CY2C19)
Le Clopidogrel est une prodrogue qui a besoin d’être métabolisée polymorphismes « fainéants » du CYP450 (CY2C19) Clopidogrel ==> non ou moins métabolisé « Mauvais répondeur » Patient non ou moins protégé 74 74

75 Autres causes de diminution de l’activité du Plavix
Diabète +++ Certains traitements (IPP)

76 Solution = nouvelles thiénopyridines
Prasugrel (Efient®) Ticagrelor (Brilique®)

77 Platelet inhibition : Clopidogrel vs Prasugrel
J.Jabukowski . CRT 2007

78 Prasugrel 80 % de plaquettes inhibées en 30 minutes contre 40% avec le Clopidogrel Moins de thrombose intra-stent 3 contre-indications : AVC, âge>75 ans, poids<60 kgs Meilleure indication : diabétique (qui est la population la plus résistante au Clopidogrel) Pb : liaison irréversible avec la plaquette donc en cas de saignement, l’effet ne disparaitra que lorsque la plaquette mourra (environ 7 jours)

79 Ticagrelor Même efficacité que le Prasugrel sur l’inhibition plaquettaire Mais liaison réversible : donc en cas de saignement, l’effet du Ticagrelor disparaît en 24-48H Anti-agrégant prometteur, a l’AMM mais pas encore commercialisé

80 2ème partie du traitement anti-thrombotique du SCA :
ANTICOAGULANTS (lutte contre le caillot de fibrine)

81 Heparine non fractionnée *décès; IdM; récidive d’angor
HNF vs HBPM dans l’Angor Instable Essence Study Cohen M et al N Engl J Med 1997;337: % récidives* 25 20 15 10 5 Heparine non fractionnée p=0.02 Enoxaparine jours *décès; IdM; récidive d’angor

82 Attention si Insuffisance rénale
….Dose d’Enoxaparine Enoxaparine Bolus I.V: 30 mg 1 mg/kg S.C. Toutes les 12 heures 1ere dose S.C. immédiatement après Bolus I.V Attention si Insuffisance rénale

83 ESC 2010

84 ESC 2010

85 Thrombolyse dans le SCA

86 Thrombolytiques Streptokinase: Streptokinase ®
Altéplase: (rtPA) Actilyse ® Rétéplase: Rapilysin ® TNK-tpa: Metalyse ®

87 ESC 2008

88 Délais de thrombolyse (ESC 2010)

89 ESC 2010

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