Puberté normale et retard pubertaire

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1 Puberté normale et retard pubertaire
Dr Delphine ZENATY Endocrinologie Pédiatrique Cours DES gynécologie - oct 2012 Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance Hôpital Robert Debré Paris

2 Puberty Puberté Définition : Ensemble phénomènes maturatifs amènant individu à stade de développement permettant la reproduction Période de transition enfance et âge adulte  Apparition caractères sexuels secondaires  Fertilité acquise  Pic croissance pubertaire  Période transformation psychologique

3  Facteurs determinants initiation et développement puberté
 Endocriniens  Génétiques  Nutritionnels  Anomalies de la puberté : Différentes causes  Endocriniennes  Variations génétiques  Nutritionnelles / énergétique (sport intensif)  Maladies chroniques  Facteurs determinants initiation et développement puberté

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5 Juvenile Onset of puberty A Inhibitory inputs Inhibitory inputs LHRH Neurons LHRH Neurons B Excitatory inputs Excitarory inputs

6 Mécanismes du déclenchement pubertaire
Signaux hypothalamiques . Neurones sécrétant des acides aminés : GABA (rôle inhibiteur), Glutamate (rôle excitateur). . Cellules astrogliales: facteurs de croissance (TGF, EGF, FGF) capables de stimuler GnRH . Autres facteurs inhibiteurs et/ou stimulateurs: neuropeptide Y (NPY), mélatonine, sérotonine… Signaux périphériques . Nutrition, Leptine Signaux environnementaux, génétiques . Diminution séculaire âge de la ménarche (16 à 13 ans en 100 ans) . Ethnie, gradient Nord/Sud, adoption . Polluants environnementaux doués d’activité oestrogénique et/ou anti androgénique

7 Régulation neuroendocrine de la sécrétion de GnRH
FGF Glutamate NPY GABA GABA GnRH Glutamate Kisspeptin NPY LH, FSH Leptin

8 Facteurs métaboliques et nutritionnels
La puberté survient à un certain rapport poids-taille La dénutrition chronique retarde la puberté L’axe hypothalamo-hypophysaire retourne au repos chez un adulte dénutri ou surentraîné. La leptine est indispensable mais pas suffisant pour déclencher la puberté. La perte de fonction de la leptine entraîne un retard pubertaire

9 Stades de Tanner

10 Infancy Childhood Puberty 1-2 years 4-9 years Fetus Central inhibition Signs of puberty First ovulation LH/FSH GnRH

11 10,9 10,4 12.8 12 11 S2 Moyenne P2 1ère Règles PIC de croissance
Apparition du 1er sésamoïde 11 8 9 10 11 12 13 14 15 16 ans Age 11

12 Evolution récente du début pubertaire
stade S2 -1 an en 15 ans (95% CI: 0.78 à 1.26) Menarche -0.3 ans en 15 ans (95% CI: 0.04 à 0.55) Aksglaede, Pediatrics, 2009

13 Puberté fille garçon stade 2 8-13 9-14 pic de 10-14 12-16 croissance
ménarche ou spermache taille définitive 13-17 15-18 ans

14 Retard pubertaire

15 Définition Garçons pas augmentation volume testiculaire 14 ans (<25 mm ou 4 ml) ou absence d’évolutivité 4 ans après début puberté Filles pas de sein à 13 ans ou aménorrhée primaire 4 ans après début puberté (partiel) Impubérisme / retard pubertaire

16 Démarche diagnostique
 Hypogonadisme hypogonadotrope FSH, LH N ou  pathologie hypothalamo-hypophysaire / acquis ou congénital  Hypogonadisme hypergonadotrope FSH, LH  pathologie gonadique / acquis ou congénital  Hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel FSH, LH N ou  pathologie générale  Retard pubertaire simple diagnostic d’élimination, variant de la normale Evaluer le retentissement psychologique, sur la taille (croissance pubertaire), sur l’os (ostéoporose)

17 Insuffisances gonadiques (périphérique)
Congénitale Syndrome Turner, Syndrome Klinefelter Insuffisance ovarienne primitive à caryotype normal (BPES, Xfra…) Dysgénésies gonadiques (XX, XY) Anorchidie, cryptorchidie Autres : FSH-R, LH-R, résistance androgènes, déficit aromatase Acquise Auto-immune Radiothérapie, chirurgie, chimio (agents alkylants) Galactosémie

18 Insuffisances gonadotropes (central)
Hypogonadismes hypogonadotropes organiques Congénitaux - HypoG hypoG avec anosmie (Sd Kallman De Morsier), variabilité phénotypique) - HypoG hypoG sans anosmie - Insuffisance hypophysaire multiple (génétique / malformatif région HH) - Syndrome polymalformatif (Prader-Willi, Bardet-Biedl, CHARGE) - Anomalie rares mutation leptine ou leptine-R, gène DAX Acquis Tumeurs (craniopharyngiome, gliome, adénome à prolactine) Irradiation cérébrale , chirurgie hypophysaire

19 Hypogonadisme hypogonadotropes congénital Arguments
Début congénital Défaut production stéroïdes sexuels pendant troisième trimestre de la grossesse Cryptorchidie, micropénis Absence de dévelopement pubertaire (Formes partielles fréquentes) Manifestations cliniques associées (syndrome de Kallmann) Anosmie, hyposmie Manifestations neurologiques Malformations (rénale…)

20 Hypogonadisme Hypogonadotrope Congénital Isolé
Classification Hypogonadisme Hypogonadotrope Congénital Isolé Syndromique Bardet-Biedl, Prader-Willi, CHARGE… Avec anosmie Syndrome de Kallmann Liée à l’X KAL1 AD FGFR1/FGF8 PROK2/PROKR2 CHD7 AR Sans anosmie GnRHR GnRH1 KISS1R TAC3/TACR3 PCSK1 LEP/LEPR FGF8 Ceux-ci peuvent être classifiés en 3 catégories; nous verrons par la suite que la frontière entre ces différentes catégories est parfois mince et difficile à définir. Premièrement, les HH dits syndromiques, dont le Sd CHARGE sur lequel nous reviendrons un peu plus tard; les HH avec anosmie ou sd de Kallmann, associés à des défauts de formation des structures olfactives à l’IRM; et enfin les HH sans anosmie pour lesquels de nombreux nouveaux gènes ont été impliqués +/- récemment Mode de transmission 29 Septembre 2010 (F. Brioude, Ann End 2010) 20 20

21 IRM normale Agénésie des lobes olfactifs

22 Insuffisances gonadotropes (central)
Hypogonadismes organiques Congénitaux - HypoG hypoG avec anosmie (Sd Kallman De Morsier), variabilité phénotypique) - HypoG hypoG sans anosmie - Insuffisance hypophysaire multiple - Syndrome polymalformatif (Prader-Willi, Bardet-Biedl, CHARGE) - Anomalie rares mutation leptine ou leptine-R, gène DAX Acquis Tumeurs (craniopharyngiome, gliome, adénome à prolactine) Irradiation cérébrale , chirurgie hypophysaire Hypogonadismes fonctionnels Affections chroniques ++ (Crohn, coeliaque, asthme) Hypothyroïdie Anorexie, Sport intensif

23 Hypogonadismes hypogonadotropes fonctionnels
 Toutes pathologies chroniques peuvent entraîner retard pubertaire Asthme sévère cortico-dépendant Maladies inflammatoires systémiques sous corticoïdes au long cours Maladie digestive (Crohn, RCH…) Cardiopathie Néphropathie Diabète insulinodépendant déséquilibré ………….  Anorexie mentale, sélections alimentaires Activité physique intense: aménorrhées hypothalamiques  Traiter la maladie causale

24 Retard pubertaire simple
-Garçon >> fille (variante normale) - Diagnostic d’élimination Retard statural important, infléchissement de la VC Retard âge osseux - Histoire familiale : puberté tardive familiale - Très fréquent chez le garçon LHRH prépubère, estradiol bas, Diag différentiel : hypogonadisme hypogonadotrope

25 Retard pubertaire : conduite à tenir
Retard pubertaire est attendu Dysgénésie gonadique connue Radiothérapie cérébrale ou pelvienne, chimiothérapie Tumeur cérébrale, insuffisance hypophysaire connu Syndrome FSH, LH ou test au LHRH Retard pubertaire est le motif de consultation

26 Absence ou arrêt de développement pubertaire Eliminer un hypogonadisme central acquis
En général, infléchissement statural Recherche de signes centraux associés (diabète insipide, hypothyroïdie) L’imagerie cérébrale +++ indispensable Craniopharyngiome Germinome Histiocytose Sarcoïdose …

27 Explorations paracliniques
Sanguin  FSH et LH (éliminer hypogonadisme périphérique)  Estradiol et testostérone (âge)  Test au GnRH informatif si déficit complet peu discriminant si déficit "partiel" (distinction déficit gonadotrope / retard simple) Radiologique Age osseux Echographie pelviene (fille) IRM cérébrale (bulbes/sillons olfactifs, tumeur, malformation) 8 ans 10 mois 10 ans 11 ans

28 Conduite à tenir devant un retard pubertaire
Absence ou début de puberté ? Retard simple ou pathologique ? Nécessité de traiter ? Interrogatoire Atcd personnels Atcd familiaux : taille et puberté, pb fertilité ? Symptomatologie Céphalées, signes visuels, digestifs… Odorat ? Nutrition Activité sportive Etat psychologique Examen clinique Courbe de croissance P / T / BMI Stade pubertaire Dysmorphie Anomalies OGE Micropénis ? cryptrochidie ?

29 Examens complémentaires
FSH, LH Oestradiol Age osseux T4, TSH Créatinine, NFS, VS, Albumine Ac antitransglutaminase LH, FSH  LH, FSH N ou  Insuffisance gonadique AO > ans AO < ans Caryotype Insuffisance gonadotrope Retard simple T4, TSH Test GH, Prolactine +/- LHRH Test au LHRH Prolactine Inhibine B IRM cérébrale

30 Pas de signes d’hyperandrogénie
AMENORRHEE PRIMAIRE Pas de signes d’hyperandrogénie S5P5 Examen de la vulve Imperforation hyménale douleurs abdominales cycliques hématocolpos palpable chirurgie

31 AMENORRHEE PRIMAIRE Diaphragme ou aplasie vaginale partielle
Pas de signes d’hyperandrogénie S5P5 Examen de la vulve Syndrome de Rokitanski-Mayer 1/5000 femmes agénésie utérine et vaginale type 1 et type 2 (anomalies osseuses, rénales, surdité échographie dilatation ou chirurgie

32 AMENORRHEE PRIMAIRE Pas de signes d’hyperandrogénie S5 P1
Pas d’anomalies de la vulve Résistance complète aux androgènes Caryotype 46XY Mutation du gène du récepteur aux androgènes (chromosome X) hernie inguinale néonatale ? Phénotype féminin, gonades en position inguinale ? vagin court ou N Testostérone  / (S1 P5 : Dysgénésies gonadiques pures )

33 AMENORRHEE PRIMAIRE hyperandrogénie non oui S5P5 S5 P1-2 HCS SOPK
Imperforation hyménéale Sd de Rokitanski 17OHP Composé S Résistance aux androgène Clinique echo Obésité Androgènes SHBG insuline Testostérone caryotype

34 Traitements: induction de la puberté
Objectifs - Devlpment caractères sexuels secondaires, VC, pic masse osseuse - Débuter à un âge le plus physiologique possible si attendu Modalités Oestrogènes seuls (17 b estradiol) (per os, patch, crème) Puis oestroprogestatifs Mesure de la longueur utérine et de l’épaisseur de l’endomètre Evaluation de la densité minérale osseuse

35 Conclusion Retard pubertaire = symptôme mal toléré
Doit être exploré ++ d’autant plus que la courbe de croissance s’infléchit (IRM cérébrale) Doser facilement LH, FSH Faire un caryotype au moindre doute (++ petite taille chez la fille) AO et écho pelvienne = bon reflet de l’effet stéroïdes sur les organes cibles La thérapeutique est simple

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