EPIDEMIOLOGIE DES HEPATITES B & C

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1 EPIDEMIOLOGIE DES HEPATITES B & C

2 Prévalence de l’AC anti VHC
Estimation 1994 avec 2 enquêtes : Séroprévalence 1 % Disparités régionales 23 % des sujets connaissaient leur statut sérologique positif Estimation population séropositive pour VHC : à pers. Depuis 1997 : 3 plans de lutte contre l’hépatite C (DGS) Prévention primaire : diminution des nouvelles infections Prévention secondaire : dépistage Prévention tertiaire : traitement, prévention des complications Recherche clinique

3 Prévalence de l’Ag HBs Absence de données récentes de prévalence nationale de l’infection chronique (portage de l’Ag HBs) 1991 : région Centre ; 5600 sujets; prévalence estimée à 0.2 % 1992 : femmes enceintes de 12 CHU : 0.7 % (origine française :0.15, africaine 1.75 %, asiatique 5.45 %) 1991 à 2003 : nouveaux donneurs de sang : chute de 0.28 à 0.11 Calendrier vaccinal : vaccin obligatoire pour professionnels de santé recommandé pour sujets à haut risque, les nourissons et ados de 11 à 13 ans pendant 10 ans 2002 Situation réelle : stratégie mal suivie couverture vaccinale < 30 % depuis 1994 chez les nourissons diminution de la couverture des adolescents entre 98 et 2002 (50 % en 2002)

4 : ENQUETE NATIONALE DE PREVALENCE DES HEPATITES B & C
en population générale française InVS sujets ; CPAM de 5 inter-régions ; centres d’examen de santé Buts : Hépatite C : nouvelle estimation des paramètres de 1994 évaluation de 2 objectifs quantifiés du prog. national de lutte contre l’hépatite C (connaissance du statut sérologique et traitement des sujets nécessitant un traitement) Hépatite B : données nationales précises sur la prévalence

5 Résultats essentiels Hépatite C Prévalence des AC anti-VHC : 0.84 % ( personnes) Prévalence de l’infection chronique (ARN +) : 0.53 % ( personnes) Prévalence des AC anti-VHC selon âge et sexe : hommes : 0.66 % femmes : 1.02 % 45 – 49 ans : 2.28 % – 24 ans : 0.04 % Prévalence des AC anti-VHC selon la précarité : CMU : 2.49% non CMU : 0.74% Facteurs associés à la présence d’ AC anti-VHC : (analyse multivariée) UD injectable ou nasale et ATCD de transfusion avant 1992 tatouage naissance dans un pays à prévalence > 2.5 % être bénéficiaire de la CMU et être âgé de plus de 29 ans

6 Résultats essentiels Hépatite B Importante progression du portage de l’Ag HBs en France Prévalence du portage de l’Ag HBs : 0.65 % ( personnes) (0.2 à 0.4 % attendus) hommes : 1.10 % femmes : 0.21 % 30 – 34 ans : 1.51 % – 80 ans : 0.07 % CMU : 1.8 % non CMU : 0.57 % Prévalence des AC anti HBc : 7.30 % (3.1 millions de personnes ayant eu un contact avec le virus B) Facteurs associés à la présence d’ AC anti-HBc : (analyse multivariée) UDIV et homosexualité Niveau d’étude inférieur au bac / séjour prolongé en institution Naissance dans un pays où la prévalence est > 2 % Bénéficiaire de la CMU Être un homme et être âgé de plus de 29 ans

7 L’hépatite B en France en 2004
Prévalence Ag HBs par région / personnes Prévalence Ag HBs 0,65 % ; IC95% (0,45-0,93) personnes ; IC95% ( ) Connaissance du statut HBs 45 % ; IC95% (22,8-69,1) Prévalence Ac HBc 7,3 % : IC95% (6,48-8,22) 3,1 millions personnes 0,8 % 1,12 % 0,48 % 0,52 % Cette étude épidémiologique réalisée par l’INVS en sur personnes sélectionnées dans le cadre des examens de santé systématique a permis de préciser la prévalence et les facteurs de risque du VHB en France. Cette étude montre que la prévalence du VHB, estimée entre 0,2 à 0,4 % dans le début des années 90, augmente avec, actuellement, une prévalence de 0,65 % ce qui représente personnes dont seulement 45 % connaissent leur statut. La prévalence des Ac anti-HBc est de 7,3 % ce qui représente de personnes ayant eu un contact avec le VHB. La prévalence du VHB est plus importante dans le Nord-Est de la France. 0,48 % EASL 2006 – C. Meffre, abstract 46

8 L’hépatite B en France en 2004
Prévalence Ag HBs selon l’origine des personnes Facteurs associés à la positivité Ac anti HBc Prévalence IC95% Europe 0,58 0,33-1,02 Afrique du Nord 0,24 0,09-0,64 Moyen orient 2,45 0,77-7,53 Afrique Noire 5,25 2,89-9,35 Asie Pacifique 0,92 0,37-2,25 Amériques 0,03-1,94 Variable Analyse multivariée RR IC95 % CMU 1,7 1,3-2,3 Origine : - VHB moyenne endémie - VHB forte endémie 3,6 21,3 2,5-5,1 12,9-35,1 Niveau scolaire bas 1,6 1,2-2,3 Séjour > 3 mois en institution 2,3 1,3-4,1 UDIV 19,9 7,5-53 MSM 14,3 5,1-40,2 La prévalence du portage de l’Ag HBs dépend de l’origine géographique des personnes. Les facteurs associés au contact avec le VHB sont : la précarité (comme en témoigne un risque relatif plus élevé chez les personnes ayant la CMU), un niveau scolaire bas, un séjour en institution (foyers, institution psychiatrique, ….) et bien entendu l’usage de drogue par voie I.V. et l’homosexualité. EASL 2006 – C. Meffre, abstract 46

9 Vaccination VHB : prévention du CHC
nouveaux nés vaccinés et suivis à Taiwan entre Suivi : personnes/années 158 carcinomes hépatocellulaires (CHC) Garçons Filles Nb sujets Suivi Per/années Nb CHC Incidence CHC / Nb sujets Suivi Per/années Nb CHC Incidence CHC / Total 98 0,44 60 0,29 Vaccin VHB Cette étude de cohorte réalisée à partir des enfants vaccinés contre le VHB entre 1984 et 2000 à Taiwan, a étudié la survenue de carcinome hépatocellulaire. En Juin 2004 après un suivi de personne/années, 158 carcinomes hépatocellulaires ont été observés. L’incidence du CHC était deux fois plus importante chez les garçons par rapport aux filles. La réalisation d’un schéma vaccinal de 4 doses permet de diminuer de plus 50 % l’incidence du CHC par rapport à la réalisation de deux doses. Cette étude montre une nouvelle fois l’intérêt d’une vaccination correcte sur la prévention du carcinome hépatocellulaire. 1-2 doses 15 0,74 8 0,43 - 56 % - 58 % 3 doses > 1992 0-1-6 49 0,51 33 0,37 4 doses < 1992 34 0,31 19 0,19 EASL 2006 – Y.C.Chien, abstract 247

10 CONCLUSIONS Recul de la transmission du VHC en France chez les adultes jeunes Parmi les sujets porteurs d’ AC anti-VHC : baisse de la prévalence de l’infection chronique de 20 % en 10 ans Le doublement de la prévalence des porteurs de l’Ag HBs a pour corollaire : l’augmentation du risque de complications pour les sujets concernés l’augmentation du risque de contamination pour les sujets non vaccinés

11 Hépatite chronique C PEG-IFN + RBV Génotype 2/3 Génotype 1,4,5,6
Charge virale S12 24 semaines Pas  ≥ 2 log  ≥ 2 log 48 semaines Arrêt d’après les conférences de consensus

12 Peginterferon alfa 2a et Ribavirine Génotype 1 charge virale faible
70 65 % 60 55 % 52 % 50 41 % 40 RVP (%) 30 20 10 Pegasys® 180 µg/semaine Copegus® 800 Copegus® 1000/1200 Copegus® 800 Copegus® 1000/1200 24 semaines semaines Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004;140:346-55

13 Peginterferon alfa 2a et Ribavirine Génotype 1 charge virale forte
10 20 30 40 50 24 semaines semaines RVP (%) 16 % 26 % 36 % 47 % Copegus® 800 1000/1200 Pegasys® 180 µg/semaine Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004;140:346-55

14 Peginterferon alfa 2a et Ribavirine Génotypes 2/3
RVP (%) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 84 % 81 % 79 % 80 % 24 semaines semaines Copegus® 800 1000/1200 Pegasys® 180 µg/semaine Pas la même taille de police pour tous les Copegus Mettre en jaune Copegus 800 et 24 semaines Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004

15 Peginterferon alfa 2a et Ribavirine Fibrose sévère-Cirrhose
10 20 30 40 50 60 70 80 Génotype 1 Génotype 2,3 26 % 75 % 28 % 67 % 37 % 73 % RVP % 72 % 24 semaines semaines Copegus® 800 1000/1200 Pegasys® 180 µg/semaine Pas de jaune sur Copegus = tout en blanc Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004

16 IFN – Pégylé + RBV 1000–1200 mg/jour
GENOTYPE 1 IFN – Pégylé + RBV 1000–1200 mg/jour < UI/ml* > UI/ml PCR quantitative S4 S12 24 semaines 48 semaines 48 ou 72 semaines ? Arrêt (-) (+) < 2 log >2 log * Sauf F3F4 RVP % % % ? %

17 IFN – Pégylé + RBV 800 mg/jour
GENOTYPES 2 et 3 IFN – Pégylé + RBV 800 mg/jour 24 semaines 48 semaines ? PCR quantitative S4 (-) (+) RVP % > 50% ?

18 Patients « non répondeurs »
Vrai non répondeur ? Faux non répondeur ? Analyse détaillée du traitement modalités thérapeutiques monitorage biologique et virologique contexte psycho-socio-familial gestion des effets indésirables

19 Patients « non répondeurs »
> F2 Faux non répondeur : rediscuter une bithérapie car jusqu’à 39% de RVS Vrai non répondeur : rassurer (amélioration histologique) faible efficacité d’un retraitement (15%) protocoles thérapeutiques traitement d’entretien, au moins en cas de réponse biochimique (monothérapie : PEG-IFN ? Ribavirine ?)

20 Histoire naturelle Infection virale B Passage à la chronicité
Adulte immunocompétent % Enfant < 1 an % Immunodéprimés % Infection virale B : polymorphisme de présentation PORTAGE(S) INACTIF(S) (1/3) HEPATITE CHRONIQUE (2/3) évolution schématisée en 3 phases mais évolution dynamique +++ due à la persistance du cccADN dans les hépatocytes pool servant de matrice à la transcription

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22 PORTAGE INACTIF Pas de symptomatologie clinique
Pas d’anomalie biologique AC HBe + ADN détectable dans 90% mais < copies Pas de considération de l’histologie hépatique Regroupe 3 populations: 1 – anciens « porteurs sains » foie histologiquement normal réplication virale résiduelle fréquente risque théorique très faible de réactivation, de surinf. Δ, de CHC 2 – patients avec réplication virale intermittente risques d’aggravation et de réactivations 3 – patients avec réplication virale arrêtée avec ou sans traitement multiplication décroît pour se négativer

23 LES 3 PHASES DE L’HEPATITE CHRONIQUE
IMMUNO-TOLERANCE Charge virale élevée (contagiosité++) Transaminases normales Pas de retentissement hépatique significatif IMMUNO-ELIMINATION : rupture de tolérance Mise en place d’une réponse immune CD8 Lésions nécrotico-inflammatoires : transaminases élevées Baisse de la réplication virale Cirrhose dans % Peut se terminer par arrêt spontané de la réplication (incidence annuelle 10%) : séroconversion HBe ; possibilité d’aggravation des lésions: passage à la cirrhose Réplication virale résiduelle, mais réactivations possibles INACTIVATION : rare; arrêt de la multiplication virale peu ou pas de signes inflammatoires hépatique séroconversion HBs possible (incidence annuelle 1 %)

24 Surveillance clinico-biologique et monitorage de l’ADN
Evaluation histologique Pour : bien classer le malade évaluer les éventuelles progressions de la maladie proposer un traitement au bon moment But du traitement contrôler la réplication virale en accélérant l’évolution naturelle: passer d’une hépatite active à une phase plus tardive avec diminution significative des lésions hépatiques intensifier la réponse immune nécessaire à contrôler la réplication Eviter la constitution de la cirrhose Diminuer le risque d’hépatocarcinome

25 Hépatite chronique QUI TRAITER ?
lésions histologiques : A > 1 et/ou F > 1 Réplication virale significative : > UI/ml (ou copies) quelle soit l’activité des transaminases évaluation non invasive de la fibrose possible pas de traitement : patients en phase d’immuno-tolérance ou porteurs inactifs cas particulier des traitements « préventifs » : transplantations, allogreffés, chimiothérapies anticancéreuse, infection récente par VIH

26 OBJECTIFS THERAPEUTIQUES
Prévenir la progression de la maladie hépatique Objectifs mesurables : (éradication complète très rare ou très tardive) * Supprimer ou réduire de façon significative et durablement la multiplication virale : - Négativation de l’ADN du VHB (ou réduction > 2 log copies/ml) - Disparition d’une synthèse proteique virale : perte de l’AgHBe (séroconversion HBe); perte de l’AgHBs * Normalisation des transaminases et amélioration histologique Amélioration de la survie des patients Diminution de la fréquence des complications, surtout chez le cirrhotique

27 TRAITEMENTS DISPONIBLES
Type Approuvés Phases II / III Cytokines IFNα et pegIFN IFN γ , IL 12 emtricitabine (Emtriva®) telbivudine (Sebivo®) clévudine amdoxovir, racivir Analogues nucléosidiques lamivudine (Zeffix®) entécavir (Baraclude®) Analogues nucléotidiques ténofovir (Viread®) pradefovir, alamifovir adéfovir (Hepsera®) vaccins proteiques ou ADN, immunostimulants (thymosine, PolyA-PolyU)

28 Interféron α Effet antiviral : inhibe la synthèse de l’ARN viral et de proteines virales Effet immuno-modulateur : augm. expression Ag HLA I, stimule CD4 et CD8 Seul traitement à permettre négativation durable hors traitement de la réplication B à permettre négativation Ag HBs (5%) Résultats : - séroconversion HBe % ( vs 10-15%) attention à l’exacerbation de l’hépatopathie (CI si cirrhose décompensée) Pégylation : + 10% de négativation de l’ADN et de séroconversion HBe Problème des effets secondaires Facteurs prédictifs de réponse : réplication virale faible ou modérée (<107 copies) / transaminases > 3 N activité histologique ≥ A2 virus sauvage / génotype A pas d’immunodépression

29 Analogues nucléosi(ti)diques
Effet antiviral : inhibition de l’incorporation des nucléosides lors de l’élongation de l’ADN viral par l’ADN polymérase Caractéristiques générales: Bonne tolérance Virostatiques efficaces rapidement mais séroconversion HBe moins freq. (10-20%) Réponse maintenue si traitement ininterrompu Problème des résistances génotypiques (mutations gène de la polymérase virale)  progression de la maladie / exacerbations aiguës Négativation de l’Ag HBs plus rare

30 Résistance aux antiviraux
Lamivudine : la plus étudiée; incidence cumulative 20% / an facteurs prédictifs avt TTT : CV élevée, activité modérée/sévère facteurs prédictifs sous TTT : CV > 3 log à 24 semaines Mécanisme comparable pour emtricitabine / telbivudine / clévudine Entécavir : échappement plus lent (plusieurs mutations nécessaires) pas de résistance chez patients naïfs à 96 semaines accélération de la survenue d’une résistance (10%) si administration antérieure de lamivudine si présence des mutations de résistance à lamivudine Adéfovir : mutations dans d’autres régions de la polymérase 29% résistance à 5 ans / 5 % de résistance primaire

31 Résistances croisées :
Souches lamivudine – R : sensibles à adéfovir et ténofovir susceptibilité diminuée pour entécavir et analogues de la pyrimidine Souches adéfovir – R : sensibles à lamivudine, entécavir, emtricitabine susceptibilité diminuée pour clévudine Prise en charge clinique d’une résistance monitorage tous les 3-6 mois : ADN en PCR , transaminases la charge virale doit rester au plus bas (1000 copies sous lamivudine) augm. d’ 1 log (p/r au nadir sous traitement) précède les perturbations des tests hépatiques et l’aggravation histologique augm. des transaminases : indicateur de lyse cellulaire = activation de la réponse immune  à éviter par détection précoce des résistances et modifications des traitements en cours : switchs ? associations ?

32 STRATEGIES THERAPEUTIQUES
Evolution permanente des recommandations : EASL 2002 AASLD 2004 Algorithme Keeffe 2004 AASLD 2007 update Algorithme Pol S. Gastroenterol Clin Biol 2007 se libérer du « syndrome VHC » : on guérit très rarement la virosuppression efficace est bénéfique pour le patient moins de 20% des traitements efficaces pourront être arrêtés (> mois après l’efficacité) l’essentiel des résistances s’observent dans les décroissances virales insuffisantes à 6 mois (lamivudine) ou 12 mois (adéfovir) le choix d’un traitement n’est pas univoque mais : - des premières lignes de TTT évidentes se dégagent - le statut HBe prend moins d’importance qu’avant

33 Premières lignes de traitement évidentes
IFN pégylé Analogues Patients jeunes Fibrose modérée Charge virale faible ALAT (activité) élevées Génotype A Cirrhotiques Transplantés/hémodialysés Réactivations sévères et fibroses cholestasiantes Traitements préventifs

34 Autres malades à VHB sauvage ou mutant
1ère ligne : PEG-IFN ↓ ADN VHB > 2 log à 3 mois non oui 2ème ligne : Analogues Nucléosi(ti)ques > 52 semaines PEG-IFN 12 mois ADN > copies à 6 mois ADN > copies à 6 mois ADN > copies à 6 mois ADN < copies à 6 mois ADN < copies à 6 mois ADN < copies à 6 mois Surveillance ADN / 4 mois Dépistage des résistances Surveillance ADN / 4 mois Dépistage des résistances Suivi Suivi Suivi