Infections virales B et C Nouveautés thérapeutiques Dominique Larrey CHU Montpellier RHEVIR Septembre 2006.

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1 Infections virales B et C Nouveautés thérapeutiques Dominique Larrey CHU Montpellier dom-larrey@chu-montpellier.fr RHEVIR Septembre 2006

2 Infection virale C Nouveautés thérapeutiques RHEVIR Septembre 2006

3 Les traitements antiviraux 2 schémas thérapeutiques pegIFN -2b (1,5 g/kg/sem) + ribavirine (800 - 1200 mg) pegIFN -2a (180 g/sem) +ribavirine (800 - 1200 mg ) Ribavirine selon génotype et poids Durée: 24 - 48 semaines

4 Réponse virologique prolongée PEG IFN et ribavirine Tous patients 54 – 56% Génotype 1 42 – 46% Génotype 2/3 76 – 82% Génotype 4 30 – 70% Génotype 5 65% Manns et al 2001; McHutchison JG et al. 2001;Fried NEJM 2002

5 Echec déradication virologique PEG IFN et ribavirine Tous patients 45% Génotype 1 56% Génotype 2/3 20% Génotype 4 30 – 70% Génotype 5 35% Manns et al 2001; McHutchison JG et al. 2001;Fried NEJM 2002

6 Echec déradication virologique PEG IFN et ribavirine Tous patients Adhérents Tous patients 45% 25-28% Génotype 1 56% 33-37% Génotype 2/3 20% 6-12% Génotype 4 30 – 70% Génotype 5 35% Manns et al 2001; McHutchison JG et al. 2001;Fried NEJM 2002

7 Analyse de la non réponse Bien revoir comment le TT précédent a eu lieu: - Facteurs défavorables pendant le TT - effets secondaires au TT et leur gestion ( baisse doses, durée )….. - qualité du suivi virologique du patient - qualité de laccompagnement du patient - difficultés psycho-économiques survenues pendant TT - entourage ?

8 Analyse de la non réponse Définition virologique - Absence de baisse de virémie significative à S12 ( moins de 2 log) - ou ARN HCV toujours détectable à S24 ou S48 - Importance dutiliser les tests virologiques appropriés

9 Analyse de la non réponse Utiliser les tests virologiques appropriés Test type seuil de dectection BDNA bayer quantitatif 615 UI Amplicor Monitor qualitatif 50 UI TaqMan Cobas quantitatif 43 UI PCR Tps réel quantitatif 15 UI Taqman Roche

10 Quel type de non réponse? -Vrai non réponse: résistance virologique -Fausse non réponse: insuffisance thérapeutique

11 Prévention de la non réponse Repérage dune consommation dalcool à risque et proposition daide adaptée identification et prise en charge dun syndrome métabolique Repérage et prise en charge des problèmes sociaux Identifier les effets secondaires du TTT et mesure pour les prévenir ou les limiter Organisation un accompagnement du patient pour permettre une meilleure observance : « coaching » Ou éducation thérapeutique

12 Protocole - PEGOBS Objectif Évaluer de façon prospective l'impact des consultations d'éducation sur l'observance et l'efficacité du traitement anti-viral de l'hépatite C.

13 Protocole - PEGOBS Méthode Étude prospective, randomisée, multicentrique, sur 237 patients répartis en deux groupes bénéficiant d'un suivi médical rapproché associé ou non à des consultations infirmières d'éducation thérapeutique. Centres participants : Aix en Provence, Avignon, Alès, Arles, Bagnols/Cèze, Béziers,Montpellier, Narbonne, Nîmes, Perpignan.

14 Résultats Analyse intermédiaire sur CHU Montpellier (n=128) patients, répartis en deux bras : 65 patients Bras A et 63 Bras B Absence de différences significatives entre les groupes pour : l'age, le sexe, le génotype, la valeur médiane de l'ALAT et de la charge virale. Pourcentage de patients ayant déjà reçu un traitement par Peg interféron, similaire dans les deux groupes.

15 Patients sortis d'étude à S12 Bras A Bras B n=65 n=63 Sortie prématurée détude à S12 Motifs Non réponse virale Effets indésirables Souhait patient Autres 3 pts (4.6%)12 pts (19%) 1 pt3 pts 1 pt 3 pts 1 pt 5 pts 0 pt1 pt

16 ARN-VHC sérique indétectable à S12 : P<0,03 % 75,4% 56.9%

17 HEPATITE CHRONIQUE C Nouvelles stratégies thérapeutiques Polythérapies PEG IFN + Ribavirine + Amantadine PEG IFN + Ribavirine + Amantadine PEG IFN + Riba double dose PEG IFN + Riba double dose Albuferon Albuferon Autres Autres. Anti-protéases. Anti-protéases. Anti-hélicases. Anti-hélicases.Nucléotides anti-sens.Nucléotides anti-sens. Anti- TNF. Anti- TNF.Anti-récepteur CD 81.Anti-récepteur CD 81

18 TRIPEG- Tous génotypes NS

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20 Effets pharmacodynamiques de SCH 503034 Diminution moyenne de lARN VHC Log 10 -3 -2.5 -2 -1.5 -0.5 0 01235789101213 Jours après début de traitement ARN VHC sérique Baisse moyenne Log 10 (IU/mL) PEG-IFN-α-2b seul PEG-IFN-α-2b + SCH 503034 200 mg x3/j PEG-IFN-α-2b + SCH 503034 400 mg x3/j

21 SCH 503034 : Distribution de la réponse virologique TraitementN R é duction maximale de l ARN VHC (Log 10 ) 0 à 1>1 à 2>2 à 3 >3 N é gatif PEG-IFN α-2b 221372 SCH 503034 200 mg 3x/j 1266 SCH 503034 400 mg 3x/j 10172 PEG-IFN α-2b + SCH 503034 200 mg 3x/j 126241 PEG-IFN α-2b + SCH 503034 400 mg 3x/j 101544

22 VX 950: Efficacité Antivirale (Vertex Pharmaceuticals, DDW 2005)

23 Valopicitabine (NM283) Ribonucleoside cytidine analogue Phase IIa et IIB voie orale

24 ANM283 800 mg QD BNM283 400 mg QD + Peg-IFN 180 µg QW CNM283 400-800 mg QD ramp (1 st week) 800 mg QD + Peg-IFN 180 µg QW DNM283 800 mg QD + Peg-IFN 180 µg QW ERibavirin BID + Peg-IFN 180 µg QW (OBrien et al, AASLD 2005) A 0.78 log E 1.92 log B 2.22 log C 2.51 log * D 2.77 log * * p =.001 vs. RBV + PegIFN -3 -2.5 -2 -1.5 -0.5 0 0123456789101112 Study Week Serum HCV RNA ( mean log 10 change from baseline) Valopicitabine (NM283) Efficacité Anti-Virale

25 Infection virale B Nouveautés thérapeutiques RHEVIR Septembre 2006

26 Réponse Prolongée -Disparition de lADN HBV -Séroconversion HBe -Séroconversion HBs -Normalisation ALT -Régression inflammation -Stabilisation/régression fibrose

27 Facteurs de réponse Prolongée - Hépatite chronique B - Ag HBe positif - ALT élevées - Charge virale faible

28 Facteurs de mauvaise réponse - Hépatite chronique B - Ag HBe positif: ALT faibles et charge virale élevée Echec du traitement court - AgHBe négatif

29 Comment traiter ? - Traitement de durée limitée Réponse prolongée ( 6 à 12 mois ) Interféron et interféron pégylé - Traitement de longue durée Réponse maintenue ( Plusieurs années ) Analogues nucléosidiques Lamivudine ( Zeffix ) Adefovir ( Hepsera ) Entécavir (Baraclude) 2 concepts pour le traitement :

30 Intérêt des Multithérapies Efficacité antivirale renforcée Meilleure prévention de la résistance

31 Incidence de la Résistance Résistance à la lamivudine (rt204) Résistance à ladefovir (N236T/A181V) 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% année 1 année 2 année 2 année 3 année 4 0% 24% 3% 42% 11% 53% 70% Incidence de la résistance 18% (Lai CL, Clin Infect Dis 2003;36:687 ; Locarnini et al., EASL 2005) année 5 70% 29%

32 Mutations de Résistance du VHB 845 a.a. Protéineterminale Espaceur Pol/RT RNaseH ABCED YMDD V173L L180M M204I/V/S GVGLSPFLLA I(G) II(F) Lamivudine/FTC Entecavir M204I/V M204I/V T184G S202I M250V T184G S202I M250V Adefovir A181V N236T LdTM204I

33 Prévention de la résistance - Réduire fortement la réplication virale avec des antiviraux très actifs - Limiter le risque déchappement - bonnes doses - observance du traitement - combinaisons thérapeutiques