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La réponse immunitaire dans la tuberculose
Module broncho-pulmonaire, FCB, 4A, 2007
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2 à 3 millions de morts par an
La tuberculose 2 à 3 millions de morts par an 8 millions de nouveaux cas chaque année, 2 milliards en contact avec le bacille tuberculeux Bacille aérobe, acido-alcoolo résistant paroi riche en lipide (LAM), Ac mycolique L’agent Mycobacterium tuberculosis R. Koch ( )
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NRAMP1 (natural resistance-associated macrophage protein),
Les différentes formes de tuberculose Tuberculose pulmonaire Tuberculose miliaire: dissémination hématogène tuberculose osseuse, génito-urinaires, méningée, hématopoïétique La maladie Chez immunocompétents <10% des individus infectés avec Mt développent la maladie (tuberculose pulmonaire) => dans 90% des cas le système immunitaire contrôle le pathogène => existence de gènes de susceptibilité NRAMP1 (natural resistance-associated macrophage protein), récepteur à la vitamine D, Mannose Binding Protein Chez immunodéficients (HIV+) primo-infection et réactivation, dissémination
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Pathogenèse de la tuberculose
tb-transmission_f.html. Aérosol Inhalation par les voies respiratoires phagocytose par macrophages alvéolaires Survie dans le macrophage Déclenchement de la réaction immunitaire Formation du granulome (tubercule) Dissémination Élimination de Mt Dormance de Mt
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Habitat préféré de Mt = phagosome du macrophage
1ère étape: contact avec le macrophage Interaction de Mt avec les récepteurs de la surface du macrophage Fc récepteur, scavenger receptor (SR), récepteur au mannose (MR), récepteur du complément (CR3) cholestérol => Redondance des systèmes ligand / récepteur nécessaires à l’entrée Entrée par le récepteur des fragments Fc Activation du macrophage Elimination de Mt Entrée par le récepteur CR3 Pas d’activation du macrophage Survie de Mt => La réponse dépend du mode d’entrée
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2ème étape: Mécanisme de survie de Mt
M. tuberculosis Mt vivant TACO endosome précoce Rab5, Rab7 TACO acidification si Mt tué endosome tardif lysosome faible acidification (exclusion de la pompe à proton) présence de Rab5, absence de Rab7 phagolysosome Inhibition de la fusion phagolysosomale par Mt
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3ème étape: activation du SI
+ IFNg CD8 TCR lyse T gd phospholigand Induction du granulome CMH I IFNg M CMH II CD4 Th1 + TCR CD1 TNFa, IL-12 + glycolipides CD8 ou DN IFNg => rôle essentiel de l ’IFNg
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Rôle essentiel de l’IFNg dans la réponse anti-Mt
Souris IFNg -/- ou IL-12 -/- Susceptibilité à M. tuberculosis 100 souris type sauvage % survie 50 souris knock-out pour l’IFNg 20 60 jours après infection par le BCG => intervention de cellules T productrices d’IFNg (Th1) patient avec déficience en récepteur pour IFNg Susceptibilité à M. tuberculosis, mycobactéries environnementales, BCG
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Mode d’action de l’IFNg
Récepteur IFNg M iNOs NO, O2... Effet bactéricide
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4ème étape: formation du granulome
Cellules DTH Macrophage activés Macrophage avec bacilles Centre caséeux bacilles Macrophage activés Cours de J. Kuby
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www.md.huji.ac.il/ mirror/webpath/
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www.md.huji.ac.il/ mirror/webpath/
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www.asnom.org/ 428_tuberculose.html.
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5ème étape: Mécanisme de dormance de Mt
En cas d’immunodépression réactivation possible -> pas d’élimination lors de la primo infection Adaptation de Mt liée à la présence de conditions d’anaérobie dans le granulome Arrêt de la réplication mais pas mort => protection contre le SI => protection contre antibiothérapie
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5ème étape (bis) La dissémination
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infection par Mt ne protège pas contre une ré-infection
La vaccination contre la tuberculose est-elle possible? 1890 1ére tentative de vaccin par Koch (sous-unité vaccinale) => échec 1921 BCG (Bacille de Calmette et Guérin) M. Bovis > 3 milliard d’administrations protection contre tuberculose disséminée chez l ’enfant faible protection chez l adulte infection par Mt ne protège pas contre une ré-infection => vaccin possible? absence de mémoire? Stratégies actuelles: les vaccins sous-unitaires (Ag + adjuvant (ex Ag85), ADN...) Pb : activation d’un nombre limité de clones de LT les vaccins vivants atténués mutant de délétion de Mt, BCG recombinant (BCG + cytolysine; BCG + cytokine) les vaccins combinés prime boost (BCG + Ag85; ADN + Ag; ADN + BCG….)
